*29-ll-05-1216038*
European, Belgian & Dutch Patent Attorneys
European & Benelux Trade Mark and Design Attorneys
200003 (MM)
FEDERALE OVERHEIDSDIENST
ECONOMIE, KMO, MIDDENSTAND
& ENERGIE
Dienst Intellectuele Eigendom
Koning Albert II laan 16
B-1000 BRUSSEL
MORE THAN A MARK
j£XA(ŗ£>^
Diegem, 29 november 2005.
Uw/Ref. : -
O/Ref. : EPBE 886529
Geachte Heren,
Indiening van een vertaling van een Europees octrooi.
INFORMATIQUE
01.12.2005
L-
Wij sturen U, in bijlage, een vertaling van het Europees octrooi waarvan de gegevens
hieronder vermeld zijn :
Indieningsdatum : 30 augustus 2000
Verleningsdatum : 7 september 2005
Publicatienummer : 1216038
Octrooihouder(s) : Aventis Pharma Deutschland GmbH
Gaarne ontvingen wij een ontvangstbevestiging.
Hoogachtend.
P. VOSSWINKEL
o. rĽ *"?* '<
<?' Ó \-^m
29.11.2005
ENTRÔÔt:
-? >i
nv GEVERS a VANDER HAEGHEN SA
Intellectual Property House
Holidaystraat, 5
1831 Diegem - Brussels (Belgium)
T:+32 2 715 37 11
F:+32 2 535 99 00
patentsģgevers.com
w w w. ge v e r s. c o m
BTW-TVA : BE 0451.659.120
RPR Brussel - RPM Bruxelles
BE87 732 0047379 94 CREGBEBB (CBC)
BE53 310 1012647 53 BBRUBEBB (ING)(11) Europees
publicatienummer 1216 038
(12) VERTALING VAN HET EUROPEES OCTROOI (Bl)
(21) Indieningsnummer van de Europese octrooiaanvraag : 00965906
(22) Indieningsdatum van de Europese octrooiaanvraag : 30/08/00
(54) Titel : Gebruik van ren ine-an g ioten sin e-systeem- re m mers ter voorkoming van
cardiovasculaire gebeurtenissen
(30) Prioriteit(en) : US 151436 P - 30/08/99
(73) Houder van het octrooi : Aventis Pharma Deutschland GmbH
(45) Vermelding van de verlening gepubliceerd in het Europees bulletin nr. : 05/36 van 07/09/05
(84) Aangeduide lidstaten :
AT BE CH CY DE DK ES Fl FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE AL LT LV MK RO SI30
P6004773EP/NL 1
Publicatienummer: . Ô 216 038 Bl
Octrooihouder: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Gebruik van renine-angiotensine-svsteem-remmers ter voorkoming van cardiovascu-
laire gebeurtenissen
Beschrijving
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op het gebruik van ramipril of een farma-
10 . ceutisch aanvaardbaar zout daarvan, desgewenst tezamen met een ander antihyperten-
sief middel, een cholesterol-verlagend middel, een diureticum of aspirine, bij de berei-
ding van een geneesmiddel ter voorkoming of vermindering van cardiovasculaire ge-
beurtenissen; voor patiŽnten met een hoog risico met geen aanwijzingen voor het slecht
functioneren van de linker hartkamer of hartfalen, waarbij de cardiovasculaire gebeur-
15 tenis een beroerte, cardiovasculaire dood of hartinfarct is.
ACHTERGROND VAN DE UITVINDING
Het renine-angiotensine-systeem (RAS) kan worden beÔnvloed door remming van de
enzymen die angiotensines synthetiseren of door het blokkeren van de overeenkomstige
20 receptoren van de effectorplaatsen. Er zijn veel middelen die RAS activiteit remmen,
zowel op de markt beschikbaar als in een onderzoekstadium, en veel daarvan vallen
binnen twee brede klassen: de remmers van het enzym dat angiotensine omzet (ACE-
remmers), waarvan de goedgekeurde namen vaak eindigen op "-pril" of in het geval
van actieve metabolieten "-prilaat", en antagonisten voor angiotensine-receptoren (meer
25 specifiek tegenwoordig de ATi receptor) (angiotensine II antagonisten), waarvan de
namen in het algemeen eindigen op "-sartaan". Een klasse van medicijnen bekend als
remmers van neutrale ťndopeptidasen (NEP) kan ook potentieel van toenemend belang
zijn; deze NEP-remmers hebben ook een ACE-remmend effect of de potentie om RAS
activiteit te verminderen en zijn daardoor ook bekend als NEP/ACE-remmers.
ACE-remmers zijn algemeen bekend om hun activiteit van het remmen van het enzym
dat angiotensine omzet, waarbij zij de omzetting van het dťcapeptide angiotensine I in
angiotensine II blokkeren. De voornaamste farmacologische en klinische effecten van
EUi216 038Bl2
ACE-remmers vinden hun oorsprong in het onderdrukken van de synthese van angio-
tensine II. Angiotensine II is een stof die de potentie heeft om de bloeddruk te verho-
gen,, en daarom kan het remmen van zijn biosynthese een bloeddrukverlaging tot resul-
taat hebben, in het bijzonder in dieren en mensen bij wie de hypertensie is gerelateerd
5 aan angiotensine II. ACE-remmers zijn effectieve antihypertensieve middelen in een
verscheidenheid van diermodellen en zijn klinisch bruikbaar voor de behandeling van
hypertensie bij mensen.
. ACE-remmers worden ook toegepast voor de behandeling van hartaandoeningen zoals
10 . hypertensie en hartfalen. Het is bekend dat ten minste enkele ACE-remmers de ziekte-
toestand en sterfte in populaties van patiŽnten met hartaandoeningen kunnen verbeteren
(dat wil zeggen verminderen), met name patiŽnten met een lage uitstroom fractie (EF)
of hartfalen (HF), maar de rol in een bredere populatie van patiŽnten met een hoog ri-
sico zonder slecht functionerende hartkamer of HF is onbekend.
15
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op het gebruik van ramipril of een farma-
ceutisch aanvaardbaar zout daarvan voor de bereiding van een geneesmiddel ter voor-
koming of vermindering van cardiovasculaire gebeurtenissen zoals bijvoorbeeld
20 hartinfarct (MI), verergeren van angina of hartstilstand in een patiŽnt met een hoog
risico, bijvoorbeeld als gevolg van een; gebleken aandoening van de kransslagader, van
een geschiedenis van voorbijgaande ischemische aanvallen of beroerte, of van een ge-
schiedenis van een aandoening van de perifere vaten, of diabetes, en zonder
aanwijzingen voor het slecht functioneren van de linker hartkamer of hartfalen, desge-
25 . wenst tezamen met een ander middel tegen hoge bloeddruk, een cholesterol-verlagend
middel, een diureticum of aspirine, waarbij de cardiovasculaire gebeurtenis een be-
roerte, cardiovasculaire dood of hartinfarct is.
GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
30 . Verrassenderwijs is gevonden dat cardiovasculaire gebeurtenissen zoals een beroerte,
een cardiovasculaire dood of een hartinfarct in een brede populatie van patiŽnten met
een hoog risico zonder aanwijzingen voor het slecht functioneren van de linker hartka-
mer of hartfalen kunnen worden voorkůmen door het gebruik van ramipril.
EU1 216 038 Bl10
Verder en zeer verrassend wordt het voorkůmen van cardiovasculaire gebeurtenissen
ook waargenomen in een zeer breed bereik van patiŽnten met een hoog risico in aan-
vulling op andere effectieve therapieŽn met bijvoorbeeld middelen tegen hoge bloed-
druk (andere dan RAS-remmers)s diuretica, cholesterol-verlagende middelen of aspi-
rine.
