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Benelux & Community Trademark Agents
Le 11 décembre 2002
N/Réf. : FdK/NP/ND
OFFICE DE LA PROPRIETE INDUSTRIELLE
(OPRI.)
Boulevard du Roi Albert II, 16
B-1000 BRUXELLES qi üfê^Q
Brevet européen N° 0 914 206 délivré le 11 décembre 2002
au(x) nom(s) de CARNEGIE MELLON UNIVERSITY
INFORMATIQUE
-6rH?«863
Messieurs,
Conformément à l'article 5.1 de la loi du 8 juillet 1977, nous annexons à la
présente, un exemplaire de la traduction du fascicule du brevet européen cité en rubrique.
Nous joignons également une formule de procuration nous mandatant pour cette
opération.
Veuillez agréer, Messieurs, nos salutations distinguées.
OPRI - DIE
11.-12-2002
ENTREE
INGEKOMEN
CABINE
DE S.A.
de Kemmeter, François
Mand. Agr. 0801
P.S. : Prière de nous retourner le duplicata ci-joint à titre d'accusé de réception.
s.a. CABINET BEDE N.v.
Bd Lambermont 140
B- 1030 Brussels
Tel : ? 32 2 779 03 39
Fax : + 32 2 772 47 80
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POUVOIR
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L a soussignée
CARNEGIE MELLON UNIVERSITY
5000 Forbes Avenue
Pittsburgh Pennsylvania 15213
ETATS-UNIS D'AMERIQUE
The undersigned
constitue pour mandataire aux effets ci-après : appoints
Messieurs F. de Kemmeter, Ph. Overath,
R. Powis de Tenbossche
CABINET BEDE S.A.
Bd Lambermont 140
1030 Bruxelles,
chacun d'eux pouvant agir seul,
Messrs F. de Kemmeter, Ph. Overath, R. Powis
de Tenbossche
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Bd Lambermont 140
1030 Brussels,
each of them being entitled to act alone,
âquielle donne pouvoir de, pour elleeten as attorney to whom he/she gives power to take
son nom, faire toutes les démarches néces- * all the necessary steps for and in his/her name
saires pour effectuer en for
Belgique, le dépôt de la traduction du fasctcul«
d'un brevet européen conformément
à l'article 5.1 de la loi du 8 juillet 1977.
En conséquence, signer et déposer toutes
pièces, signer tous registres, verser et retirer
toutes taxes, présenter toutes demandes
relatives à des additions, perfectionnements,
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délivrance ou la publication, retirer ta demande
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et faire en général tout ce qui sera nécessaire
ou utile pendant la durée de la protection,
déclarant reconnaître et ratifier tous les actes
accomplis pour la réalisation du présent mandat.
Faità../>C.
le..^.............
le 13 septembr
In the execution of this power the said attorney
is authorised and empowered to sign and file all
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of terms, request all proceedings, etc., obtain
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or any part of the present power and do
generally all that may be necessary or useful
during the protection period, the undersigned
acknowledging and ratifying all acts
accomplished in connection herewith.
Pittsburgh,
Signed at Pe?3^^:... this September 13, 2002
5 2002
Signature, nom et qualité.
to^DlmM...........
Signature, t*ame and function
Susan Bu^-
Associate Peoyos(11) Numéro de publication
européen : o 914 206
(12) TRADUCTION DU BREVET EUROPEEN (B1)
(21) Numéro de dépôt de la demande
de brevet européen : 97 938 014.4
(22) Date de dépôt de la demande
de brevet européen : 21.07.1997
(54) Titre : CATALYSEURS D'OXYDATION HOMOGENES ET A LONGUE
DUREE DE VIE
(73) Titulaire(s) du brevet :
CARNEGIE MELLON UNIVERSITY
(45) Numéro et date du Bulletin européen où la mention de la délivrance a été
publiée : 02/50 du 11.12.2002O 8-1 J| «LOC
Ces travaux ont été supportés par le National Institute of Health, GM-44867 et
la National Science Foundation CHE9319505. Le gouvernement américain
peut avoir des droits dans cette invention.
ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION
5 Champ de l'invention
La présente invention concerne des complexes chelates métalliques destinés à
former des catalyseurs d'oxydation et, notamment, des catalyseurs d'oxydation
macrocycliques à longue durée de vie capables de catalyser des oxydations
exigeantes par des oxydants peroxydiques et des oxydants primaires
10 apparentés.
Description de l'arrière-plan de l'invention
S'il est vrai que les systèmes à base de métaux de transition constituent la
source principale d'oxydants à la fois en chimie et en biologie, la chimie de
l'oxydation est beaucoup plus développée dans le second domaine, ce qui
15 signifie qu'un grand nombre de réactions d'oxydation sélective difficiles qui sont
réalisées dans les processus biologiques n'ont pas pu l'être dans des systèmes
synthétiques homogènes. Cette différence est encore plus manifeste pour la
chimie de l'oxydation que pour toute autre grande branche de la chimie des
réactions. Ainsi, comparée à la chimie de la réduction ou à la chimie de laformation de liaisons carbone-carbone, la chimie de l'oxydation est encore
confrontée à une limitation sérieuse, tant quantitative que qualitative, des
technologies disponibles pour les procédés stoechiométriques ou catalytiques.
On pense que la pénurie relative en systèmes d'oxydation homogènes et en
5 catalyseurs de qualité est due à la dégradation oxydative. La difficulté à
synthétiser des complexes à état d'oxydation élevé ou des ions de métaux de
transition moyens et tardifs à état d'oxydation élevé analogues à ceux qui
fonctionnent en tant qu'intermédiaires actifs dans un grand nombre
d'oxydations enzymatiques s'explique par la tendance de ces complexes à
10 dégrader rapidement leurs ligands.
Dans l'article de Collins, T.J., "Designing Ligands for Oxidizing Complexes",
Accounts of Chemical Research, 279, vol. 27, n° 9 (1994), des oxydants
synthétiques à base de métaux sont séparés en deux classes conceptuelles :
les oxydants à action "métalloredox" et les oxydants "à effet template". Dans
15 les systèmes à action "métalloredox", la fraction oxydante contient l'ion
métallique qui est en contact direct avec le ligand. Par conséquent, ces
systèmes sont limités par le peu de ligands disponibles compatibles avec les
ions métalliques oxydants. Les oxydants "à effet template" ne connaissent pas
une telle limitation car l'entité oxydante est plus éloignée de l'ion métallique
2 0 mais les systèmes "à effet template" ne sont utiles que pour les oxydations
douces, par opposition aux oxydations rigoureuses nécessitant des oxydants
métalliques hautement réactifs. Les oxydants formés par les ions métalliques
dans les oxygenases catalysent souvent des oxydations rigoureuses telles que
la réaction faisant intervenir la méthane monooxygénase, c'est-à-dire
2 5 l'oxydation du méthane en methanol avec l'oxygène en tant qu'oxydant
primaire. Le rôle des oxydants métalliques dans de telles enzymes est du type
à action "métalloredox". Ainsi, une des clés pour réussir le transfert de cette
spectaculaire chimie enzymatique dans des systèmes artificiels réside dans le
développement de systèmes possédant des ligands robustes capables de
3 0 tolérer des ions métalliques à pouvoir oxydant extrêmement élevé du type
extracteurs d'atomes.Dans l'article paru dans Accounts, Collins décrit une approche, orientée
modélisation, pour la formation de ligands et de complexes chelates
métalliques résistants' à la dégradation oxydative. Cet article met en avant un
ensemble de règles permettant d'obtenir des systèmes de ligands inertes faces
5 à la dégradation oxydative. Plusieurs ligands acycliques diamido-N-
diphénoxyde et macrocycliques tétra-amido N développés pour être résistants
à la dégradation oxydative sont également illustrés dans l'article de Accounts,
de même que des complexes de métaux de transition moyens et tardifs où les
ions métalliques se trouvent dans des états d'oxydation élevée rarement vus ou
10 jamais vus auparavant que l'on arrive à obtenir en utilisant les ligands
macrocycliques.
Tout en étant suffisant pour permettre la préparation des ions de valence
élevée mentionnés, qui sont rares, sous une forme stable, incluant des
oxydants à fort pouvoir de transfert électronique, l'ensemble de règles
15 énoncées dans l'article précédemment cité est incomplet lorsqu'il s'agit de
parvenir à encapsuler un oxydant métal-oxo particulièrement puissant similaire
à ceux que l'on trouve dans les monooxygénases de manière à ce que
l'oxydant ait une durée de vie suffisante pour réaliser des oxydations
bimoléculaires. Pour atteindre ce but, il a fallu attendre que soient développés
2 0 les modèles de ligands décrits dans le présent fascicule.
RESUME DE L'INVENTION
La stabilité souhaitée pour les ligands et les complexes dérivés est obtenue par
le composé comprenant un ligand macrocyclique tétradenté de la présente
invention. Les composés ont la structure générale
25où Ri et R2 sont identiques ou différents, liés ou non liés, et chacun d'eux est
sélectionné parmi des substituants qui sont non réactifs, forment des liaisons
5 intramoléculaires fortes avec Ri et R2 et avec le carbone cyclique, présentent
un empêchement stérique et un empêchement conformationnel de manière à
ce que la dégradation oxydative du complexe métallique du composé soit
limitée lorsque le complexe métallique est en présence d'un milieu oxydant. Cet
empêchement inhibe la formation de conformères qui contribuent à la
10 dégradation oxydative intramoléculaire.
Z est un atome donneur, de préférence un atome complexant de métal
résistant à l'oxydation, comme N ou O, porteur d'hydrogène si nécessaire.
X est un groupe fonctionnel, de préférence une fonctionnalité résistante à
l'oxydation, comme O ou NRS, où Rs est le méthyle, le phényle, l'hydroxyle,
15 l'acide oxylique, CF3 ou CH2CF3.
R3 est une unité unissant les atomes Z adjacents, formée deO rR6
ou
R4 est une unité unissant les atomes Z adjacents, formée de
ou
R
12
R,3.R
où Re et R7, Ra et R9, et R10 et Rn, Ri2 et R13 sont identiques ou différents deux
à deux et cumulativement et chacun est sélectionné dans le groupe composé
d'un alkyle, d'un aryle, d'halogènes et de CF3 ; et
10 R5 est une unité unissant les atomes Z adjacents, formée de : (i)
R
16
R17 "?"/
R
14
nr.
r"'Ri5 eb
R,?'où R14 à Rn sont identiques ou différents et chacun est un alkyle, un aryle, un
halogène ou CF3, et (ii) un groupe aryle incluant les substituants aryle et
hétéroaryle mono-, di-, tri- et tétrasubstitués
H
y y XHHH /h
-QH HH^iy y-Q-H H-M-H
/ h x y
y-Q-y y-iXy
H H
N N
5 où chaque Y peut être n'importe quel/quels substituant/s, mais de préférence
un halogène, l'hydrogène, un alkyle, un aryle, un groupe amino, un groupe
amino substitué, un groupe nitro, un groupe alkoxy, un groupe aryloxy et des
combinaisons de ceux-ci. La formulation du groupe aryle remplace les quatre
substituants et les atomes de carbone auxquels ils sont liés.
10 La présente invention concerne les nouveaux changements apportés à la
structure macrocyclique, lesquels changements augmentent la robustesse des
ligands macrocycliques tétra-aza, de manière à pouvoir obtenir des systèmes
de ligands pouvant supporter la catalyse et basés sur des intermédiaires métal-
oxo présentés comme hautement réactifs similaires à ceux des
15 monooxygénases. La chimie de la dégradation qui nécessitait les changements
décrits était complètement inattendue. Le fait le plus significatif est que les
nouveaux systèmes décrits ici supportent la catalyse par des oxydants à fort
pouvoir de transfert d'atomes O, très utiles, notamment des peroxydes, les
rendant disponibles pour une large gamme d'applications technologiques
2 0 faisant intervenir une oxydation, très prometteuses quant à l'obtention de
catalyses rentables sur le plan chimique et sur le plan économique.On a utilisé par le passé des complexes de métaux de transition de ligands
macrocycliques pour catalyser des oxydations. On citera, parmi les systèmes
brevetés, les porphyrines et les phtalocyanines, les porphyrines halogénées et
les ligands apparentés aux porphyrines, ainsi que l'aza-tricyclononane substitué
5 et les macrocycles apparentés. Tous ces systèmes présentent des différences
fondamentales significatives par rapport au système de la présente invention.
Premièrement, les tétra-amides macrocycliques sont tétraanioniques et
hautement donneurs, de sorte que les ligands de la présente invention
permettent d'obtenir les états de valence élevée réactifs des métaux, beaucoup
10 mieux que n'importe quel autre macrocycle utilisé. Deuxièmement, les
macrocycles de la présente invention peuvent atteindre un degré élevé de
protection avec ou sans le recours à des substituants halogènes - les espèces
non halogénées sont moins polluantes. Troisièmement, les complexes des
tétra-amides macrocycliques de la présente invention font preuve d'une
15 résistance marquée à l'hydrolyse, qui les rend appropriés pour être utilisés
dans des milieux protiques, comme l'eau, dans lesquels divers sels d'ions
métalliques sont solubles.
Le composé macrocyclique tétradenté de la présente invention est conçu pour
être complexé avec un métal, de préférence un métal de transition, et, de
2 0 manière encore plus préférable, un métal de transition choisi dans le groupe 6
(groupe Cr), 7 (groupe Mn), 8 (groupe Fe), 9 (groupe Co), 10 (groupe Ni) ou 11
(groupe Cu) du Tableau Périodique des Eléments, afin de former le complexe
chelate correspondant.
L'invention inclut donc, également, un complexe chelate de formuleoù M est un métal, Z est un atome donneur, tel l'atome complexant de métal
résistant à l'oxydation décrit dans le composé macrocyclique tétradenté de
5 l'invention ci-dessus, et Chi, Ch2, Ch3 et Ch4 sont des composants résistants à
l'oxydation du système chelate qui sont
identiques ou différents et qui forment chacun des composés cycliques à cinq
ou six éléments avec les atomes ZMZ adjacents.
Dans le mode de réalisation préféré, un ligand axial L-\ se lie au métal. Li est
10 labile parce qu'il occupe sa position relative par rapport au métal jusqu'à ce que
le système chelate soit introduit dans une solution contenant un oxydant. Le
ligand labile va se dissocier dans la solution et sera remplacé par l'oxydant, le
plus souvent un agent de transfert d'atomes O, mais il peut s'agir également
d'un oxydant général qui peut servir à activer l'ion métallique pour exécuter la
15 catalyse. On citera, parmi (es ligands labiles préférés, l'anion Cl, les ions
halogénure en général, CN", ROH, NH3, ou une amine, pyridine, cétone, un
carboxylate, phénol ou phénoxyde, nitrile, éther, sulfoxyde ou carbonate
quelconque.
On a déterminé que le site d'oxydation dans les complexes de fer de
2 0 macrocycles contenant des anneaux aromatiques (un électron oxydé au-
dessus de l'état Fe1") peut être manipulé par le choix des ligands axiaux ainsique par les anneaux aromatiques substituants. Les ligands axiaux anioniques
fortement donneurs S (CN") favorisent une oxydation centrée sur le métal,
c'est-à-dire Feiv, tandis que les donneurs faibles (par exemple CI") favorisent
une oxydation localisée au niveau du ligand. On pense que la forme
5 intermédiaire oxo du système de complexe chelate fonctionne comme le
catalyseur effectif dans certaines applications. Dans d'autres, le système
chelate peut être l'unique site d'oxydation, ou le site d'oxydation peut être
réparti entre le système chelate, le métal et tout autre ligand lié au métal.
Le groupe chelate Chi est, de préférence, le constituant décrit plus haut
10 comme l'unité R5 du composé macrocyclique tétradenté. Ch2 et Ch3
correspondent aux unités R3 et R4, respectivement, du composé macrocyclique
tétradenté décrit ci-dessus.
Ch4 est, de préférence, un constituant de liaison de formule générale
X-CC(R")2'C=X, où (R")2 est équivalent aux unités Ri et R2 décrites ci-dessus
15 et X est la fonctionnalité résistante à l'oxydation décrite ci-dessus.
Ri et R2 sont des constituants-dés dans le modèle du complexe chelate
robuste et des catalyseurs de la présente invention. R, et R2 sont, de
préférence, le méthyle, CF3, l'hydrogène ou un halogène, ou peuvent former,
avec l'atome de carbone auquel ils sont liés tous les deux, un composé
20 cyclique tel un composé cyclique à quatre, cinq ou six éléments. On pense que
les réactions intramoléculaires entre les substituants Ri et R2 dans les
complexes de l'art antérieur et un ligand oxo dans un système catalytique
fonctionnel contribuent à la dégradation rapide du ligand chelate, comme on a
pu le constater par expérience. Voir la Figure 1 pour une proposition de
25 mécanisme de dégradation oxydative du catalyseur. On a pu observer par
exemple, en référence à la Figure 1, que les composés catalytiques connus
ayant des substituants diéthyle dans les positions Ri, R2 sont sensibles à
l'attaque d'un oxydant ; ainsi, tandis que les oxydations catalytiques se
déroulent, le système de ligand est soumis, simultanément, à une lente
30 dégradation oxydative. Tous les tétra-amides macrocycliques décrits dans
l'article de Collins, précédemment cité, paru dans Accounts of Chemical
110
Research, incluent les substituants diéthyle dans les positions Ri, R2. Personne
n'a donc pu faire état, à ce jour, d'un complexe métal de transition - ligands
macrocycliques tétra-amides efficace pour réaliser des catalyses d'oxydation
utiles en raison d'une longévité significative du système catalytique.
5 DESCRIPTION DES FIGURES
La Figure 1 est une illustration schématique de la voie proposée pour la
dégradation oxydative du ligand d'un système catalytique constitué d'un
composé II et de peroxydes, en raison des réactions intramoléculaires entre un
substituant diéthyle et le ligand axial oxo ;
io La Figure 2 est une illustration de la manière dont les contraintes
conformationnelles empêchent la dégradation oxydative du groupe oxo ;
Les Figures 3(a) et 3(b) illustrent deux structures possibles du ligand
macrocyclique tétra-amide de la présente invention, montrant les composants
que sont les segments d'extrémité, les segments de liaison et les ponts du
15 composé ;
La Figure 4 est une vue d'un système oxydant métallique recyclable ;
La Figure 5 est une vue schématique d'un complexe métallique macrocyclique
à liaison amine pendante lié par une liaison covalente à une surface de support
;et
2 0 La Figure 6 est une illustration de plusieurs complexes chelates formés à partir
des ligands macrocycliques de l'invention.
DESCRIPTION DETAILLEE DES MODES DE REALISATION PREFERES
Le mode de réalisation préféré du composé macrocyclique tétradenté de la
présente invention est le suivant :11
où Ri et R2 sont identiques ou différents et chacun d'eux est sélectionné dans
le groupe de substituants qui sont non réactifs, forment des liaisons
intramoléculaires fortes avec Rt et R2 et avec le carbone cyclique, présentent
5 un empêchement stérique et un empêchement conformationnel de manière à
ce que la dégradation oxydative du complexe métallique du composé soit
limitée lorsque le complexe est en présence d'un milieu oxydant. Le faible
degré de liberté conformationnelle des espèces empêche la formation de
conformères qui contribuent à la dégradation oxydative intramoléculaire. Z est
10 un atome donneur, de préférence un atome complexant de métal résistant à
l'oxydation, avec une plus grande préférence pour N ou O, porteur d'hydrogène
si nécessaire. De préférence, trois Z sont des atomes N. X est un-groupe
fonctionnel, de préférence une fonctionnalité résistante à l'oxydation, avec une
plus grande préférence pour O ou NRS, où Rs est le méthyle, le phényle,
15 l'hydroxyle, l'acide oxylique, -CF3 ou -CH2CF3.
R6, R7, R-10 et Ru sont identiques ou différents et chacun est sélectionné dans
le groupe composé d'un alkyle, d'un aryle, d'halogènes et de CF3. R5 est une
unité unissant les atomes Z adjacents et est sélectionnée dans le groupe
composé de : (i)
2012
Rl7 ""
and
R- 1M'
où Ru à Ri7 sont identiques ou différents et sont un alkyle, un aryle,
l'hydrogène, un halogène, CF3 ou des combinaisons de ceux-ci, et
(ii) un groupe aryle incluant
y y y fi
H-fVH H
m h y H
y y-M-H H-M-H
-O-H "?<>>- y-0-H H-0-
y h
H H
H H
yn
N
N
où Y est un halogène, l'hydrogène, un alkyle, un aryle, un groupe amino, un
groupe amino substitué, un groupe nitro, un groupe alkoxy, un groupe aryloxy
et des combinaisons de ceux-ci.
10 Les composés de la présente invention forment des catalyseurs et
précatalyseurs d'oxydation robustes dotés d'une longue durée de vie. Pour
plus de commodité, et sans limiter la portée de l'invention, le terme "catalyseur"
utilisé inclura les précatalyseurs et les complexes catalytiques effectifs, le
dernier étant l'espèce qui procède à l'oxydation. Dans de nombreux cas, le
15 mécanisme précis de la catalyse n'est pas connu et il peut arriver, par
conséquent, que le rôle précis du système chelate de la présente invention13
dans une réaction d'oxydation donnée ne soit pas connu. L'expression
"catalyseur d'oxydation robuste" que nous utilisons signifie que lorsqu'on ajoute
le catalyseur à un solvant en présence d'un oxydant, tel un peroxyde, la demi-
vie de la forme activée du complexe métallique est de 30 secondes ou plus. La
5 demi-vie est l'intervalle de temps dans lequel le complexe métallique se
décompose ou se dégrade.
On a constaté avec surprise que le modèle de l'un des modes de réalisation
des nouveaux composés robustes auquel on accorde la plus grande préférence
ne se différencie des composés de l'art antérieur que par un seul constituant.
io En remplaçant les substituants diéthyle Ri, R2 des composés tétra-amides de
l'art antérieur par des substituants diméthyle, on transforme de manière
inattendue les complexes chelates précédents, qui étaient fragiles et avaient
une courte durée de vie, en complexes stables à longue durée de vie qui sont
très résistants à la dégradation oxydative. Ce qui paraissait être un
15 changement mineur dans la structure s'avère en fait être la clé pour une
nouvelle catégorie de catalyseurs robustes â longue durée de vie. L'énergie de
la liaison C-H du substituant méthyle est supérieure d'environ 3 Kcal.mol"1 à
l'énergie de la liaison C-H du substituant éthyle. On a déterminé que n'importe
lesquels des substituants Ri, R2 qui sont non réactifs, ou qui forment des
2 0 liaisons fortes avec le carbone cyclique, ou qui présentent un empêchement
stérique ou conformationnel limitant leur réaction intramoléculaire avec le ligand
axial oxo, formeront également les catalyseurs ou précatalyseurs robustes de
la présente invention.
L'importance de l'énergie de liaison et/ou des empêchements conformationnels
2 5 est attestée par les déterminations suivantes.