De onderhavige uitvinding beschrijft dus een nieuwe werkwijze om cardiovasculaire
gebeurtenissen te voorkůmen, die omvat het aan een patiŽnt, die behoefte heeft aan zulk
voorkůmen, toedienen van een effectieve hoeveelheid ramipril of een farmaceutisch
aanvaardbaar zout daarvan, desgewenst tezamen met een ander middel tegen hoge
bloeddruk, een cholesterol-verlagend middel, een diureticum of aspirine.
. PatiŽnten met een hoog risico zijn bijvoorbeeld die patiŽnten die het risico lopen een
15 7 cardiovasculaire gebeurtenis mee te maken als gevolg van een gebleken aandoening
van de kransslagader, van een geschiedenis van voorbijgaande ischemische aanvallen
of beroerte, of van een geschiedenis van een aandoening van de perifere vaten. Een
andere groep van patiŽnten met een hoog risico omvat patiŽnten met diabetes.
20 De term "diabetes" zoals in deze tekst gebruikt omvat zowel type I diabetes, ook be-
kend als insuline-afhankelijke diabetes mellitus (IDMM), en type II diabetes, ook be-
. kend als niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus (NIDDM).
Met fysiologisch te verdragen zouten worden bedoeld zowel de organische als anorga-
25 nische zouten, zoals in Remington's Pharmaceutical Sciences (17e editie (1985), blz.
1418) beschreven. Op basis van de fysische en chemische stabiliteit en de oplosbaar-
heid hebben voor zure groepen onder meer natrium, kalium, calcium en ammonium
zouten de voorkeur; voor basische groepen hebben onder meer zouten van zoutzuur
(HCl), zwavelzuur, fosforzuur of van carbonzuren of sulfonzuren de voorkeur, zoals
30 . bijvoorbeeld azijnzuur, citroenzuur, benzoŽzuur, maleÔnezuur, fumaarzuur, wijnsteen-
zuur en p-tolueensulfonzuur.
EU1 216 038 Bl4
Ramipril of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan kan in dieren, bij voorkeur
zoogdieren, en in het bijzonder in mensen, worden gebruikt als farmaceutica per se, in
mengsels met een ander farmaceuticum of in de vorm van farmaceutische preparaten.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op farmaceutische formuleringen, die
als actief bestanddeel ten minste ramipril en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout
daarvan naast gebruikelijke farmaceutisch onschadelijke vulmiddelen en toevoegingen
bevatten, en het gebruik ervan ter voorkoming van cardio-gebeurtenissen en de berei-
ding van geneesmiddelen daarvoor. De farmaceutische preparaten bevatten gewoonlijk
10 0,1 tot 99 gewichtsprocent (gew.%), bij voorkeur 0,5 tot 95 gew.%, van de RAS-rem-
mer en/of een farmaceutisch aanvaardbaar derivaat daarvan. De farmaceutische prepa-
raten kunnen op een op zich bekende wijze worden bereid. Hiertoe worden de RAS-
remmer en/of een farmaceutisch aanvaardbaar derivaat daarvan tezamen met een of
meer vaste of vloeibare farmaceutische vulmiddelen en/of toevoegingen en indien ge-
15 wenst in combinatie met andere farmaceutisch actieve verbindingen in een geschikte
toedieningsvorm of dosisvorm gebracht, die dan als een farmaceuticum in de genees-
kunde van mens of dier kan worden gebruikt.
Ramipril en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevattende farmaceutica
20 kunnen oraal, parenteraal, intraveneus, rectaal of via inhalering worden toegediend,
waarbij de voorkeurstoediening afhankelijk is van de bijzondere symptomen van de
verstoring. Ramipril en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan kunnen als
zodanig of tezamen met farmaceutische toevoegingen worden gebruikt, namelijk in de
geneeskunde voor zowel dieren als mensen.
25 .
. Op basis van zijn deskundige kennis is de vakman bekend met de toevoegingen die
geschikt zijn voor de gewenste farmaceutische formulering. Naast oplosmiddelen, gel-
vormende middelen, basisformuleringen voor zetpillen, toevoegingen voor tabletten en
vulmiddelen voor andere actieve stoffen is het mogelijk om bijvoorbeeld antioxidanten,
30 dispergeermiddelen, emulgatoren, antischuimmiddelen, smaakcorrigerende middelen,
conserverende middelen, oploshulpmiddelen of kleurstoffen te gebruiken.
EU 1216 038 Bl5
Voor een orale toedieningsvorm worden de actieve verbindingen gemengd met de
daarvoor geschikte toevoegingen, zoals vulmiddelen, stabilisatoren of inerte verdun-
ningsmiddelen en zij worden met behulp van de gebruikelijke werkwijzen in de ge-
schikte toedieningsvormen gebracht zoals tabletten, gecoate tabletten, harde capsules,
waterige, alcoholische of olieachtige oplossingen. Inerte vulmiddelen, die kunnen wor-
den gebruikt, zijn bijvoorbeeld arabische gom, magnesiumoxide, magnesiumcŗrbonaat,
kaliumfosfaat, lactose, glucose of zetmeel, in het bijzonder maiszetmeel. De bereiding
kan plaats vinden hetzij als droge hetzij als vochtige korrels. Mogelijke olieachtige
vulmiddelen of oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld plantaardige of dierlijke oliŽn zoals
10 zonnebloemolie of levertraan.
Voor subcutane of intraveneuze toediening worden de actieve verbindingen in oplos-
sing, suspensie of emulsie gebracht, indien gewenst met de daarvoor gebruikelijke stof-
fen zoals oploshulpmiddelen, emulgatoren of andere toevoegingen. Geschikte oplos-
15 middelen zijn bijvoorbeeld water, fysiologische zoutoplossing of alcoholen, bijvoor-
beeld ethanol, propanol, glycerol, en in aanvulling hierop ook suikeroplossingen zoals
glucose- of mannitol-oplossingen, of als alternatief een mengsel van de verschillende
genoemde oplosmiddelen.
20 Farmaceutische formuleringen geschikt voor toediening in de vorm van aerosolen of
. vernevelaars zijn bijvoorbeeld oplossingen, suspensies of emulsies van de actieve ver-
binding met de formule I in een farmaceutisch aanvaardbaar oplosmiddel zoals in het
bijzonder ethanol of water, of een mengsel van zulke oplosmiddelen.
25 Indien vereist kan de formulering ook andere farmaceutische toevoegingen zoals op-
. pervlakteactieve stoffen, emulgatoren en stabilisatoren, en ook een drijfmiddel, bevat-
ten. Zo'n preparaat bevat gewoonlijk de actieve verbinding in een concentratie van on-
geveer 0,1 to 10 gew.%, in het bijzonder van ongeveer 0,3 tot 3 gew.%.
30 De dosis van de toe te dienen actieve verbinding en de frequentie van de toediening zal
van de invloed en duur van de actie van de gebruikte verbindingen afhangen; en verder
ook van de aard van de indicatie en van het geslacht, de leeftijd, het gewicht en de indi-
viduele reactie van het te behandelen zoogdier.
EU1 216 038 Bl6
Gemiddeld is de dagelijkse dosis voor Ťen patiŽnt met een gewicht van ongeveer 75 kg
ten minste 0,001 mg/kg, bij voorkeur ten minste 0,01 mg/kg, tot ongeveer 20 mg/kg, bij
voorkeur 1 mg/kg lichaamsgewicht.