Pour pouvoir supporter la catalyse d'oxydation, tous les composants du
système de ligand doivent être sensiblement résistants à la dégradation
oxydative. On a déterminé la clé de la stabilité des groupes Ri et R2 en
observant un cas particulièrement instructif. Comme le montre la Figure 1, les
3 0 complexes fer (lll)-eau réagissent avec des hydroperoxydes pour donner un
complexe présenté comme un complexe oxo dont on a montré qu'il possède14
des propriétés catalytiques pour l'oxydation de nitriles contenant des liaisons
C-H avec le groupe cyano. Cependant, à mesure que la catalyse de déroule, le
système de ligand se décompose lentement et l'hypothèse proposée est que
cette dégradation se fait par extraction d'un atome H d'un groupe méthylène
5 d'un substituant éthyle dans la position R1p ce qui est compatible avec la
structure du produit de dégradation contenant l'anneau d'hydantoïne, désigné
par III dans la Figure 1. Les modèles moléculaires montrent qu'il est nécessaire
pour l'anneau chelate contenant Chu d'avoir une conformation hautement
contrainte pour amener l'atome H à extraire près de l'atome O extracteur. Le
10 composé III a été caractérisé sans ambiguïté par diverses analyses
élémentaires, par spectrométrie de masse, RMN 1H et 13C, IR. Simultanément
à la dégradation observée, le système oxyde par catalyse la liaison C-H la plus
faible en une série de nitriles [(CH3)2CHCN, CH3CH2CN, CH3CN, CD3CN] qui
sont utilisés comme solvants. Les produits sont des mélanges de produits
15 d'oxydation des nitriles. Ainsi, lorsque le t-butylhydroperoxyde est l'oxydant
primaire, le produit mélange ayant (CH3)2CHCN comme substrat contient
(CH3)2C(OH)CN, (CH3)2(CN)COOC (CH3)3, (CH3)2(CN)COOCH3), (CH3)2C=0,
(CH3)3C0H. On a montré également que, tandis que ce produit mélange
suggère un processus d'auto-oxydation des radicaux libres où le rôle du
20 complexe de fer II (Fig. 1) serait d'initier le processus, une auto-oxydation des
radicaux libres ne peut pas être le mécanisme dominant. Ainsi, lorsque
l'oxydation se déroule sous 1802 (1 atm, > 98%), le rendement des produits
marqués 1802 est trop bas pour que le mécanisme de la réaction soit
compatible avec un processus d'auto-oxydation radicalaire complète. En
25 remplaçant CH3CH2- par CH3- dans les positions Ri et R2, on réprime de
manière spectaculaire la dégradation du ligand, de sorte que seule l'oxydation
des nitriles domine la réactivité oxydative. Cette inhibition de la dégradation du
ligand obtenue en remplaçant CH3CH2- par CH3 peut être expliquée de manière
rationnelle comme étant le résultat de l'augmentation de l'énergie de la liaison
3 0 C-H de CH3- par rapport à CH3CH2-, environ 3kcal/mor1, ralentissant ainsi le
taux d'extraction de l'atome H par le ligand oxo dans un ordre de grandeur de
trois environ. Puisqu'il apparaît que l'extraction est critique pour la dégradation,
l'orientation de l'atome H à extraire par rapport au ligand oxo est critique15
également puisque cette orientation détermine la distance d'approche et que
les réactions d'extraction sont extrêmement dépendantes de la distance. Les
modèles moléculaires montrent que si l'on utilise une unité cyclopentyle pour
remplacer les groupes éthyle Ri et R2, le groupement méthylénique CH
5 équivalent à celui qui est extrait du groupe éthyle CH ne peut pas atteindre le
ligand oxo sans une contrainte nettement plus importante de l'anneau que celle
observée dans le cas de l'éthyle. Ainsi, l'approche par la contrainte
conformationnelle sert à augmenter de manière spectaculaire la résistance d'un
chelate co-substitué à la dégradation oxydative.
10 Dans la structure montrée dans la Figure 2, le groupe oxo et le groupement
méthylénique H n'ont pas la possibilité d'une approche aussi poussée que dans
le cas de l'éthyle parce que le groupe méthylène du substituant cyclopentyle ne
peut pas tourner librement pour amener les deux groupes à se juxtaposer.
Les composés de la présente invention sont des macrocycles constitués de
15 quatre ligands donneurs anioniques, dont le résultat est de former, ensemble,
une plate-forme tétradentée sensiblement plane qui peut être complexée par
un métal et un ligand axial pour former le système chélate/catalyseur de la
présente invention. Le modèle préféré pour produire des ligands robustes est
un ligand macrocyclique tétra-amide n'ayant pas d'hydrogènes a aux groupes
20 donneurs N-amido. Les composés cycliques chelates à cinq et six éléments
sont plus stables lorsqu'ils sont coordonnés avec l'ion métal. Les substituants
peuvent varier de manière considérable à condition de satisfaire aux exigences
énoncées plus haut. Ceci est particulièrement critique pour les substituants Ri
etR2.
25 Une voie de synthèse basée sur l'aide pour obtenir des ligands macrocycliques
tétra-amides est décrite dans Uffelman, E.S., Ph.D. Thesis, California Institute
of Technology (1992). Les composés de la présente invention peuvent être
synthétisés, selon une autre solution, et de préférence, par une nouvelle voie
de synthèse.16
Le nouveau procédé de synthèse permet la synthèse de variants qu'il n'est pas
possible de synthétiser avec le procédé de l'art antérieur basé sur l'aide. En
faisant varier le macrocycle, il est important cependant de préserver la
structure/charpente générale du composé. Le macrocycle sera formé de cycles
5 à cinq et six éléments, suivant un modèle 5,5,5,6, un modèle 5,6,5,6, un
modèle 5,6,6,6 ou un modèle 6,6,6,6, que nous étudierons en détail plus loin.
Le nouveau procédé de synthèse se déroule généralement de la manière
décrite dans les séquences 1 et 2 ci-dessous. La séquence 3 montre des
exemples spécifiques de l'application du nouveau procédé pour la synthèse de
io quelques tétra-amides macrocycliques particuliers. Pour des raisons de
commodité de classification, les matériaux initiaux qui sont composés de
fonctionnalités diamine sont parfois appelés "Ponts" (B pour "bridges"), les
matériaux initiaux composés de fonctionnalités diacide sont parfois appelés
"Segments de liaison" (L pour "linkers") et les matériaux initiaux composés de
15 fonctionnalités amine/acide sont parfois appelés "Segments d'extrémité" (A) (A
pour "arms"). Voir Figures 3(a) et (b). Les segments d'extrémité du composé
macrocyclique sont beaucoup plus robustes que le segment de liaison et sont
résistants aux attaques par oxydation.17
vr
.NH NH^
| +1.35 h -------------------**~ %^ N
A0 o-/ <7oc  X
NH2^ e°\ Solvant L JL
OH' -O - ^ o^^OH OH^^-o
environ 60% de rendement
MACRO-SEGMENT DE LIAISON
(A-L-A)
vr° w
/NH HNV 11/
? ? ^NH HN
J | Solvant + ^
0^N)H OH^O a9ent dG COUplage
+ ---------------*- çf ^f»
b\ji nh2 . ;??'
lage 1
\ i * diamine
\__/ de préférence environ 30% du rendement du
__. ... . aryle . , macrocycle
basée sur l'aryle diamine
(B-A-L-A)
vr°
NH HN
J L^ Solvant +
0^ *^OH OH ^O agent de couplage
H2N NH2 Diamine
V/#
(B-A-L-A)
La Séquence 1 est une synthèse généralisée de tétra-amides màcrocycliques
de configuration (B-A-L-A) à partir d'acides a-aminocarboxyliques par le biais
5 du nouveau procédé de synthèse. Un intermédiaire contenant du diamide
dicarboxyle, que l'on désigne parfois plus simplement par le terme "macro-
segment de liaison intermédiaire" ou simplement "intermédiaire" (A-L-A) est
formé au préalable sans utiliser de groupes protecteurs par le biais d'une
double réaction de couplage sélective dans laquelle un acide ct-
îo aminocarboxylique, les segments d'extrémité, A, et un dérivé d'acide malonique
activé, le segment de liaison, L, dans du solvant sont chauffés pour former lemacro-segment de liaison intermédiaire. Puis le macro-segment de liaison
intermédiaire est couplé à une diamine, le pont, B, au cours d'une autre double
réaction de couplage sélective utilisant un solvant, un agent de couplage et de
la chaleur. La méthodologie de synthèse est hautement rationalisée et tolère
une large gamme de groupes fonctionnels. On a préparé de cette manière une
large gamme de tétra-amides macrocycliques portant différents substituants
électroniques ou stériques, en obtenant de bons rendements.
H,N
2
RO
">
+ I
\
Solvant
ester ß-amino
carboxylique
< 70°C
dihalogénure de
malonyle
substitué
Déprotection
environ 80-90% de
rendement
Solvant + agent de
couplage
O. a O
h--OR RO--Ä^
O Y>
environ 90% de rendement du
MACRO-SEGMENT DE LIAISON
protégé
(A.L.A)
seq.(2)
H,N
W
NH2 diamine
de préférence
aryle
?--NH HN--?
\--OH HO--/
O + 0
H'N H2N Diamine
Solvant + agent de
couplage
K^
NH HN
NH HN
W
(B-A-L-A)
°v jm P
r*i
M-----NH HN-----?
V
(B-A-L-A)
10
La Séquence 2 est une synthèse généralisée de tétra-amides macrocycliques
de configuration (B-A-L-A) à partir d'acides ß-aminocarboxyliques par le biais19
d'une version modifiée du procédé de synthèse basique, ou primaire. On
applique aux matériaux initiaux à base d'acides ß-aminocarboxyliques la même
approche basique que celle qui est utilisée avec les matériaux initiaux à base
d'acides a-aminocarboxyliques. Pour certains acides ß-aminocarboxyliques, il
5 peut être souhaitable d'utiliser un groupe de protection, comme on le voit dans
la Séquence 2. Un macro-segment de liaison intermédiaire (A-L-A) est formé
au préalable par le biais d'une double réaction de couplage sélective dans
laquelle un segment d'extrémité, A, qui est un ester ß-amino carboxylique
protégé, et un segment de liaison dérivé d'acide malonique activé, L, dans du
io solvant sont chauffés pour former l'intermédiaire qui, après avoir été déprotégé,
peut être couplé au pont, B, une diamine, au cours d'une autre double réaction
de couplage sélective afin de produire une grande variété de tétra-amides
macrocycliques substitués dont les cycles ont une plus grande dimension,
comparés à ceux qui ont été préparés à partir d'acides a-aminocarboxyliques.
15 Le macro-segment de liaison intermédiaire (A-L-A) peut être produit à grande
échelle, par lots ou en processus continu, en faisant réagir directement un
dihalogénure de malonyle substitué avec une solution (de préférence une
solution de pyridine) d'un acide a ou ß-aminocarboxylique ou d'un ester a ou ß-
aminocarboxylique. De nombreux exemples de cette réaction produisent un
2 0 bon rendement sans groupes de protection, à des températures de préférence
inférieures ou égales à 70°C environ. Certains exemples peuvent nécessiter
l'utilisation de groupes de protection et les réactions produisent généralement
un bon rendement. L'intermédiaire peut être séparé en lots et on peut ensuite
faire réagir chaque lot séparé avec une large gamme de composés de pontage
2 5 par la diamine ayant différents substituants stériques ou électroniques en
présence d'un agent de couplage. Dans le cas de l'acide a-aminocarboxylique,
l'étape de fermeture du cycle se déroule pendant 48-120 heures ; dans l'idéal,
elle est sensiblement exempte d'humidité. Voir la Séquence 3. Une large
gamme de macrocycles tétra-amides possédant des propriétés électroniques
3 0 finement mises au point peuvent être synthétisés avec une réduction
considérable des coûts par rapport au procédé à l'aide de l'art antérieur.20
H2NX ?
O' NH HN' ^O
\-----/ 3 0% de rendement
// Vi en macrocycles basés sur
(' V li
.a diamine
H4[TMDE-DXB]
Diamine
X= Cl, H, Me, MeO
Seq. (3)
10
La Séquence 3 est un exemple spécifique de préparation d'un tétra-amide
macrocyclique de configuration (B-A-L-A) à partir de matériaux initiaux à base
d'acide ct-aminocarboxylique. Un acide ot-aminocarboxylique est mélangé à un
malonate activé dans de la pyridine à une température inférieure à 70°C. Une
fois que la double réaction de couplage sélective est achevée, 72-144 heures,
le macro-segment de liaison intermédiaire (A-L-A) est isolé. Au cours d'une
seconde étape, une diamine, de préférence une o-phénylène diamine, est
ajoutée à une solution de pyridine de le macro-segment de liaison intermédiaire
en présence d'un agent de couplage, de préférence PCI3 ou du chlorure de
pivaloyle. La fermeture du cycle - il s'agit d'une double réaction - peut se21
dérouler dans un appareil à reflux pendant 48-110 heures, après quoi on isole
le tétra-amide macrocyclique souhaité, dont le rendement est bon.
La synthèse de tétra-amides macrocycliques robustes résistants à l'oxydation
nécessite que tous les atomes H a aux atomes donneurs soient remplacés par
des groupes plus résistants à l'oxydation, tels des substituants alkyle, halo,
aryle ou hétérocycliques.
Structure 1
La Structure 1 montre l'intermédiaire-clé dans la production du catalyseur de la
présente invention, un macro-segment de liaison (A-L-A) robuste résistant à
10 l'oxydation. Cette molécule peut être synthétisée facilement en une seule
étape, sans utiliser de groupes protecteurs, par acylation directe d'une a-
méthylalanine par du dichlorure de diméthylmalonyle.
Dans un autre mode de réalisation, le procédé de l'invention utilise des
séquences de protection/déprotection pour générer une forme protégée du
15 macro-segment de liaison intermédiaire. Lors de la déprotection, l'intermédiaire
est couplé par le biais de la double réaction de couplage décrite plus haut pour
générer le macrocycle tétra-amide. De la même manière, les substituants
présents sur l'unité de couplage peuvent être soumis à des séquences de
protection/déprotection afin d'élargir la gamme de substituants de couplage
2 0 pouvant être utilisés dans la réaction de macrocyclisation.
Les deux modes de réalisation du procédé de l'invention reposent fortement
sur les matériaux initiaux à base d'aminés et d'acides carboxyliques dont la liste
figure dans le Tableau 1 ci-dessous. Le Tableau 1 recense plusieurs formes22
des matériaux initiaux dans ce que l'on désigne comme étant la forme
parentale, la forme protégée/activée et la forme cachée des fonctionnalités
amine et acide carboxylique dans un sens général. Le Tableau 2 utilise ces
catégories en liaison avec les contraintes dimensionnelles des cycles lors de la
5 chelation (la préférence va aux cycles chelates à 5 et 6 éléments) pour
identifier les matériaux initiaux utiles pour la synthèse de composés
macrocycliques tétra-amides chélatants possédant les 5 ou 6 éléments
souhaités.
L'expression "groupes parents" utilisée ci (en italique dans le Tableau 1) définit
io une fonctionnalité synthétique préférée. Les "groupes protégés/activés" se
réfèrent à ceux des groupes qui contiennent une fraction facilement
reconnaissable du groupe parent. L'expression "groupes cachés" utilisée ici se
réfère à ceux des groupes qui ne contiennent pas nécessairement une fraction
facilement reconnaissable du groupe parent mais qui sont capables de se
15 convertir facilement en le groupe parent ou en une forme protégée/activée du
groupe parent. On trouvera sans peine des exemples plus détaillés dans
Greene and Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and
Sons, New York (1981). On trouvera une liste exhaustive de groupes
protecteurs/activateurs particulièrement adaptés pour la synthèse des peptides
20 dans G.A. Fletcher and J.H. Jones, "A List of Amino-Acid Derivatives Which are
Useful in Peptide Synthesis", Int. J. Peptide Protein Res. 4 (1972), p. 347-371.
Tableau 1
Protégés/ Cachés Protégés/
Activés Activés
Amines Amines Acides
Acides carboxyliques
carboxyliques
Cachés
N-alkyl amines
Acides
Esters activés
Nitriles23
Amides
Composés azo
Halogénures d'acyle Oxazoline
Acétalamines
N-benzyles
Carbamates
Enamines
Hydrazines
Imines
Imides
Isocyanates
Isothiocyanates
Ions nitrilium
Composés nitro
Groupements
phosphazo
Amides
Anhydrides
Hydrazides
O-acyloximes
Oxazolidines
Oxazalones
N-oxydes
N-phosphinyles
N-phosphoryles
Dérivés N-métal
Phosphite esters
Silyl esters
Stannyl esters
Silyl amines (N-Si)
N-sulfény!es
Esters de benzyle
substitués
Esters d'éthyle
substitués
Esters de méthyle
substitués
Sulfonamides
Esters de sulfonyle24
N'Sulfonyles
Esters de sulfényle
Dérivés de l'urée
La Structure 2 est utilisée ici pour définir la notation sténotypique figurant dans
le Tableau 2 et le Tableau 3, qui spécifie la dimension des cycles chelates
(incluant l'ion métal) formés lorsqu'un ligand macrocyclique donné est
coordonné à un métal de transition central.
n-4
Structure 2
L'aminé est désignée par "a" et le carboxylate par "c".
Les tirets (-) indiquent les liaisons amide. Chaque tiret doit relier un "a" de
10 queue à un "c" de tête, ou vice-versa, le tiret final ferme le cycle. La Structure 2
illustre un ligand macrocyclique (5,5,6,5) montré sous sa forme coordonnée au
métal ; la dimension des cycles chelates (incluant l'ion métallique) est indiquée.
En appliquant une rotation dans le sens contraire des aiguilles d'une montre, le
macrocycle spécifique utilisé est 5aa-5ca-6cc-5ac (ou toute permutation
15 cyclique de celui-ci).25
Les formes parentales (=) des groupes fonctionnels pour chaque matériau
initial sont représentées graphiquement dans le Tableau 2 ci-dessous, tandis
que des combinaisons possibles de formes protégées/activées (p/a) ou
cachées (h pour "hidden") pour chaque matériau initial sont montrées sous
forme tabulaire. Les positions variables sont marquées par un point (?). Les
légendes soulignées sur le côté sont en notation sténotypique qui se réfère à la
dimension des cycles chelates formés lorsque le matériau initial particulier est
incorporé dans un macrocycle et coordonné à un centre métallique. (Voir
Structure 2).
10
Tableau 2
Sac
<?? I 2
HO
NH,
6çç
OH OH
5aa
H,N
AA
NH2
C, 2-N C, 2-N C, 2-N C, 2-N C. 2-N Ci 2-N
= p/a *= h p/a = p/a p/a p/a h h = h p/a h h = p/a = h p/a = p/a p/a p/a h h = h p/a h h
c. c.
= p/a
= h
£l_Çz
P =
p/a p/a
p/a h
Cl Cl
h
h p/a
h h
? 2
OH NH2
C, 3-N C, 3-N C, 3-N
= p/a = h p/a = p/a p/a p/a h h -h p/a h h
6aa
NH2 NH2
l-N i-ls'I-N 3-N 1-N 3-N
= p/a = h p/a = p/a p/a p/a h h h p/a h h
15
La gamme complète des composés macrocycliques tétra-amides pouvant être
synthétisés à partir des matériaux initiaux identifiés dans le Tableau 2 est
montrée, en termes généraux, dans le Tableau 3. Chaque combinaison unique26
est recensée par un schéma et accompagnée de la notation sténotypique de la
Structure 2 définie ci-dessus.
5 Tableau 3
Macrocycle tétra-amide (5,5,5,6) à 13 éléments
O.
yv0 °yy° °y*v°
NH HN /NH HN NH J.
5aa-5cc-5aa-6cc- 5aa-5ca-5ca-6cc- 5ac-5aa-5ca-6cc-
27
Tétra-amide (5,5,6,6) et (5,6,6,6) à 14 éléments
°YY° °y^y>° °V*V° °Vy*c
NH HN?? m HN **-NH HN. MH HN-
^NH HN?i ^NH HN^ X? NH HN^^O ?"-NH HN-
o ' o ó
5aa-5cc-6aa-6cc- 5aa-6cc-5aa-6cc- 5aa-5ca-6cc-6ac- , 5aa-5ca-6ca-6cc-
t Jh HN t-NH HN
S* y^NH HN^o l-NH HN^O
NH HN,
O
5aa-6cc-5ac-6ac- 5ca-6cc-5ac-6aa- 5ca-5ca-6cc-6aa-
Macrocycles tétra-amides(5,6,6,6) à 15 éléments
°*Y~^f° °*^^y*° 0V*V*0 0<V*Y*
?^NH-.-HN^^ -___^H HJj,___ ??NH HN?? ??NH HN-
?-?NH HN""^ />-----NH HN-----/ l~NH HN?i V?NH HN-
O O 0 0 o
5aa-6cc-6aa-6cc- 5aa-6ca-6cc-6ac- 5cc-6aa-6cc-6aa- 5ca-6ca-6cc-6aa-
V T
-NH HNt f?NH HN
NH HN,
1 V f?NH HNV f?
^ r i r
.«, .?A »-NH HN^^O Jr?l.....
0
5aa-6cc-6ac-6ac- 5ca-6cc-6aa*6ca- 5ca-6cc-6ac-6aa-28
Macrocycles tétra-amides(6,6,6,6) à 16 éléments
O O
6aa-6cc-6aa-6cc- 6aa-6ca-6cc-6ac- 6aa-6cc-6ac-6ac-
Les matériaux initiaux que représentent les ponts, segments d'extrémité et
segments de liaison individuels peuvent être soit achetés, soit synthétisés au
moyen de techniques standard. On trouvera dans la présente description ainsi
5 que dans la Section expérimentale des exemples de synthèse de quelques
matériaux initiaux que l'on ne trouve pas dans le commerce. Une autre voie
très efficace pour la préparation de malonates substitués et non substitués a
été rapportée par A.P. Krapcho, E.G.E. Jahngen, Jr et D.S. Kashdan : "ot-
carbalkoxydations of carboxyfic acides. A general synthetic route to monoesters
10 of malonic acids", Tet. Lett. 32, p. 2721-2723 (1974). Les tétra-amides
macrocycliques robustes résistant à l'oxydation montrés dans le Tableau 3
peuvent être utilisés pour synthétiser sans avoir recours à l'utilisation d'espèces
comportant des liaisons N-N à haute énergie, tels les axides, les hydrazines et
les constituants azo.
15 Les schémas 1 à 3 ci-dessous illustrent graphiquement la substitution en des
positions variables indiquées par un ? dans le Tableau 3. Le reste de cette
section traite du choix des substituants R en termes généraux et fournit
quelques exemples représentatifs de matériaux initiaux - ponts, segments
d'extrémité, segments de liaison - substitués sous forme tabulaire.29
Substitution mononodale
Les matériaux initiaux ne comportant qu'une seule position variable sont
substitués par un atome de carbone portant deux groupes R, une unité -
C(Ra)(Rb). (dans ce contexte, les tirets (-) se réfèrent à des liaisons simples,
5 contrairement aux liaisons amide).
O. ^f\ ,0
£
HO OH
0
KO
NH:
Ri \ K2 /
Y* V acides maloniques substitués
HO OH
R3 R<
Y* NHî acides a~ aminocarboxyliques
1 HO
Schéma 1 : Le remplacement d'une position variable unique se fart toujours par
une unité -C(Ra)(Rb).
io Pour la substitution au niveau d'une position variable unique quelconque, les
groupes R sur l'unité -C(Ra)(Rb) peuvent être identiques ou différents et être
choisis dans le groupe constitué des hydrocarbures et hydrocarbures
substitués par des hétéroatomes (par exemple halogène, N, O, Si, P, S). On
procède pour les groupes R autres que R-t et R2 à des choix spécifiques
15 relevant des types/sous-types suivants, individuellement ou en combinaison
(par exemple, pour R=arylsîlyl ester, seuls sont recensés les aryles, les esters
et les siloxanes) ; H, cétones, aldéhydes, acides carboxyliques, acides
carboxyliques cachés ou protégés/activés (voir Tableau 1), esters, éthers,
amines, amines cachées ou protégées/activées (voir Tableau 1), imines,
2 0 amides, groupes nitro, sulfonyles, sulfates, phosphoryles, phosphates, silyles,
siloxanes, alkyle, alkényle, groupe halo, aryle, et composés choisis dans des
systèmes biologiques, par exemple chaînes latérales d'amino-acides naturels30
ou synthétiques, hétérocycles, lactames, lactones, alcaloïdes, terpénes
(stéroïdes, isoprénoïdes), chaînes lipidiques ou phospholipidiques.
Pour la substitution mononodale, la fusion des groupes Ra et Rb au niveau
d'une position qui n'est pas le site de substitution mais qui est en a du site de
5 substitution produit des espèces à double liaison avec le noeud, comme par
exemple un groupe oxo (=0), une imine (=NRa) ou un groupe vinyle substitué
(=CRaRb). La formation d'imines ou de groupes vinyle substitués constitue une
forme de migration nodale. Si les groupes Ra et Rb originaux sont fusionnés au
niveau d'un site qui n'est pas le site de substitution et qui n'est pas en a du site
io de substitution, une structure cyclique sera formée. Lorsque de tels groupes
cycliques sont formés, on choisit les substituants R supplémentaires sur le
groupes cycliques de la même manière que pour une substitution normale d'un
noeud ou de plusieurs noeuds (incluant la possibilité de nouvelles fusions de
groupes R au niveau d'un ou de plusieurs noeuds afin de produire des
15 structures annulaires supplémentaires, comme par exemple les groupes oxo,
/mines, groupes vinyle substitués, ou structures spiro, groupes benzo, groupes
benzo substitués, hétérocycles, hétérocycles substitués, cyclo-alkyles, cyclo-
alkyles substitués, cyclo-alkényles, cyclo-alkényles substitués). La dimension
des structures spiro/cyclo préférées est de quatre, cinq ou six éléments.