Ramipril en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan kan ook worden gebruikt
. om een voordelig therapeutisch effect te bereiken tezamen met andere farmacologisch
actieve verbindingen voor het voorkůmen van de hiervoor genoemde ziektebeelden.
De uitvinding heeft ook betrekking op de gelijktijdige, gescheiden of opeenvolgende
10 toediening van ramipril en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan met een
ander middel tegen hoge bloeddruk, een cholesterol-verlagend middel, een diureticum
of aspirine.
Met de uitdrukking "combinatie-therapie", voor het definiŽren van het gebruik van ra-
15 mipril tezamen met een een ander middel tegen hoge bloeddruk, een cholesterol-verla-
gend middel, een diureticum of aspirine wordt bedoeld de opeenvolgende toediening
van elk middel te omvatten in een regiem dat gunstige effecten van de combinatie van
medicijnen geeft, en is ook bedoeld om de gezamenlijke toediening van deze middelen
. in een in wezen gelijktijdige manier te omvatten, zoals bij de orale inname van een en-
20 , kele capsule met een vaste verhouding van deze actieve middelen of inname van veel-
voudige, gescheiden capsules voor elk middel.
"Combinatie-therapie" zal ook omvatten gelijktijdige of opvolgende toediening aan het
lichaam via intraveneuze, intramusculaire of andere parenterale routes, inclusief directe
25 absorptie door weefsels van slijmvliezen, zoals aanwezig in de sinus-doorgangen. Op-
volgende toediening omvat ook medicijn-combinaties waarbij de afzonderlijke ele-
menten op verschillende tijden kunnen worden toegediend en/of met behulp van ver-
schillende routes maar die in combinatie een gunstig effect geven.
30 Met de uitdrukking "effectieve hoeveelheid" wordt bedoeld om de hoeveelheid van elk
middel voor gebruik in de combinatie-therapie aan te geven, die het doel van het voor-
komen van cardio-gebeurtenissen zal bereiken, terwijl nadelige neveneffecten, die ty-
pisch bij elk middel horen, worden vermeden.
EU 1216 038 BlVoorbeelden van klassen van andere middelen tegen hoge bloeddruk geschikt voor de
combinatie-therapie zijn bijvoorbeeld calcium-kanaal-blokkers (of calcium-antagonis-
ten) en beta-blokkers.
Geschikte beta-blokkers omvatten timolol, atenolol, metoprolol, propanolol,
nadolol en pindololpropanolol.
Geschikte calcium-kanaal-blokkers omvatten diltiazem, felodipine, nifedipine, amlodi-
10 pine, nimodipine, isradipine, nitrendipine en verapamil.
15
Geschikte diuretica omvatten methyclothiazide, hydrochlorothiazide, torsemide, meto-
lazon, furosemide, chlorthalidon, N-(5-sulfamoyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide,
triamtereen, chlorothiazide, indapamide, bumetanide, amiloride, Spironolacton, ben-
droflumethiazide, benzthiazide, cyclothi azide, quinethazon, hydroflumethiazide, poly-
thiazide, trichlormethiazide, en ethacrynzuur.
Statines zijn een voorbeeld van geschikte cholesterol-verlagend middelen.
20 De omzetting van 3-hydroxy-O-methylglutaryl-coenzym A (HMGCoA) tot mevalonaat
is een vroege en snelheidsbepalende stap in de biosynthese van cholesterol. Deze stap
wordt door het enzym HMOCoA reductase gekatalyseerd. Statines verhinderen
HMCGCoA reductase deze omzetting te katalyseren. Als zodanig zijn de gezamenlijke
statines potente cholesterol-verlagende middelen.
25 \
Statines omvatten verbindingen zoals simvastatin beschreven in US octrooi 4.444.784,
pravastatin beschreven in US octrooi 4.346.227, cerivastatin beschreven in US octrooi
5.502.199, mevastatin beschreven in US octrooi 3.983.140, velostatin beschreven in US
octrooien 4.448.784 en 4.450.171, fluvastatin beschreven in US octrooi 4.739.073,
30 compactin beschreven in US octrooi 4.804.770, lovastatin beschreven in US octrooi
4.231.938, dalvastatin.beschreven in EP-A octrooiaanvrage 738.510, fluindostatin be-
schreven in EP-A octrooiaanvrage 363.934, atorvastatin beschreven in US octrooi
EU1 216 038B115
4.681.893, atorvastatiri calcium beschreven in US octrooi 5.273.995, en dihydrocom-
pactin beschreven in US octrooi 4.450.171.
Statines, die de voorkeur hebben, omvatten lovastatin, pravastatin, simvastatin en flu-
5 vastatin.
Aspirine inactiviteert onomkeerbaar het bloedplaatjes-cyclooxygenase door dit enzym
bij zijn actieve centrum te acyleren. Naast vermindering van de sterfte vermindert aspi-
rine ook beroertes en hartinfarcten. Het juiste mechanisme van het voordeel van aspi-
10 rine is niet bekend.
VOORBEELDEN
De voorbeelden zoals hierin gegeven zijn bedoeld om de verschillende aspecten van het
uitvoeren van de onderhavige uitvinding toe te lichten.
Een klinisch onderzoek op grote schaal (HOPE (Evaluatie van preventie van hart-re-
sultaten) studie) werd opgezet om het. effect van de ACE-remmer ramipril tegenover
. een placebo bij het reduceren van cardiovasculaire gebeurtenissen te onderzoeken. Een
aantal van 9.297 patiŽnten met een hoog risico (van ten minste 55 jaar met aanwijzin-
20 gen voor vaatziekte of diabetes plus een extra risico factor), zonder bekende lage EF of
HF werd gerandomiseeerd en kreeg ramipril (2,5 tot 10 mg/dag) of een vergelijkbare
placebo gedurende een tijd van 5 jaar. Het belangrijkste resultaat was het eerste ver-
schijnen van ťťn uit het samenstel van cardiovasculaire sterfte, hartinfarct of beroerte.
De studie werd na 4/4 jaar gestopt door de onafhankelijke raad voor het controleren van
25 feiten en veiligheid (DSMB), omdat er voldoende bewijs voor gunstig effect was.
Een aantal van 646 (13,9%) patiŽnten, die ramipril ontvingen, en 816 (17,5%) patiŽnten
met een placebo ervoeren een primair resultaat (relatief risico, RR van 0,78, 95% ver-
trouwensinterval van 0,70-0,86; waarschijnlijkheid=0,000002). Er waren duidelijke en
belangrijke verminderingen gescheiden in CV doden (6,0% tegenover 8,0%, RR van
30 0,75, waarschijnlijkheid=0,0002), hartinfarcten (9,8% tegenover 12,0%, RR van 0,68,
waarschijnlijkheid=0,0002). Secundaire resultaten zoals totale sterfte (10,3% tegenover
12,2%, RR van 0,00035), dotteren (16,0% tegenover 18,4%, RR van 0,85, waarschijn-
lijkheid=0,0013), hartstilstanden (0,8% tegenover 1,2%, RR van 0,63, waarschijnlijk-
EU 1216 038 Bl10
9
heid=0,03), hartfalen (7,4% tegenover 9,4%, RR van 0,78, waarschijnlijkheid=0,0005),
en diabetische complicaties (6,4% tegenover 7,7%, RR van 0,85, waarschijnlijk-
heid=0,017), werden ook in belangrijke mate verminderd. Andere resultaten omvatten
verergeren van of nieuwe angina, of nieuw hartfalen (onafhankelijk van hospitaalop-
name).