2 0 Substitution multinodale31
A
VI
OH NH2
)>
J
*>
">
O.
R«î Rc
I "8 acide /?-amino
I I carboxylique
OH NH2
NH-
acides 2-
aminobenzoïques
OH
**\
H,N
/" \
NH-
>-
J
H2N NH2
1,2-alkyldiamines
1,2-aryldiamines
10
Schéma 2 : Le remplacement en deux positions variables peut se faire par
deux unités -C(Ra)(Rb)- ou les deux positions variables peuvent être combinées
pour faire partie d'un aryle ou d'une structure annulaire hétérocyclique.
Pour une substitution multinodale, les positions sont substituées de façon
identique à ce qui passe pour /a substitution mononodafe (voir ci-dessus). En
plus des types de substitution rencontrés pour les noeuds simples, il est
possible également de combiner ensemble ou de connecter les uns aux autres
de multiples noeuds par le biais de la fusion des groupes R situés sur différents
noeuds au niveau de sites qui soit sont les sites de fixation (combinaison), soit
ne sont pas les sites de fixation (connexion). La combinaison de sites adjacents32
entraîne la formation d'unités éthyléniques (-C(Ra)=C(Rb)-), une forme
d'élimination des groupes R. La connexion des noeuds via la fusion de groupes
R au niveau de sites qui ne sont pas les points de fixation, ou la combinaison
de sites qui ne sont pas adjacents entraîne la formation de structures cycliques,
5 telles les structures annulaires que sont par exemple les structures spiro,
groupes benzo, groupes benzo substitués, hétérocycles, hétérocycles
substitués, cyclo-alkyles, cyclo-alkyles substitués, cyclo-alkényles ou cyclo-
alkényles substitués. Les structures préférées sont les anneaux à cinq et six
éléments.
10 Lorsque des groupes cycliques sont formés, ou si des groupes R résiduels
subsistent après la combinaison au niveau des sites adjacents, les groupes
résiduels R et les substituants sur les groupes cycliques sont choisis de la
même manière que pour une substitution mononodale ou multinodale normale
(incluant la possibilité de nouvelles fusions de groupes R pour produire des
15 structures annulaires supplémentaires, comme par exemple les structures
spiro, groupes benzo, groupes benzo substitués, hétérocycles, hétérocycles
substitués, cyclo-alkyles, cyclo-alkyles substitués, cyclo-alkényles ou cyclo-
alkényles substitués).
Un point important est que les deux définitions, que ce soit celle de la
20 substitution mononodafe ou celle de la substitution multinodale, puissent
fonctionner de manière recursive, par exemple o-phénylène diamine substituée
=> o-phénylène diamine hétérocyclique substituée => o-phénylène diamine
hétérocyclique spirocyclo-alkyle substituée, etc.33
A
./*N
NH2 NH2
I
J
>
^>
*>
diamino-
alcanes
substitués
o-amino-
benzylamines
substitués
1,8-diamino-
naphtalènes
substitués
10
15
Schéma 3 : Le remplacement en trois positions variables peut se faire par trois
unités -C(Ra)(Rb)- ou deux des positions variables peuvent être combinées pour
faire partie d'un aryle ou d'une structure annulaire hétérocyclique, la troisième
position étant remplacée par une unité -C(Ra)(Rb)-, ou les trois positions
variables peuvent être combinées toutes ensemble pour faire partie d'une
structure annulaire diaryle fusionnée, hétérocyclique aryle fusionnée ou
dihétérocyclique fusionnée.
Les Tableaux 4, 5 et 6 présentent quelques exemples représentatifs de
matériaux initiaux disponibles dans le commerce et/ou à usage polyvalent dans
les synthèses qui sont, respectivement, des segments de liaison (L), des
segments d'extrémité (A) et des ponts (B). Un composé macrocydique tétra-
amide ayant la configuration annulaire chélatée montrée dans le Tableau 3,
c'est-à-dire 5556, 5566, 5656, 5666 ou 6666, et des variations de ces
configurations, peut être construit en se référant au choix général et aux34
combinaisons de matériaux initiaux pour les diverses configurations de chelates
montrées le Tableau 2, c'est-à-dire parentales, protégées/activées ou cachées ;
suit le choix des matériaux initiaux spécifiques à partir des Tableaux 4, 5 et 6.
L'utilisation de ces matériaux initiaux fonctionnellement similaires dans le
5 nouveau procédé de synthèse va fournir un composé macrocyclique tétra-
amide possédant une configuration annulaire chélatée et une série de
substituants adaptés à une utilisation finale particulière. Le symbole * dans les
tableaux indique un substituant relativement résistant à l'oxydation. Le symbole
f dans les tableaux indique des substituants qui sont très robustes en cas
io d'oxydation.
le Tableau 4 identifie quelques dérivés maloniques d'acides dicarboxyliques
représentatifs - c'est-à-dire les segments de liaison - qui présentent un intérêt
pour la préparation de tétra-amides macrocycliques, que ce soit sous forme
parentale, cachée ou protégée/activée.35
Tableau 4 - Les rhalonates
Dérivés de l'acide oxalique (5cc)
N°d'enregistrement Nom du composé
"Chlorure d'oxalyle
Dérivés de l'acide maloniaue (6cc)
N° Nom du composé N° Nom du composé
d'enregistré d'enregistré
ment ment
Malonates disubstitués
31696-00-1 * Butyléthylmalonate de * Di-n-octylmalonate de
diéthyle diéthyle
00596-76-9 * Butylhexylmalonate de 24251-93.2 * Di-n-pentylmalonate de
diéthyle diéthyle
00083-27-2 * Butylméthylmalonate * Di-2-propénylmalonate
de diéthyle de diéthyle
* Butyléthylmalonate de * Di-n-propylmalonate de
diéthyle 03195-24-2 diéthyle
* Butylpentylmalonate * Ethylheptylmalonate de
de diéthyle diéthyle
* Butylpropylmalonate * Ethylhexylmalonate de
de diéthyle diéthyle *Ethyl(1-méthyl-butyl)
* Acide 2,2-diéthyle 00133-13-1 malonate de diéthyle
butyrique * Ethylméthylmalonate de diéthyle
18719-43-2 * Diethyl-1,1-cyclo-
butane- dicarboxylate * Ethyl(l-méthyl-propyl)
53608-93-8 * Diethyl-1,1-cyclo- 02049-70-9 malonate de diéthyle
36
propane-dicarboxylate
01559-02-0 * Décyléthylmalonate de
diéthyle 05408-35-5
05077-96-3 * Décylméthylmalonate
de diéthyle
00076-67-5
* Diallylmalonate de
diéthyle
00597-55-7 * Di-n-butylmalonate de
diéthyle 71691-56-0
00596-75-8 * Di-n-décylmalonate de
diéthyle
* Diéthylmalonate de
diéthyle
* Di-n-heptylmalonate 34009-61-5
de diéthyle
* Di-n-hexylmalonate de 01575-67-3
diéthyle
58447-69-1
t Diméthylmalonate de
diéthyle 00083-27-2
01619-62-1 * Di-n-nonylmalonate de
diéthyle
* 1,1 cyclo-propane-
dicarboxylate
* 1,1 cyclo-pentane-
dicarboxylate
t Acide
ditrifluorométhylmaloniq
ue
* Ethylnonylmalonate de
diéthyle
* Ethyloctylmalonate de
diéthyle
* Ethylpentylmalonate de
diéthyle
* Ethylphénylmalonate
de diéthyle
* Ethylpropylmalonate de
diéthyle
* Méthyl(2-méthyl-butyl)
malonate de diéthyle
* Méthyl(2-méthyl-propyl)
malonate de diéthyle
* Méthylnonylmalonate
de diéthyle
t Méthylphénylmaionate
de diéthyle
* Méthylpropylmalonate
de diéthyle
* Méthyl-
isopropylmalonate de
diéthyle
* 1,1 cyclo-butane-
dicarboxylate
* 1,1 cyclo-hexane-
dicarboxylate
t Acide
ditrifluoroéthylmalonique
t Acide37
difluoromalonique
Le Tableau* 5 identifie quelques acides a et ß-aminocarboxyliques
représentatifs - c'est-à-dire les segments d'extrémité - qui présentent un
intérêt pour la préparation de tétra-amides macrocycliques, que ce soit sous
5 forme parentale, cachée ou protégée/activée.38
Tableau 5 - Les acides aminocarboxvliaues
Dérivés des acides a-aminocarboxvligues(5ac)
* Acide R(-)-2-amino-2-méthyl
butanedioïque
* Monohydrate d'acide S(-)-2-
amino-2-méthyl-4-penténoïque
* Acide S(+)-2-amino-2-méthyl
butanedioïque
* Acide 2-amino-2-norbornane
carboxylique
* Hydrate d'acide S(+)-2-amino-2-méthyl * Acide R(-)-2-amino-2-
butanedioïque phénylbutyrique
* Acide 2-amino-2-méthyl butyrique
* Acide 2-amino-2-méthyl glutarique
* Acide 1-aminocyclopropane-1-
carboxylique
* Acide R(-)-2-amino-2-méthyl-3-
hydroxypropanoïque
* Acide 1-aminocyclobutane-1-
carboxylique
* Acide S(+)-2-amino-2-méthyl-3-
hydroxypropanoïque
* Acide 1-aminocyclopentane-1
carboxylique (cycloleucine)
* Acide (S)-2-amino-2-méthyl-4-
phosphonobutanoïque
* Acide 1-aminocyclohexane-1-
carboxylique
t ct.cc-diphényl glycine
t acide a-amino isobutyrique (a-
méthylalanine)
* Acide S(+)-2-amino-2-méthyl-3-
phénylpropanoïque
t a-phénylalanine ((+/-)a-méthyl-a-39
* Acide cis-1-amino-3-(2-
phosphonoacétyl) cyclobutane-1-
carboxylique
phenyl glycine)
* Acide S(+)-2-amino-2-
phénylbutyrique40
Dérivés des acides ß-carboxvligues(6ac)
?f Les ß-amino acides dérivés de l'acide 2-amino-benzoïque (acide
anthranilique) sont parfaitement robustes en cas d'oxydation.