Ramipril vermindert in belangrijke mate sterfte, hartinfarct, beroerte, dotteren, en hart-
falen en voorkomt diabetische complicaties bij een breed bereik van patiŽnten met hoog
risico zonder lage EF of hartfalen.
De protocollen en resultaten worden in
de hierna gegeven Voorbeelden uiteengezet.
Voorbeeld 1
Studieopzet
15 In een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek met 2x2 factoren, werd ramipril of vita-
mine E in 9.541 patiŽnten in het kader van de HOPE-studie geŽvalueerd. In een substu-
die van 244 patiŽnten werd een lage dosis (2,5 mg/dag) tegenover een volledige dosis
(10 mg/dag) ramipril getest. Het primaire resultaat in deze 244 patiŽnten wordt als een
voetnoot van Tabel 3 gerapporteerd. Daarom heeft het rapport met de belangrijkste
20 resultaten betrekking op 9.297 patiŽnten die gerandomiseerd 10 mg ramipril of een
equivalente hoeveelheid placebo ontvingen. De effecten van vitamine E worden sepa-
raat gerapporteerd. De opzet van HOPE is gepubliceerd (Can. J. Cardiology 12(2)
(1996) 127-137), waarvan een korte samenvatting hierna volgt:
25 Het opnemen of uitsluiten van patiŽnten
. Mannen en vrouwen kwamen in aanmerking indien zij 55jaar of ouder waren, met eer-
dere ziekte aan de kransslagaders, beroerte, perifere vaatziekte of diabetes plus ten
minste een andere risicofactor (actuele of eerdere hypertensie, verhoogd totaal choleste-
rolgehalte, laag HDL cholesterolgehalte, actueel cigaretten rokend, bekende micro-
30 albuminuria of eerdere vaatziekte). PatiŽnten die HF hadden, waarvan bekend was dat
ze laag EF hadden, die met ACE-I of vitamine E innamen, die niet gecontroleerde hy-
pertensie of openlijke nierziekte (overt nephropathy) hadden, of een recent hartinfarct
(MI; < 4 weken) hadden, werden uitgesloten van deelname. In dit grote, eenvoudige
EU 1216 038 Bl10
onderzoek was het niet praktisch om de linker kamerfunctie in alle patiŽnten te meten
(geen van hen had hartfalen of van geen van hen werd aangenomen dat zij een ACE-I
nodig zouden hebben). In plaats daarvan werden echocardiogrammen gemaakt van alle
patiŽnten bij 3 centra (n=496), die aan een substudie deelnamen. Gevonden werd dat
2,6% een EF<0,40 hadden. Daarnaast leerde een controle van kaarten dat in 5285 pa-
tiŽnten een vůůrrandomisatie en evaluatie van hartkamer functie was uitgevoerd. Van
slechts 409 (7,7%) was gedocumenteerd, dat ze een lage EF hadden en geen van hen
had hartfalen vůůr de randomisatie. Een gescheiden analyse van hen die een gedocu-
menteerde blijvende EF hadden (n=4876) wordt verschaft. Na informatie en verkregen
10 schriftelijke toestemming kregen alle toegelaten patiŽnten een test in fase, waarbij zij
gedurende 7-10 dagen 2,5 mg ramipril OD ontvingen gevolgd door een vervangend
placebo gedurende 10-14 dagen. PatiŽnten, die niet geheel meewerkten (<80% van de
pillen ingenomen), die bijwerkingen vertoonden, afwijkende creatine- of kalium-ni-
veau's ontwikkelden of zij die hun toestemming introkken, werden uitgesloten. Er wer-
15 ? den 9.541 meegenomen; 9J291 werden gerandomiseerd en kregen 10 mg/dag ramipril
. of een vervangend placebo, en 244 kregen gerandomiseerd een lage dosis (2,5 mg/dag)
ramipril.
Bij de randomisering werden patiŽnten aangewezen om gedurende een week 2,5 mg
20 OD ramipril te ontvangen, daarna gedurende nog 3 weken 5 mg OD, gevolgd door
eenmaal 10 mg dagelijks, of een vervangend placebo. Daarnaast werden alle patiŽnten
gerandomiseerd voor 400 IU vitamine E/dag of een plaatsvervangend placebo. Con-
trole-bezoeken vonden plaats na 1 maand, 6 maanden en daarna met tussentijden van 6
maanden. Bij elk bezoek werden gegevens verzameld over gebeurtenissen, nakomen
25 van de inname van de preparaten, en bijwerkingen die leiden tot verandering van de
studie-medicaties. Alle primaire en secundaire gebeurtenissen werden gedocumenteerd
op extra formulieren en deze werden centraal bewerkt op basis van gestandaardiseerde
definities.
30 Organisatie van de studie
PatiŽnten werden gerecruteerd gedurende een periode van 18 maanden (december 1993
tot juni 1995) vanuit centra in Canada (129), de Verenigde Staten van Amerika (27), 14
landen in West-Europŗ (76), ArgentiniŽ en BraziliŽ (30), en Mexico (5). De toezicht-
. EU 1216 038 Bl11
raad van elk van de instituten stemde in met het protocol. De studie werd georganiseerd
en gecoŲrdineerd door het bureau van ; het Canadese cardiovasculaire samenwerkings-
project gevestigd bij het preventieve cardiologisch en therapeutisch onderzoekspro-
gramma, Hamilton Gezondheidswetenschappen Onderzoekscentrum (HHSCRC),
McMaster Universiteit, Hamilton, Canada. Neven-projectbureaus waren gevestigd in
London, Engeland; Sao Paulo, BraziliŽ en Rosario, ArgentiniŽ. De verantwoordelijk-
heid voor het geheel van de studie werd gedragen door de stuurgroep.
Statistische analyses
10 Oorspronkelijk was de studie opgezet om de deelnemers gemiddeld gedurende VA jaar
te volgen. Voor het eind van deze periode nam de stuurgroep echter aan (zonder kennis
van de resultaten) dat er een mogelijke vertraging zou kunnen optreden voordat de be-
handeling volledige effect zou hebben en gaf de aanbeveling om het volgen gedurende
.5 jaar vol te houden. Onder aanname van het vůůrkomen van 4% gebeurtenissen per
15 jaar gedurende 5 jaar met 9.000 patiŽnten zou er 90% van de gevallen bekeken moeten
. zijn om een 13,5% relatieve risicovermindering aan te tonen als een tweezijdige alfa
van 0,05 wordt gebruikt, geanalyseerd op basis van een intentie om te behandelen.
Overlevingscurven werden geschat met de werkwijze volgens Kaplan-Meier en behan-
delingen vergeleken met een log-rangorde test. Als.gevolg van de factor-opzet werden
20 alle analyses in lagen geordend voor de randomisering naar Vitamine E of controle.
Ondergrond analyses werden uitgevoerd met tests voor interactie volgens het Cox re-
gressie model. Dit model werd ook gebruikt voor schattingen van behandelingseffecten
aangepast voor eventueel gebrek aan evenwicht in de belangrijkste voorspellende facto-
. ren. De aangepaste en ni et-aangepaste analyses gaven vrijwel identieke resulaten, zodat
25 . alleen de niet-aangepaste resultaten worden gegeven.
Tussentijdse analyse, volgen van de gegevens en vroegtijdige beŽindiging
. Een onafhankelijke raad voor het controleren van feiten en veiligheid (DSMB) volgde
de voortgang van alle aspecten van de studie. Vier formele tussentijdse analyses waren
30 . voorzien. De statistische grens voor het volgen van een voordeel vereiste het passeren
van vier standdaarddeviaties gedurende de eerste helft van het onderzoek en drie stand-
. daarddeviaties in de tweede helft. Voor nadeel waren de overeenkomstige grenzen drie
respectievelijk twee standdaarddeviaties. De beslissing om te stoppen of door te gaan
. EU 1216 038 Bl10
12
met het onderzoek zou afhangen van een aantal bijkomende factoren inclusief samen-
hang van resultaten over de belangrijkste subgroepen. Op 22 maart 1999 raadde de on-
afhankelijke DSMB aan om het onderzoek te beŽindigen vanwege heldere en herhaalde
bewijzen van voordeel van ramipril waarbij aanhoudend en duidelijk de volggrenzen
waren gepasseerd bij twee opvolgende beschouwingen (20% relatieve risicoverminde-
ring bij de primaire resultaten met 95% Cl van 12% tot 28%, Z van
-4,5; p=0,00001). De resultaten van het onderzoek werden gepresenteerd aan de onder-
zoekers op twee bijeenkomsten gehouden op 17 en 24 april. Vanaf 15 april 1999 wer-
den alle gebeurtenissen voor de hoofdanalyse niet meer meegenomen. De afsluitende
bezoeken begonnen op 19 april en zouden beŽindigd moeten zijn op 30 juni 1999.
Voorbeeld 2
Karakteristieken van patiŽnten
Tabel 1 geeft de uitgangskarakteristieken van de patiŽnten die aan het onderzoek be-
15 gŲnnen. Er waren 2480 vrouwen (26,7%), 5128 individuen van ten minste 65 jaar
(55,2%), 8160 met vaatziekten (87,8%), 4355 met een geschiedenis van hoge bloed-
. druk (46,8%) en 3578. met diabetes (38,5%). Dit maakt HOPE tot het grootste onder-
zoek van ACE-I bij vrouwen, ouderen en diabetici en met een vrij groot aantal perso-
nen met een hoog risico door hoge bloeddruk.
20
Voorbeeld 3
Volhouden met innemen van voorgeschreven pillen
Van hen die aangewezen waren voor de ramipril groep was het gedeelte dat ACE-I
volgens de studie of van een vrij merk innam na 1 jaar 87,4%, na twee jaar 85,2%, na
25 driejaar 82,2%, na vier jaar 75,5%, en tot en met het laatste bezoek 78,3%. Van hen
ontvingen 82,9% 10 mg ramipril gedurende 1 jaar, 74,8% gedurende twee jaar, 71,0%
gedurende 3 jaar, 62,8% gedurende 4 jaar en 64,6% tot en met het laatste bezoek.
EU 1216 038 Bl13 Tabel 1: Uitgangskarakteristieken van de patiŽnten van de HOPE studie
ramipril placebo
n(%) N (%)
aantal gerandomiseerde patiŽnten N=4645 N = 4562
gemiddelde leeftijd 66 (7) 66(7)
aantal vrouwen 27,5 . 25,8
geschiedenis van ziekte van de kransslagaders 3691 (79,5) 3784(81,3)
hartinfarcten 2410(51,9) 2482 (53,4)
<1 jaar 452 (9,7) 445 (9,6)
>.ljaar 1985 (42,7) 2070 (44,5)
stabiele angina pectoris 2538 (54,6) 2609(56,1)
instabiele angina pectoris 1179(25,4) 1188(25,5)
CABG chirurgie 1192(25,7) 1207 (25,9)
PTCA 853 (18,4) 806 (17,3)
beroerte of voorbijgaande ischemische aanvallen 500(10,8) 513(11,0)
perifere vaatziekte 1963 (42,3) 2083 (44,8)
verhoogde bloeddruk (hypertensie) 2212(47,6) 2143(46,1)
diabetes 1808 (38,9) 1770(38,0)
bekend verhoogd totaal cholesterol 3036 (65,4) 3089 (66,4)
bekend laag LDL 842 (18,1) 882(19,0)
actueel cigaretten rokend 645 (13,9) 674 (14,5)
medicijnen bij de start:
beta-blokkers 1820(39,2) 1853 (39,8)
aspirine/andere anti-bloedklonteraars 3497 (75,3) 3577(76,9)
lipiden-verlagend middel 1318(28,4) 1340(28,8)
diuretics 713(15,3) 706(15,2)
calcium-kanaal-blokkers 2152 (46,3) 2228 (47,9)
ECG linker kamer vergroting (hypertrofie) 378 (8,1) 405 (8,7)
aantal met microalbuminuria 955 (20,6) 1008(21,7)
bloeddruk 139/79 139/79
hartslag 69 69
Lichaamsmassa index (BMI) 28 28
CABG = kransslagader bypass operatie, PTCA = door de huid gaand transhuminaal
kransslagader angioplastie, LDL = lipoprotein met lage dichtheid). Perifere vaatziekte
omvat claudicatie, geschiedenis van perifere aderaandoening of enkel-arm BP verhou-
ding van < 0,90.
EU1 216 038 Bl20
14
Van hen die aangewezen waren voor de placebo-groep waren de percentages, die een
vrij merk ACE-I innamen, respectievelijk 3,4%, 6,0%, 8,1%, 10,7%, en 12,7%. Aan het
eind van de studie ontvingen 1,6% van de ramipril patiŽnten en 1,9% van de placebo-
patiŽnten een angiotensine-II-receptor-antagonist. De meest voorkomende redenen voor
het beŽindigen van de blinde medicatie worden weergegeven in Tabel 2. Meer pa-
tiŽnten in de ramipril groep stopten medicatie wegens hoesten (7,2% tegenover 1,7%)
of hypertensie (1,8% tegenover 1,4%). In tegenstelling daarmee stopten meer placebo-
. patiŽnten de blinde medicatie wegens niet gecontroleerde hypertensie (0,3 tegenover
0,6%) of wegens een klinische gebeurtenis (1,9% tegenover 2,4%). De verhouding van
10 patiŽnten die buiten de studie om ACE-I ontvingen tegen hartfalen was 3,3% in de ac-
tieve groep en 4,5% in de placebo-groep, tegen proteinuria 1,4% tegenover 1,6%, en
voor beheersing van hypertensie 4,4%.tegenover 6,2%. Het gebruik van een vrij merk
A-2-receptor-antagonisten in beide groepen was laag (1,6% tegenover 1,9%), maar de
redenen geven een patroon aan dat vergelijkbaar is met het gebruik van ACE-remmers
(hartfalen 0,6% tegenover 0,8%, hypertensie 1,1% tegenover 1,3%).
Tabel 2: Redenen voor het stoppen van de blinde medicatie
ramipril placebo
aantal gerandomiseerde patiŽnten 4645 . 4652
aantal op enig moment stoppende patiŽnten* 1370(33,0) 1247 (30,7)
aantal permanent stoppende patiŽnten* 1207(29,1) .1087 (26,7)
redenen voor stoppen
hoesten 335 (7,2%) 81 (1,7%)
hypotensie/duizeligheid 82 (1,8%) 65 (1,4%)
angioedema 16(0,3%) 12 (0,3%)
niet gecontroleerde hypertensie 16(0,3%) 30 (0,6%)
klinische gebeurtenissen 90 (1,9%) 113(2,4%)
ACE-I buiten de studie om 124(2,7%) 187(4,0%)
redenen voor gebruik van vrij merk ACE-I
hartfalen 231 (5,0%) 320 (6,9%)
proteinuria 63 (1,4%) 73 (1,6%)
hypertensie 205 (4,4%) 289 (6,2%)
* % van de levenden EU 1216 038 Bl
10
15
Voorbeeld 4
Bloeddruk
De BP bij de start was 139/79 in beide groepen. Deze verminderde naar 133/76 in de
actieve groep en 137/78 in de controle groep na 1 maand, 135/76 en 138/78 na 2 jaar en
136/76 en 139/77 aan het eind van de studie.