N° Composé contenant de l'acide 2- N° enregistre- Composé contenant de
enregistre- amino-benzoïque ment l'acide 2-amino-
ment benzoïque
118-92-3 T (acide o-amino- 118-92-3 * (acide o-amino-
benzoïque, acide benzoïque, acide
anthranilique) anthranilique)
619-17-0 r 4-nitro- 3177-80-8 ? 3-méthoxy-
616-79-5 f 5-nitro- 6705-03-9 ? 5-méthoxy-
4389-45-1 ? 3-méthyl- 394-31-0 ? 5-hydroxy-
2305-36-4 ? 4-méthyl- 4920-81-4 ? 3-hydroxy-hydrochlorure
2941-78-8 ? 5-méthyl- 446-32-2 Vfluoro-
4389-50-8 ? 6-méthyl- 446-08-2 t5-fluoro-
609-86-9 ? 3,5-diiodo- 434-76-4 f6-fluoro-
5653-40-7 ? 4,5-diméthoxy- ? 4-ch!oro-5-suJfamyl-
50419-58-4 ? 3,4-diméthyl- 6388-47-2 +3-chloro-
41
14438-32-5 ? 3,5-diméthyl- 89-77-0 ^-chloro-
15540-91-7 ? 3,6-diméthyl- 635-21-2 ^-chloro-
2789-92-6 ? 3,5-dichloro- 2148-56-3 t6-chloro-
609-85-8 ? 3,5-dibromo- ? 3-bromo-5-méthyl-
? 3,5-dibromo-6- 1765-42-0 1 3,4,5,6-tétrafluoro-
fluoro 61948-85-4 ? 3,4,5-triméthoxy-
42
N° enregistre- Autres acides ß-amino N° enregistre- Autres acides ß-amino
ment carboxyliques ment carboxyliques
5434-20-8 ? Acide 3-amino-
phtalique
614-19-7
52834-01-2
5959-52-4
5345-47-1
? Acide ß-amino-
hydrocinnamique (Acide go-24-6
D,L-3-amino-3-
phénylpropionique)
* Hydrochlorure d'acide
2-amino-4,6-diméthyl-3- 1664-54-6
pyridine-carboxylique
1 Acide 3-amino-2-
naphtoïque
? Acide 2-amino-
nicotinique (acide 2-
aminopyridine-3-
carboxylique)
1 Acide 1-amino-
anthraquinone-2-
carboxylique
* Acide 3-amino-3-
phénylpropionique
54711-21-6
698-29-3
? 5-amino-4-cyano-1
méthyl-pyrazole
? 4-amino-5-cyano-2-
méthyl-pyrimidine
? 4-amino-5-cyano-2-
méthoxy-pyrimidine
50427-77-5
72-40-2
68302-09-0
? 5-amino-
1 phénylpyrazol-4-
carboxamide
? Hydrochlorure de 5(4)-
aminoimidazol-4(5)-
carboxamide
? 2-amino-7-éthyl-5-oxo-
5H-[1]benzopyrano[2,3-
b]pyridine-3-carbonitrile43
41680-34-6 ? Acide 3-aminopyrazol- 22603-53-8 ? 2-amino-3,5-
4-carboxylique dinitrobenzonitrile
87550-19-4
5424-01-1
? Sel de pyridine et
d'acide 3,6-
dinitrophtalique
? Acide 3-aminopyrazine-
2-carboxylique
? 5-amino-4-cyano-1-(4-
chlorophényl)pyrazole
? 5-amino-4-cyano-1-(4-
nitrophényl)pyrazole
? Acide 2-amino-
10312-55-7 téréphtalique
? 5-amino-4-
16617-46-2 cyanopyrazole
6375-47-9
? 3-amino-4-
acétadimoanisol44
Le Tableau 6 identifie quelques diamines représentatives - c'est-à-dire les
ponts - qui présentent un intérêt pour la préparation de tétra-amides
macrocycliques, que ce soit sous forme parentale, cachée ou protégée/activée.
Les fonctionnalités amine et amine protégée/activée ou cachée sont utilisées
de manière interchangeable.
Tableau 6 - Les diamines
Dérivés des 1.2-arvldiamines(5aa)
io «t Toutes les diamines montrées sont relativement résistantes à l'oxydation.
N° enregistre- Composé contenant N° enregistre- Composé contenant
ment de la o-phénylène ment delà
diamine o-phénylène diamine
Substituants = 0 Substituants = 0
95-54-5 + (1,2-benzène-diamine) 95-54-5 T(1,2-benzène-diamine)
Nb. de substituants Nb. de substituants
uniques = 1 uniques = 1
18645-88-0 f3-fluoro- 21745-41-5 f3-chloro-
0367-31-7 fy-fluoro- 95-83-0 f4-chloro-
153505-39-6 t3,4-difluoro- 1668-01-5 +3,4-dichloro-
2369-29-1 \3,5-difluorc- 5233-04-5 ^.ö-dichloro-
2369-30-4 \3.6-difluoro- 21732-93-4 +3,6-dichloro-
76179-40-3 ^.ô-difluoro- 5348-42-5 f4,5-dichloro-
45
168966-54-9 ^AS-trifluoro-
30064-28-9 ^Aö-dichloro-
363-74-6
2993-07-9
1575-36-6
1575-37-7
1575-38-8
69272-50-0
49764-63-8
^Ae-trifluoro-
^Aô^-tétrafluoro-
?3-bromo-
?4-bromo-
?3,5-dibromo-
?3,6-dibromo-
?4,5-dibromo-
1962-10-3
877-12-3
34446-43-0
213045-38-1
144793-03-3
76179-43-6
^Aß-trichloro-
^Aô^-tétrachloro-
?3-iodo-
?4-iodo-
?3,6-diiodo-
?4,5-diiodo-
75293-95-7
16429-44-0
172215-94-0
98138-54-6
74908-80-8
115440-10-3
153505-37-4
153505-35-2
156425-12-6
Nb. de substituants
uniques = 2
?4-bromo-5-chloro-
?5-bromo-3-chloro-
?3-bromo-4,5-dichloro-
?4-bromo-3,5-dichloro-
?3,5-dibromo-4-chloro-
?3-bromo-5-fluoro-
?4-bromo-5-fluoro-
«3-bromo-4,5-difluoro-
?4-bromo-3,5,6-trifluoro-
132915-81-2
153505-33-0
139512-70-2
153505-43-2
153505-34-1
170098-84-7
156425-14-8
153505-47-6
18225-92-8
153505-45-4
Nb. de substituants
uniques = 2
^-chloro^-fluoro-
^-chloro-ö-fluoro-
^-chloro-ô-fluoro-
?5-chloro-3-iodo-
^-chloroAÖ-difluoro-
^-chloro-S.ö-difluoro-
M-chforo-S.S.e-trifluoro
?4,5-dichloro-3-iodo-
^Aô-trichloro-o-fluoro-
*5-fluoro-3-iodo-
N° enregis-
trement
1,2-benzène-diamines
supplémentaires
N° 1,2-benzène-diamines
enregistre- supplémentaires
ment
?4-méthyl-
f4-nitro-
*4-méthoxy-
?4-amino-
88580-71-6
?4,5-diméthyl-
^.ö-dinitro-
?4,5-diméthoxy-
?4,5-diamino-46
^.ô-diacétamido-
^.ö-ditrifluorométhyl-
f4,5-dicyano-
?4,5-dihydroxy-
U-acétamido-
^-trifluorométhyl-
f4-cyano-
615-72-5 -4-hydroxy (3,4-diamino-
phénol)
59649-56-8 -3-hydroxy (2,3-diamino-
phénol)
Autres n,n+1-diamines Autres n,n+1-diamines
^.l^^-tétraméthyléthylène 452-58-4 '2,3-amino pyridine
diamine
7598-26-7 ^-amino-S-nitro-ö-méthyl
pyridine
6635-86-5 *2-amino-3-nitro-4-picoline
(2-amino-4-méthyl-3-nitro
pyridine)
54-96-6 *3,4-diamino- pyridine
?2-amino-3-nitro-5-
bromopyridine
82039-80-5 *5-amino-4-nitro-imidazole
?5-amino-3-méthyl-4-nitro-
isoxazole
?5-amino-1,3-diméthyl-4-nitro-
pyrazole
?4-amino-5-nitro-6-
chlorpyrimidine
*2-amino-3-nitro-9-
fluorenone
6632-68-4 ?6-amino-1,3-diméthyl-5
nitroso-uracile
7598-26-7 ?2-amino-3-nitro-5-
méthylpyridinè
?4-amino-5-nitroso-uracile
22603-53-8
3531-19-9
*2-amino-3,5-dinitro-
benzonitrile
?1-amino-2,4-dinitro-6-
chlorobenzène
1672-48-6 -6-amino-5-nitroso-2-thio-
uracile47
?2-amino5-bromo-3-
nitropyridine
33685-60-8 ^.lO-dinitro-anthracène
5442-24-0 ?4-amino-2,6-dihydroxy-5-
nitro-pyrimidine
*4-amino-2,6-dicéto-1,3-
diméthyl-5-nitrosopyrimidine
?1,2-dinitro-
tétraméthylbenzène
*cis-1,2-diamino-1,2-diméthyl-
cycfohexane 35975-00-9 ^-amino-ô-nitroquinoline
*cis-1,2-diamino-1,2-
diméthylcyclopentane 771-97-1 ^.S-diamino-naphtalène
?6,7-dinitro-2,3-diphénoxy-
quinoxalyne
36023-58-2 ^.e-diamino^-dicyano- 938-25-0 M^-diaminonaphtalène
pyrazine
5440-00-6 -5,6-diamino-l ,3- 39070-63-8 -3,4-diaminobenzophénone
diméthyluracile
?5,6-diamino-3-méthyluraciIe 68836-13-5 ^J-dinitroquinoxaline
?5,6-dinitroquinoxaline-2,3-
dione
1758-68-5 f1,2-diamino-anthraquinone
6968-22-5 -Acide 3-amino-4-
nitrobenzoïque
2379-57-9 '6,7-dinitroquinoxaline-2,3-
dione
13754-19-3 ^.ö-diaminopyrimidine
3240-72-0 *4,5-diamino-uracile
(5,6-diamino-uracile)
52057-97-3 «Sulfate de 3,4-diamino-5-
hydroxy-pyrazole
1672-50-0 '4,5-d\amir\0'6-
hydroxypyrimidineDérivés de n.n+2-diamines(6aa)
48
N° enregistre- n,n+2-diamines
ment
N° enregistre- n,n+2-diamines
ment
479-27-6
?2-amino-2-(2-
aminophényl)-propane
?1,3-diamino-1,3-
diméthylcyclohexane
*1,8-diaminonaphtaléne
2,4-diamino-2,4-
diméthylpentane-3 one
*2,4-diamino-2,4-
diméthylpentane
La liste des n,n+2-diamines est beaucoup moins longue que pour les autres
5 dérivés ; ceci est dû en partie au fait que la synthèse des n,n+2 diamines
nécessaires est plus complexe que pour les n,n+1-diamines.
Quelques exemples spécifiques des matériaux initiaux formant les ponts, les
segments d'extrémité et les segments de liaison sont montrés dans le Tableau
7. Dans chaque cas, les liaisons amide ont été décomposées par rétrosynthèse
io pour former un amine équivalent(amine, nitro, acide, isocyanate, etc, voir
Tableau 1) et un acide carboxylique équivalent (acide, ester, acyle, chlorure,
nitrile, etc, voir Tableau 1).
Les ponts et les segments de liaison du Tableau 7 conservent une double
symétrie locale tandis que tous les segments d'extrémité montrés mènent à des
15 anneaux chelates à 5 éléments.
Tableau 749
V_NH2 a'k^KHH2 ^^
/ B B
Me /^S. -NH2 MeO.
NH,
Quelques matériaux initiaux spécifiques formant les ponts, B, les segments
d'extrémité, A, et les segments de liaison, L.
Les groupes R ne participent pas à la réaction de synthèse, de sorte que de
5 nombreuses variations sont possibles. Cependant, comme nous l'avons
expliqué plus haut, les groupes R sont soumis à certaines contraintes lorsqu'il
s'agit de former le composé et le catalyseur robustes en cas d'oxydation. Tout
indique que l'extraction des atomes d'hydrogène se produit entre les
substituants R des segments de liaison et le ligand axial lié à l'atome de métal
10 central du système chelate ultime. On pense que cette extraction est la cause
de la dégradation oxydative, ainsi que l'illustre le mécanisme proposé dans la
Figure 1. Des modèles moléculaires ont montré que, dans un anneau de
segment de liaison à six éléments du complexe macrocyclique possédant une
conformation en bateau, les atomes H de méthylène des groupes éthyle
15 peuvent atteindre l'atome d'oxygène d'un complexe Fe-oxo. Ce fait, ainsi que
d'autres données, confortent le mécanisme montré dans la Figure 1 et
expliquent les paramètres des substituants Ri et R2. Pour éviter l'extraction des
atomes H et la dégradation qui en résuite, les groupes R des composés
macrocycliques préférés devront être ceux qui ralentissent la réaction50
d'extraction des atomes H, ralentissant ainsi également la dégradation
oxydative. Pour atteindre ce résultat, les groupes Ri et R2 du composé de la
présente invention sont ceux dont l'énergie de liaison est forte, qui sont non
réactifs, ou qui ne sont pas accessibles au ligand axial, comme par exemple les
5 groupes présentant un empêchement stérique ou conformationnel. Tout groupe
possédant l'un de ces attributs ou une combinaison de ceux-ci peut être utilisé.