Voorbeeld 5
Primaire resultaten en totale sterfte (Tabel 3)
In de ramipril-groep waren er 646 patiŽnten (13,9%) die leden aan CV dood, MI of
beroerte vergeleken met 816 (17,5%) in de placebo-groep (RR van 0,78, 95% Cl van
0,70-0,86; p=0,000002). Bovendien waren er zeer significante verminderingen afzon-
derlijk in de CV sterfte (278 tegenover 371, RR van 0,75, 95% Cl van 0,64-0,87;
p=0,0002), MI (453 tegenover 559, RR van 0,80, 95% Cl van 0,71-0,91; p=0,0005) en
beroerte (155 tegenover 225, RR van 0,68, 95% CL van 0,56-0,84; p=0,0001). Alle
oorzaken voor sterfte waren ook aanzienlijk verminderd (476 tegenover 567, RR van
0,83, 95% Cl van 0,74-0,94; p=0,0035)
Tabel 3: Primaire resultaten en de bestanddelen ervan in de HOPE studie
ramipril placebo RRR(95%CI) z log rankp
aantal gerandomiseerde patiŽnten 4645 4652
CV dood, MI, beroerte* 646 (13,9%) 816(17,5%) 0,78(0,70-0,86) -4,75 0,000002
CV dood 278 (6,0%) 371 (8,0%) 0,75 (0,64-0,87) -3,72 0,0002
MI 453 (9,8%) 559 (12,0%) 0,80(0,71-0,91) -3,49 0,0005
beroertes 155 (3,3%) 225 (4,8%) 0,68(0,56-0,84) -3,70 0,0002
totale sterfte . 476 (10,3%) 567 (12,2%) 0,83 (0,74-0,94) -2,92 0,0035
* Er waren een extra 34/244 gebeurtenissen met lage dosis ramipril. Meenemen van
20 deze. gebeurtenissen leidt tot 13,9% primaire gebeurtenissen met ramipril tegenover
17,5% met placebo (RRR van 0,78, 95% Cl van 0,70-0,86). Opgemerkt wordt dat pa-
tiŽnten meer dan ťťn gebeurtenis zouden kunnen hebben meegemaakt.
. EU 1216 038 Bl16
Voorbeeld 6 Secundaire en andere resultaten (Tabel 4)
Er was een significante vermindering in het aantal, patiŽnten dat gedotterd werd (742
tegenover 854, RR van 0,85, 95% Cl van 0,77-0,94, p=0,0013), en een trend naar min-
der ziekenhuisopnames i.v.m. HF (150 tegenover 176, RR van 0,84, 95% Cl van 0,68
tot 1,05; p=0,13). Er was echter geen invloed op ziekenhuisopnames i.v.m. instabiele
angina. Er waren ook belangrijke verminderingen in het aantal patiŽnten met hartstil-
standen (37 tegenover 58, RR=0,63, p=0,03), verergeren van angina (1104 tegenover
1220, RR=0,88, p-0,003), nieuw hartfalen (343 tegenover 435, RR=0,78, p=0,0005),
nieuwe diagnose van diabetes (108 tegenover 157, RR=0,69, p=0,003), of van hen die
te maken kregen met diabetische complicaties (319 tegenover 3 78, RR=0,85, p=0,018).
Tabel 4: Secundaire en andere resultaten in de HOPE studie
15
ramipril placebo RRR (95% Cl) Z log rankp
aantal gerandomiseerde . patiŽnten 4645 4652
secundaire resultaten
dotteren* 742(16,0%) 854 (18,4%) 0,85 (0,77-0,94) -3,22 0,0013
ziekenhuisopname i.v.m. instabiele angina* 564 (12,1%) 573 (12,3%) 0,98(0,87-1,10) n.v.t.
diabetische complicaties** 298 (6,4%) . 357 (7,7%) 0,83(0,71-0,97) -2,39 0,017
ziekenhuisopname i.v.m. hartfalen* 150(3,2%) . 176 (3,8%) 0,84(0,68-1,05) -1,53 0,13
andere resultaten
alle gevallen van hartfalen** 343 (7,4%) 435 (9,4%) . 0,78 (0,67-0,90) -3,51 0,0005
hartstilstanden 37(0,8%) ; 58 (1,2%) 0,63 (0,42-0,96) -2,19 0,03
verergeren van angina** 1104 (23,8%) 1220 (26,2%) 0,88 (0,81-0,96) -2,98 0,0029
nieuwe diagnose van diabetes 108 (3,8%) 157(5,5%) 0,69 (0,54-0,88) -3,01 0,0026
UA met ECG veranderingen 179 (3,4%) : 185(4,0%) 0,96(0,78-1,18) - n.v.t.
* centraal beoordeelde gebeurtenissen
** omvat gevallen onafhankelijk van ziekenhuisopname
+ diabetische complicaties omvatten diabetische nephropathie, nierdialyse en
lasertherapie voor diabetische rťtinopathie
EU 1216 038 Bl17
Voorbeeld 7
Subgroep-analyse (Tabel 5)
De gunstige invloed op het primaire resultaat werd constant waargenomen bij diabe-
tische en niet-diabetische patiŽnten; bij vrouwen en mannen, bij hen met en zonder
blijken van vaatziekten, bij hen onder en boven 65 jaar, bij hen met en zonder hyper-
tensie bij de start, en bij hen met en zonder microalbuminuria bij de start.
10
Tabel 5: Invloed van ramipril vergeleken met placebo in verschillende subgroepen:
Opgemerkt wordt dat de consistentie van resultaten en die van de bovenste 95% Cl in
de meeste gevallen minder dan 1 is.
aantal patiŽnten placebo verhouding primair samengesteld resultaat RRR (95% Cl)
A) van te voren bepaalde subgroepen
CVD + . 8160 . 18,5 ; 0,78 (0,71-0,87)
CVD- 1137 10,1 0,81 (0,56-1,20)
Diabetes + 3578 19,6 0,76 (0,65-0,89)
Diabetes - 5719 16,3 ; 0,79 (0,69-0,91)
B) andere subgroepen
leeftijd < 65 4169. 14,0 0,82 (0,70-0,98)
leeftijd > 65 5128 20,5 0,75 (0,66-0,85)
man 6817 18,5 0,79 (0,70-0,89)
vrouw 2480 14,7 0,76(0,61-0,95)
hypertensie + 4355 19,0 . 0,75 (0,65-0,87)
hypertensie - 4942 16,3 0,81 (0,70-0,93)
CAD + 7475 . 18,4 0,80(0,71-0,89)
CAD- 1822 13,9 0,71 (0,54-0,93)
eerdere MI + 4892 20,7 0,79 (0,69-0,90)
eerdere MI - 4405 14,0 . 0,77(0,65-0,91)
cerebro VD + 1013 25,5 0,73 (0,56-0,95)
cerebro VD - 8284. 16,6 0,79 (0,71-0,88)
PVD + 4046 21,8 . 0,74 (0,64-0,86)
PVD- 5251 14,1 0,84 (0,72-0,98)
MA + 1963 26,1 ; 0,71 (0,59-0,86)
MA- 7334 15,2 0,82 (0,72-0,92)
CVD = cardiovasculaire ziekte, CAD = ziekte van de kransslagaders,
MA = microalbuminuria, PVD = perifere vaatziekte
EU 1216 038 Bl18
Bovendien was er een duidelijk voordeel bij beide groepen patiŽnten die aan de studie
begonnen met of zonder blijken van ziekte aan de kransslagaders, met en zonder een
MI en bij hen (n=4676) met een gedocumenteerde EF >0,40 (317/2339 tegenover
427/2337, RR van 0,73, 95% Cl van 0,63-0,84, p=0,00002).