La dernière option peut être réalisée en réduisant la liberté conformationnelle
des groupes Ri et R2, de manière à ce qu'ils soient tout simplement assez
éloignés pour ne pas réagir. La forte énergie de la liaison C?H, telle qu'on la
10 mentionne ici, signifie une énergie supérieure à 94 Kcal.mol"1 ou supérieure à
85 Kcal.mol"1 pour les liaisons C?H stériquement inaccessibles.
La partie correspondant au segment de liaison formé par un malonate est la
partie la plus sensible du ligand macrocyclique. Les groupes R préférés sur le
segment de liaison incluent le méthyle, halogène, hydrogène, CF3 et un anneau
15 spirocyclopentyle ou spirocyclohexyle à la place de Ri et R2.
Le fait de choisir les substituants R pour les portions correspondant aux
segments d'extrémité plutôt que pour les segments de liaison confère une
beaucoup plus grande liberté en raison de la robustesse de cette portion du
composé qui peut refléter l'incapacité d'un anneau à cinq élément à s'adapter
20 pour mettre des groupes CH oxydables en contact avec un ligand axial oxo.
Ainsi les groupes R des acides a et /Camino carboxyliques peuvent également
être choisis pour adapter les substituants du macrocycle résultant à l'utilisation
finale souhaitée. Le macrocycle peut être symétrique ou asymétrique. Pour les
macrocycles asymétriques, on utilise des acides aminés différents en tant que
2 5 matériaux initiaux et les macrocycles obtenus sont un mélange de versions
symétrique et asymétrique. Les deux versions peuvent être séparées par des
techniques de séparation connues. On trouve ci-dessous quelques exemples
des composés de la présente invention.51
C "NH HN ^0 0^ NH HN*^ ^O
f\
ci ci
Une fois que le ligand macrocyclique tétradenté est préparé, on peut
complexifier le composé macrocyclique avec une large gamme d'ions métal, de
préférence un métal de transition, et de préférence encore un métal de
transition choisi dans le groupe 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 du Tableau Périodique des
Eléments, pour former un complexe chelate de formule
Ch2H
z- V1 z
Ch-
ou M est le métal, Z est un atome résistant à l'oxydation de la complexation du
io métal, comme N ou O par exemple, Li est un ligand labile quelconque, Chi,
Ch2, Cfi3 et Ch4 sont des composants du système chelate décrit ci-dessus qui52
sont résistants à l'oxydation, qui sont identiques ou différents et qui forment des
anneaux à 5 ou 6 éléments avec les atomes ZMZ adjacents.
On procède à Ja complexation en utilisant le procédé suivant. On dissout le
ligand macrocyclique dans un solvant de support, habituellement du THF, puis
5 on procède à sa déprotonation en le traitant avec une base, de préférence du
lithium bis-triméthylsilylamide, du lithium di-isopropylamide, du t-butyllithium, du
n-butyllithium ou du phényllithium. N'importe quelle base captant les protons au
niveau du site de complexation du métal, c'est-à-dire les protons NH amide
d'un composé tétra-amide, suffira. On préfère les bases solubles organiques
io non coordonnantes. Une fois que le ligand a perdu ses protons, on ajoute un
ion métal. L'intermédiaire qui en résulte, une espèce ligand-métal de valence
relativement faible, est alors oxydé. L'opération d'oxydation est exécutée, de
préférence, avec de l'air, du chlore, du brome ou du peroxyde de benzoyle pour
former le complexe chelate de métal, habituellement en tant que sel de lithium.
15 La métathèse du complexe ainsi obtenu pour former un sel de tétra-alkyl-
ammonium, tétraphényl phosphonium ou bis(triphénylphosphoranylidène)
ammonium (PPN) tend à produire des complexes chelates de métal qui sont
plus faciles à purifier que les complexes contenant des ions lithium. Le
complexe chelate de métal purifié peut être utilisé ensuite pour catalyser des
20 réactions d'oxydation.
Si on combine ensuite le complexe avec un oxydant à fort pouvoir de transfert
d'atomes O, de préférence un peroxyde tel un peroxyde d'hydrogène, un
hydroperoxyde de t-butyl, un hydroperoxyde de cumène ou un peracide, on
produit un intermédiaire oxo sous forme de ligand-métal IV, V ou VI. Lorsqu'on
25 utilise des substituants robustes résistants à l'oxydation pour générer une
structure de ligand, les espèces oxo robustes à état d'oxydation élevé se
forment apparemment en tant qu'intermédiaires réactifs. On pense que ces
espèces oxo à degré de valence élevé sont les agents de transfert actif lors de
la catalyse d'un nombre de réactions d'oxydation.
3 0 Lorsque une espèce de métal à faible valence est exposée à un peroxyde ou
un autre oxydant contenant [O], le métal attire l'oxygène de l'oxydant et se lie à53
lui. En fonction du métal, la liaison entre le métal et l'oxygène va être très forte
ou aura juste assez d'énergie pour capter l'oxygène de l'oxydant en vue de son
transfert ultérieur vers un autre constituant.
Si le métal est un ion métal III, les espèces oxo en résultant seront, en général,
5 un ion métal V. Si le métal est un ion métal IV, les espèces oxo en résultant
contiendront, en général, un ion métal VI ou un complexe de métal V pourvu
d'un second site d'oxydation sur le ligand, c'est-à-dire un radical-cation ligand.
La combinaison de l'effet stabilisateur du ligand macrocyclique et de la
participation du nombre des électrons d situés au niveau du centre métallique
10 au contrôle du degré d'accouplement à un ligand oxo tend à favoriser des
complexes de métaux de transition précurseurs formant des liaisons oxygène-
métal très fortes afin de produire des oxydes stables. Les métaux de transition
moyens et tardifs ont tendance à capter l'oxygène de l'oxydant et à se lier au
ligand oxo pour former un intermédiaire réactif. Dans le système métal-ligand
15 produit par le nouveau procédé de synthèse, les métaux de transition moyens
et tardifs ont tendance à promouvoir le transfert de l'oxygène.
En plus de son effet stabilisateur, le ligand exerce également une influence sur
les propriétés du métal. En contrôlant le métal, la densité électronique du
macrocycle, la charge sur le complexe et l'énergie de liaison/l'ordre de liaison
2 0 au ligand oxo coordonné, le complexe métal-ligand peut être adapté avec
précision de manière à obtenir une gamme complète de capacités de transfert
d'oxygène, depuis des oxydes stables jusqu'à des catalyseurs d'oxydation à
valence élevée.
Dans le mode de réalisation préféré, le ligand axial Li est labile parce qu'il
2 5 occupe sa position relative par rapport au métal jusqu'à ce que le système
chelate soit introduit dans une solution contenant un oxydant. Le ligand labile
va se dissocier et être remplacé par l'oxydant, qui est le plus souvent un agent
de transfert d'atomes O mais qui peut être également n'importe quel oxydant
général pouvant activer l'ion métal pour réaliser la catalyse. On citera parmi les
3 0 ligands labiles préférés, mais sans se limiter à eux, l'anion CI", les ions
halogénure en général, CN", H2O, OH", ROH, NH2, ou n'importe quelle amine,54
pyridine, cétone ou n'importe quel carboxylate, phénol ou phénoxyde, éther,
sulfoxyde ou carbonate. Le site d'oxydation des complexes métalliques de
macrocycles contenant des anneaux aromatiques peuvent être manipulés par
le choix des ligands axiaux et par celui des substituants annulaires.
5 On a préparé des macrocycles avec des substituants spirocyclohexyle et on
s'est rendu compte qu'ils rendent le macrocycle très hydrophobe et, ce qui est
remarquable, soluble dans le pentane et d'autres solvants aliphatiques saturés
légers. Les substituants à chaîne longue - chaîne dodécyle ou chaîne
phospholipide par exemple - rendent le macrocycle soluble dans les
10 membranes.
Le dérivé spirocyclohexyle présente un empêchement stérique et sa vitesse de
réaction est inférieure â celle des autres substituants dérivés, de sorte que la
synthèse normale de l'intermédiaire amide de la première étape du procédé de
l'invention est altérée.
15 On a réalisé la synthèse du macro-segment de liaison intermédiaire bis-
spirocyclohexyle en ajoutant un agent acylant au compte-gouttes en portions
aliquotes multiples, au nombre de trois de préférence, séparées dans le temps.
Les meilleurs résultats ont été obtenus pour des intervalles de douze heures,
suivis de préférence de périodes de réaction étendues. Sans les périodes de
2 0 réaction étendues, le rendement était moins important. La séquence de
réaction est illustrée dans les séquences ci-dessous. On peut utiliser le
cyclohexane pour séparer la forme oxazalone du macro-segment de liaison des
autres produits de réaction, ou on peut ajouter de l'eau pour hydrolyser
l'oxazalone in situ. L'hydrolyse des oxazalones intermédiaires améliore le
2 5 rendement du produit macro-segment de liaison b/s-cyclohexyle souhaité.55
1.35
O H2N^t^
+ 2
H0^\
I )=°
+ Mono-oxazalone
60% de rendement de
ces deux produits
^***-OH HO""" N\
MACRO-SEGMENT DE LIAISON
bis-cyclohexyle
Synthèse d'un macro-segment de liaison o/s-spirocyclohexyle
^ + H20 ^t-NHHN J"^
70 C , 1 day
macro-segment de liaison
bis-cyclohexyle
Hydrolyse d'un oxazalone hydrophobe
Le macro-segment de liaison contenant un cyclohexyle est alors prêt pour la
io fermeture du cycle de la même manière que d'autres intermédiaires de
l'invention. Cependant, en raison de la stabilité améliorée des intermédiaires56
macrocycliques contenant le spirocyclohexyle, la séparation du macrocycle des
produits de réaction secondaires diffère de celle des autres constituants
préférés de fermeture du cycle. De manière typique, le produit macrocycfique
brut est extrait dans un solvant organique tel CH2CI2. La solution de CH2CI2 est
5 lavée avec des acides et des bases afin d'éliminer les impuretés et les produits
secondaires contenant des fonctions acide et base, et d'hydrolyser les
intermédiaires contenant de l'oxazalone. Le macrocycle tétra-amide
cyclohexyle n'est pas bien purifié avec les lavages acide/base habituels ; il en
résulte au contraire un mélange approximatif 1/1 de l'oxazalone bis-cyclohexyle
10 et du macrocycle tétra-amide bis-cyclohexyle. L'extraction au pentane du
mélange produit une séparation nette. Le macrocycle est insoluble et on l'isole
sous forme d'une poudre tandis que l'on peut faire évaporer la fraction soluble
de pentane pour produire de gros cristaux de l'oxazalone bis-cyclohexyle.
On a constaté que l'ajout d'un excédent de dichlorure de malonyle substitué
15 améliore le rendement du macro-segment de liaison, avec un rapport optimal
d'environ 2 moles d'amino-acide pour 1,35 à 1,5 mole de dichlorure de
malonyle substitué. Le produit mélange inclut le macro-segment de liaison et
une forme mono-oxazalone du macro-segment de liaison que l'on peut
hydrolyser facilement pour obtenir un produit supplémentaire. On augmente de
20 manière significative le rendement du procédé en excluant l'eau de la solution
de réaction pendant les réactions de fermeture des cycles.
On peut également utiliser des pyridines diamines. La voie de synthèse de l'art
antérieur, par l'acide, incluant une étape de réduction qui réduit également le
cycle pyridine, ne produit pas un composé macrocyclique pourvu d'un pont
25 pyridine. Les variations à liaison amine pendante seraient également difficiles à
synthétiser avec les procédés de synthèse de l'art antérieur. Les variations à
liaison amine pendante présentent un intérêt considérable car elles permettent
au composé macrocyclique ou au complexe métallique d'être amarré sur un
support, comme un polymère ou un sable, ou sur d'autres molécules ou
30 substrats possédant des groupes fonctionnels qui vont se lier par une liaison
covalente avec l'aminé. Les groupes qui établissent des liaisons covalentes
avec des amines sont bien connus dans le métier ; ils incluent par exemple,57
sous des formes complexifiées, les alkyl amines, les amides, les sulfonamides,
les imines et d'autres formes cachées et/ou protégées/activées, voir Tableau 1.
La synthèse du macrocycle aryle à liaison amine pendante se déroule
généralement en deux séquences, 4 et 5.