Voorbeeld 8
Tijdverloop van het voordeel
De vermindering in de primaire resultaten was duidelijk binnen 1 jaar na randomisatie
(167 tegenover 197, RR van 0,85; 95% Cl van 0,69 tot 1,04), en werd statistisch signi-
10 . ficant na twee jaar (323 tegenover 396, RR van 0,81; 95% Cl van 0,70 tot 0,94). Ge-
richt op overleving uitgaande van het voorgaande jaar was het relatieve risico in het
tweedejaar 0,78 en het derde 0,74 en in het vierdejaar 0,73.
DISCUSSIE
15 . Het HOPE onderzoek, bewijst afdoende dat ramipril, een ACE-I, gunstig is voor een
breed bereik van patiŽnten zonder blijken van LV systolisch disfunctioneren of HF, die
een hoog risico voor toekomstige cardiovasculaire gebeurtenissen hebben. Er. zijn dui-
delijke verminderingen in elk van sterfte, MI en beroertes. Dotterbehandelingen van de
kransslagaders, hartstilstanden en ontwikkelen van hartfalen komen ook duidelijk min-
20 der voor. Ramipril vermindert ook het risico van diabetische complicaties; en de ont-
wikkeling van diabetes bij niet-diabetici.
. Voordelen van ACE-I breiden zich nu meer wijd uit
Deze feiten vergroten aanzienlijk de populatie die voordeel zou kunnen hebben van
25 ACE-I en zijn complementair aan vorige studies bij patiŽnten met laag EF of HF en
acute MI. De aan de HOPE studie ten grondslag liggende gedachte was, dat ACE-rem-
ming de aan ischemia of atherosclerosis gerelateerde gebeurtenissen, in aanvulling op
hartfalen en slecht functioneren van de linker hartkamer zou kunnen voorkůmen. Om
potentiŽle verwarring bij de interpretatie van de resultaten van deze studie te voorko-
30 men, hebben we ons onderzoek bewust beperkt tot hen die zonder HF waren en hen
. met een bekend laag EF uitgesloten. De studie omvatte echter het grote aantal indivi-
duen met een risico van aan de voortgang van atherosclerosis en thrombotische vaataf-
sluiting gerelateerde resultaten. Dus een breed bereik van patiŽnten met een manifesta-
EU 1216 038 Bl19
tie yan een kransslagaderziekte (bijvoorbeeld instabiele angina, stabiele angina en een
eerdere dotterbehandeling), een eerdere geschiedenis van cerebrovasculaire ziekte of
perifere vaatziekte werden meegenomen. Dit heeft tot resultaat dat wij in staat zijn ge-
weest om de waarde van ACE-I aan te tonen in een breed spectrum van patiŽnten met
een reeks van klinische manifestaties van athťrosclťrose, die het risico van CV sterfte,
MI of beroerte verhoogden. Deze benadering is noch primaire noch secundaire preven-
tie, maar is meer een strategie om een verhoogd risico te vermijden, wat inhoudt indi-
viduen met een grote waarschijnlijkheid voor een toekomstige gebeurtenis, meer dan
het omvatten van patiŽnten alleen vanwege de aanwezigheid van een specifieke risico-
10 . factor of het optreden van een specifieke cardiovasculaire gebeurtenis. De huidige re-
sultaten bevestigen het succes van deze benadering in het identificeren van een popula-
tie met een hoog risico met een belangrijk aantal CV eindpunten, die waarschijnlijk
voordeel kunnen hebben van een therapie, die de voortgang van athťrosclťrose of com-
plicaties ervan verhindert. Deze bevindingen samen met die van eerdere onderzoeken
15 zijn van groot klinisch belang en geven aan dat documentatie over lage EF of HF niet
een criterium moet zijn om op lange termijn ACE-I te gebruiken bij patiŽnten, die een
hoog risico voor CV gebeurtenissen hebben, als gevolg van andere klinische criteria.
Er waren 3578 diabetische patiŽnten die begonnen aan de studie, waarvan 1100 geen
20 klinische manifestaties van CVD hadden, en hun risico van CV resultaten was met on-
geveer de helft lager. Ondanks dit was de door ons waargenomen RRR consistent met
het algehele voordeel in het onderzoek en bij zulke diabetici was het samengestelde
resultaat voor CV dood, MI, beroerte, hartfalen, dotteren en diabetische complicaties
significant verminderd.
25 ? ' .
Voordelen van ACE-I vergelijkbaar met ander preventiestrategieŽn
De grootte van het voordeel van ACE-I is ten minste zo groot als dat waargenomen bij
andere bewezen secundaire preventiemaatregelen zoals betablokkers (S. Yusuf et al,
Prog. Cardiovasc. Dis. 27(5) (1985) 335-371), aspirine (BMJ .308(6921) (1994) 81-
30 106) en lipidenverlaging (Law M. Lipids and cardiovascular disease. Hoofdstuk 13 in:
S. Yusuf, J.A. Cairns, A.J. Camm, EX. Fallen, B.J. Gersh (redacteuren), Evidence
Based Cardiology. London: BMJ Books, (1988) blz. 191-205) gedurende een behande-
lingsperiode van 4 jaar. Gezien de brede populatie in HOPE en eerdere onderzoeken
EU 1216 038 Bl10
20
met ACE-I, het zeer duidelijke bewijs van voordeel in aanvulling op andere effectieve
therapieŽn en de hoge tolerantie, heeft ACE-I een belangrijke rol in preventie en be-
handeling van CV. De relatieve risicovermindering in het eerste jaar van het onderzoek
was.ongeveer 11 %, toenemend tot 22% (voorwaardelijke RRR) in het tweedejaar,
26% in het derde jaar en 27% in het vierde jaar. Deze feiten geven een zeer snel naar
voren komen van het voordeel aan met een toenemende divergentie in het tweede jaar,
die op zijn minst wordt gehandhaafd en misschien toeneemt in de volgende jaren. Dit
suggereert dat de voordelen van AC»-I waarschijnlijk aanhouden en misschien bij
langere behandeling verbeteren.
De voordelen zijn additioneel aan tegelijkertijd toegediende bewezen medicaties
De voordelen van ramipril werden waargenomen bij patiŽnten, die een aantal effectieve
behandelingen zoals aspirine, betablokkers en lipiden-verlagende middelen kregen, wat
aangeeft dat ACE-remming een aanvullende benadering biedt om atherothrombotische
15 complicaties te voorkomen. Slechts een klein deel van de reducties in CV sterfte, MI en
beroerte kon worden toegewezen aan BP-reductie, aangezien de meerderheid van de
aan de studie begonnen patiŽnten geen hypertensie hadden (volgens conventionele de-
. finities) en het verschil in BP-reductie extreem bescheiden was (-3 mmHg systolisch / -
2 mmHg diastolisch). Een 2 mm reductie in diastolic BP-reductie zou op zijn best on-
20 geveer de helft van de reductie in beroerte en ongeveer een kwart van de reductie in
hartinfarct (MI) kunnen verklaren (R. Collins et al, Lancet 335(8693) (1990) 827-838).
Recente onderzoeken zoals de "Hypertension Optimum Treatment" (L. Hansson et al,
Lancet 351(9118) (1998) 1755-1762) geven echter de suggestie, dat voor patiŽnten met
een hoog risico, bijvoorbeeld diabetici, het gunstig kan zijn om de BP te verlagen, zelfs
25 binnen het "normale" gebied. Verder geeft een recente hernieuwde analyse van de
Framingham Heart Study gebaseerd op gegevens van 20 jaar BP (R. Clarke et al, Am.
J. Epidemiology 150(4) (1999) in druk) de suggestie dat de mate van voordeel te ver-
wachten van een lagere BP ondergewaardeerd zou kunnen zijn. Ondanks deze overwe-
gingen is het mogelijk, dat aanvullende directe mechanismen van ACE-I op het hart of
30 de vaten van belang zijn. Dit omvat het tegenwerken van de directe effecten van an-
. giotensine-II op vaatvernauwing, sterke toename van de gladde spieren van de vaten
(E.M. Lonn et al, Circulation 90(4) (1994) 2056-2069) en afbreken van plaque (B.
Schieffer et al, Circulation (in druk)); verbetering van de endothelium functie van de
EU 1216 038 Bl21
vaten, reductie van LV hypertrofie en verbeterde fibrinolyse (E.M. Lonn et al., Circu-
lation 90(4) (1994) 2056-2069). Ook werd een reductie van het aantal patiŽnten, dat
hartfalen ontwikkelde of voor hartfalen werd opgenomen in het ziekenhuis, waargeno-
men bij patiŽnten zonder blijken van verslechtering van de LV systolische functie.
5 Deze gegevens vullen het SOLVD preventieonderzoek bij patiŽnten met lage EF aan,
en de SAVE onderzoeken (lage EF na eerder MI) die hebben aan getoond dat ACE-I
het ontwikkelen van hartfalen voorkomt; en de onderzoeken bij patiŽnten met gedocu-
. menteerde lage EF en. HF die een vermindering in ziekenhuisopnames voor hartfalen
aangaven. HOPE en deze studies geven aan dat ACE-I waarschijnlijk van waarde zijn
10 voor patiŽnten die een hoog risico hebben om hartfalen te ontwikkelen, onafhankelijk
van de mate van het systolisch disfunctioneren van de linker hartkamer. Een punt, dat
zou moeten worden overwogen, is de mate waarin de resultaten zouden kunnen zijn
beÔnvloed door meenemen van individuen met niet-gediagnostiseerde lage EF. Dit is
waarschijnlijk erg laag omdat a) een grote substudie in 3 centra met 468 opvolgende
15 patiŽnten aangaf dat slechts 2,6% een EF beneden 0,40 had, b) bij een uitgebreide con-
. trole van de kaarten slechts <5% van de patiŽnten met een lage EF vůůr randomisering
. kon worden geÔdentificeerd, en c) duidelijk voordeel (RR van 0,73, 95% Clvan 0,63
tot 0,84; p=00002) gezien werd in de subgroep van patiŽnten (n=4676) met gedocu-
menteerde in stand gehouden functie van de hartkamer en ook in hen zonder vroegere
20 MI(RRvan0,79,95%CIvan0,69tot0,90;p=0,0004).
Mogelijke mechanismen van het voordeel bij diabetes
Een opvallende vermindering van het aantal patiŽnten, dat diabetische complicaties
ontwikkelde, en van het aantal gediagnosticeerde nieuwe gevallen van diabetici werd
25 waargenomen. Deze effecten kunnen te maken hebben met verbeterde insuline-gevoe-
ligheid of een vermindering in de omzetting van insuline door de lever. De resultaten
zijn ook consistent met de resultaten van het recente onderzoek in het Captopril preven-
tieproject (L. Hansson et al, Lancet 353 (9153) (1999) 611-616), die een vermindering
in nieuwe gevallen van diabetes aangaven bij gerandomiseerde patiŽnten voor Captopril
30 vergeleken met een diureticum of betablokker, en andere onderzoeken die aangeven dat
bij type II diabetici behandeld met een ACE-remmer de toename van diabetische ne-
. fropatie.wordtgereduceerd(P.Ruggenentie/ę/.,Lancet354(9176)(1999)359-364).
EU 1216 038 Bl22
Veiligheid en verdraagzaamheid
De ACE-remmer ramipril werd in het algemeen goed verdragen tijdens het onderzoek.
Afgezien van een toename van het aantal patiŽnten dat stopte met ramipril wegens
hoesten (meer dan 5%), kwam geen ander neveneffect significant vaker voor. Er was
een kleine, niet-significante toename van het aantal patiŽnten dat medicatie stopte we-
gens duizeligheid/hypotensie (0,3%). De meerderheid van de patiŽnten (ongeveer 80%)
bleef een ACE-I innemen gedurende de 4,2 jaar dat het onderzoek duurde.
Gevolgtrekking
10 De HOPE studie laat duidelijk zien dat bij een breed spectrum van patiŽnten met een
hoog risico ramipril (een ACE-remmŽr met langdurige werking) het vůůrkomen van
sterfte, MI, beroertes, herhaald dotteren, hartstilstanden, nieuw hartfalen en diabetische
complicaties vermindert. Behandeling van 1000 patiŽnten met ACE-remmers gedu-
rende 4 jaar heeft voorkomen dat 160 patiŽnten een of meer van de bovengenoemde
gebeurtenissen is overkomen.
EU1 216 038 Bl? 23
Conclusies
1. Gebruik van ramipril of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan voor de
bereiding van een geneesmiddel ter voorkoming of vermindering van een cardiovascu-
5 laire gebeurtenis bij een patiŽnt met een hoog risico zonder aanwijzingen voor het
slecht functioneren van de linker hartkamer of hartfalen, waarbij de cardiovasculaire
gebeurtenis een beroerte, cardiovasculaire dood of hartinfarct is.
.2. Gebruik volgens conclusie 1, waarbij de patiŽnt het risico loopt een cardiovascu-
10 laire gebeurtenis mee te maken als gevolg van een gebleken aandoening van de krans-
slagader, van een geschiedenis van voorbijgaande ischemische aanvallen of beroerte, of
van een geschiedenis van een aandoening van de perifere vaten.
15
3. Gebruik volgens conclusie 1, waarbij de patiŽnt diabeticus is.
4. Gebruik volgens een der conclusies 1-3, waarbij ramipril of een farmaceutisch
aanvaardbaar zout daarvan in combinatie met een ander middel tegen hoge bloeddruk,
een cholesterol-verlagend middel, een diureticum of aspirine wordt gebruikt.
20 . 5. Gebruik volgens conclusie 4, waarbij het andere middel tegen hoge bloeddruk
een calcium-kanaal-blokker of een beta-blokker is.
6. Gebruik volgens conclusie 4, waarbij ramipril of een farmaceutisch aanvaardbaar
zout daarvan in combinatie met een cholesterol-verlagend middel wordt gebruikt.
25 .
7. . Gebruik volgens conclusie 6, waarbij het cholesterol-verlagende middel een sta-
. tineis.
8. Gebruik volgens conclusie 7, waarbij het cholesterol-verlagende middel lovasta-
30 tine, pravastatine, simvastatineoffluvastatine is.
xxxxx
EU 1216 038 Bl