H,N
(Ac)2Q
Acelone
NH3+BT
NH/Br*
HBr
EfeO
H2 (Pd/C)
MeOH.
HOAc
Seq. (4)
Synthèse de 1,2-diamino-4-acétamidobenzène (dihydrobromure)
La séquence inclut l'introduction stratégique et sélective d'un groupe amine
protégé (une acétamide) sur le groupe aryl diamine (pont). La forme protégée
io du pont, une acétamido-diamine, est alors appropriée pour la fermeture du
cycle par les voies de synthèse standards diamine + segment de liaison
intermédiaire décrites dans le présent fascicule. Un allongement du temps de
fermeture du cycle est nécessaire pour parvenir à la macrocyclisation ; on
l'attribue à la formation d'une liaison hydrogène défavorable entre l'oxazalone
15 fixé et le groupe acétamido, ce qui pourrait, de manière prévisible, ralentir la
réaction de macrocyclisation souhaitée.
Une fois que le macrocycle protégé à liaison amine pendante a été synthétisé
comme dans la Séquence 5, il peut être transformé en métallate avec du
cobalt. La suppression du groupe acétylé de protection produit alors un
2 0 complexe de cobalt macrocyclique que l'on peut fixer sur un support. Lesmeilleurs résultats à ce jour ont été obtenus en réacylant le groupe à liaison
amine pendante par du chlorure d'acryloyle de manière à obtenir un
macrocycle à liaison vinyle pendante relié à un amide.
2.2 *1
'OH ho
Û reflux
n I8"24h
I)THF,t-BuLi
2) CoCI2
3)02
1-f
xxrr
w7~i
1X1
Na+
2-3 cq.
NaOH
Synthèse d'un complexe de cobalt macrocyclique à liaison amine pendante
10
On peut le polymériser avec divers monomères d'acryloyle en quantité vingt
fois supérieure pour produire un polymère acrylique comportant un complexe
de cobalt macrocyclique en tant que chaîne latérale d'environ 20 résidus,
montrée de manière schématique dans la Figure 5.
Ancrer le complexe de métal macrocyclique sur un polymère ou tout autre
support permet de régénérer et recycler le métal selon le système montré de59
manière schématique dans la Figure 4. Les métaux toxiques pour
l'environnement, par exemple Crvi, peuvent être remplacés par des réactifs
d'oxydation ayant moins d'impact sur l'environnement, comme les espèces Colv
ou Co'Y1, où L1 se réfère à une oxydation centrée sur le ligand.
5 Se référant à la Figure 4, on peut, selon le processus d'oxydation souhaité,
recycler l'oxydant ancré par le biais d'une récupération et d'une réoxydation
avec un oxydant primaire, tel l'hypochlorite ou le brome, ou par electrolyse. On
pense que l'utilisation d'espèces de métal macrocyclique ancré peut fournir un
procédé viable qui réduira de manière significative les niveaux de rejet toxique
iq d'espèces métalliques usées dans l'environnement. Le système d'oxydant lié à
un polymère de la Figure 4 donne un exemple d'un réactif d'oxydation
recyclable "vert".
SECTION EXPERIMENTALE
15 Synthèse de ligands tétra-amides robustes résistant à l'oxydation
Matériaux. Tous les solvants et réactifs étaient appropriés comme réactifs
(Aldrich, Aldrich Sure-Seal, Fisher) et ont été utilisés tels quels. Les micro-
analyses ont été réalisées par Midwest Microlabs, Indianapolis, Indiana.
Mesures électrochimigues.
2 0 On a procédé à une voltampérométrie cyclique sous une atmosphère de N2
dans une cellule à trois compartiments en utilisant une électrode de carbone
vitreux à disque tournant (A-0,0078 cm2 ou 0,071 cm2), une contre-électrode
formée d'un fil de platine et une électrode de calomel saturée en chlorure de
sodium (SSCE) en tant que référence. On a utilisé, en tant que solvants,
25 CH2Cl2 (Aldrich Sureseal) ou CH3CN (séché sur CaH2), avec un electrolyte de
support de [Bu4N][CI04] (0,1 M, Fluka, séché sous vide 24h°C) ou de
[Bu4N][PFe] (0,1 M, Fluka puriss). On a utilisé un potentiostat/galvanostat
modèle 273 de Princeton Applied Research, commandé par un ordinateur
Compudyne 486DX et les courbes courant/tension ont été enregistrées sur un60
enregistreur X-Y Graptec modèle WX1200 ; on peut utiliser également un
potentiostat/coulombmètre numérique modèle 173/179 de Princeton Applied
Research, équipé d'un dispositif de compensation IR à rétroaction positive, un
programmateur universel modèle 175 et un enregistreur X-Y Houston
5 Instruments modèle 2000. A la fin de certaines expériences, on a ajouté du
ferrocene (Fc) en tant que potentiel interne standard. Les potentiels formels ont
été calculés en tant que moyenne des potentiels de pic à l'anode et à la
cathode et sont représentés sous forme graphique en fonction de NHE. La
séparation crête-à-crête du couple (Fe7Fe) était similaire à celle des couples
10 des combinaisons de fer dans tous les cas. On a pu constater que les courbes
des courants de crêtes en fonction de la racine carrée de la vitesse de
balayage étaient linéaires, pour tous les couples, dans la gamme de 20-500
mVs"1.
Spectrométrie de masse. Un spectromètre de masse Finnigan MATSSQ700
15 (San Jose, CA) équipé d'une interface electrospray Analytica de Brandford
nous a permis d'obtenir les spectres de masse par ESI (Electrospray
Ionization). On a utilisé des tensions electrospray comprises entre 2400 et 3400
V. On a dissous des échantillons soit dans l'acétonitrile, soit dans le
dichlorométhane, à des concentrations d'environ 10 pmol/^l et on les a
20 introduits dans l'interface ESI, avant la collecte des données, par infusion
directe avec un débit de 1 nl/min. On a procédé à des expériences de
spectrométrie de masse par ionisation par impact électronique d'ions positifs
(70eV) sur un spectromètre de masse quadripolaire Finnigan MAT4615 associé
à un système de données INCOS. La température de la source d'ions était de
2 5 150°C et la température du collecteur était de 100°C. Les échantillons ont été
introduits au moyen d'un Chromatographie en phase gazeuse ou d'une aiguille
d'injection directe. Un analyseur à secteurs magnétiques Finnigan-MAT 212
combiné à un système de données INCOS nous a permis d'obtenir des
spectres de masse par bombardement rapide d'ions positifs. La tension
30 d'accélération était de 3 kV et la température de la source d'ions était d'environ
70°C. On a utilisé un canon atomique rapide à champ en forme de col avec du
xénon à 8 keV. On a utilisé du thioglycérol en tant que matrice FAB. On a61
procédé à des expériences de spectrométrie de masse par ionisation par
impact électronique d'ions positifs (70eV) sur un spectromètre de masse
quadripolaire tandem Finnigan-MAT TSQ/700. Les échantillons ont été
introduits au moyen d'une, aiguille d'injection directe. La source d'ions a été
5 maintenue à 150°C et le collecteur à 70°C. On a réalisé la dissociation induite
par collision (CID) en introduisant de l'argon dans l'octopôle central de collision
à RF seulement jusqu'à ce que la pression dans le collecteur atteigne 0,9-2,5 x
10"6 torr. L'énergie cinétique nominale des ions pour les ions produits par CID
était inférieure à 35 eV (référence laboratoire). On a obtenu des données haute
10 résolution sur un spectromètre de masse à double focalisation en configuration
EB avec une résolution de 7500. Les échantillons ont été introduits au moyen
d'un chromatographe en phase gazeuse ou d'une aiguille d'injection directe.
Pendant la saisie des spectres de masse, on a introduit du perfluorokérosène
dans la source d'ions au moyen d'une entrée chauffée. On a obtenu la
15 détermination exacte du nombre de masse par interpolation assistée par
ordinateur à partir des masses du perfluorokérosène. Conditions du
chromatographe en phase gazeuse et du spectromètre de masse : colonne,
20m x 0,25 mm DB-1701 (J&W Scientific) ; gaz porteur, hélium avec une
vitesse linéaire de 40 cm/s ; injecteur, 125QC ; température de la colonne, 35°C
20 pendant 3 minutes, puis augmentation pour atteindre 100°C à raison de
10°C/min ; injection, mode fractionné, rapport d'environ 50/1.
Techniques de spectroscopie. On a obtenu des spectres par des procédés
RMN 1H 300 MHz et RMN 13C 75 MHz sur un appareil IBM AF300 en utilisant
un système magnétique supraconducteur Oxford ; la saisie des données était
2 5 commandée par un logiciel Bruker. On a obtenu des spectres IR sur un
spectromètre (FTIR) Mattson Galaxy Série 5000 (FTIR) commandé par un
ordinateur Macintosh II. Des spectres UV/visible ont été obtenus sur un
spectrophotomètre Hewlett Packard 8452A commandé par un ordinateur Zenith
Z-425/SX. Des spectres RPE en bande X conventionnels ont été enregistrés
3 0 sur un spectromètre Bruker ER300 équipé d'un cryostat à flux d'hélium Oxford
ESR-900. Des spectres de Mössbauer ont été obtenus sur des instruments à
accélération constante ; les déplacements isomériques sont rapportés par62
rapport à un métal de fer standard à 298 K. Pour éviter que le champ
magnétique appliqué oriente les échantillons polycristallins, on a suspendu les
échantillons dans du Nujol gelé.63
Synthèse de diamines difficilement trouvables dans le commerce
Exemple 1
A. 1.2-diamino-4.5-diméthoxvbenzène à partir de diméthoxy-1,2 benzène
5 (vératrol)
1.2-dinitro-4.5-diméthoxybenzène : On a procédé à une double nitratation du
vératrol selon la procédure de Drake et al, dans "Synthetic Antimalarials. Some
Derivatives of 8-Aminoquinoline", J. Amer. Chem. Soc, 1536, vol. 68 (1946).
On a ajouté (goutte-à-goutte, 1h) de l'acide nitrique (68,3 g, conc.) à une
io solution bien agitée de vératrol (48,3 g, 350 mmol, d=1,084) dans l'acide
acétique glacial (1450 mL) initialement refroidi à 15°C. La température du
mélange doit être maintenue au-dessous de 40°C mais au-dessus de 10°C en
le refroidissant et en régulant correctement la vitesse à laquelle on ajoute
l'acide. On a séparé une quantité considérable de mononitrovératrol. Tout en
15 continuant à agiter, on a ajouté un supplément d'acide nitrique (212,7 mL,
fumant)(goutte-à-goutte, 1h) en maintenant la température de la solution au-
dessous de 30°C. A mesure que la seconde nitratation se déroulait, le
mononitrovératrol s'est dissous et une fois que la totalité de l'acide a été
ajoutée, la solution était claire. On a laissé le mélange de nitratation au repos
20 pendant deux heures puis on l'a versé dans environ 1,5 L d'un bain de glace.
Le composé dinitro précipité a été filtré et lavé abondamment à l'eau jusqu'à ce
qu'il n'y ait plus trace de l'acide (pH > 5) puis recristallisé directement à partir
d'une quantité minimale de EtOH chaud (600 mL). On a obtenu un
rendement du 1,2-diméthoxy-4,5-dinitrobenzène de 69,0 g (87%).
25 Caractérisation : m.p. 129,5-130,5°C. 1H NMR (CDCI3)ô [ppm] : 7,35(s, 2H,
ArH), 4,02(s, 6H, OCH3). Nujol IR vjcm'1] : 3124(s, w, aryl CH), 3073(s, w, aryl
CH), 1592(s, str, étirement anneau aryl), 1535&1518(s, str, ArN02). Analyse et
Calculs réalisés pour C8H8N206 ; C, 42,11 ; H, 3,53 ; N, 12,28. Trouvé : C,
42,12 ; H, 3,54; N 12.33.64
1.2-diamino-4,5-diméthoxvbenzène. On a procédé à la réduction de 1,2-
diméthoxy-4,5-dinitrobenzène (10g, 43,8 mmol) en 1,2-diméthoxy-4,5-
diaminobenzène dans du MeOH acide (175 mL + 2 éq. d'acide minéral (c'est-à-
dire 10 mL de HBr. conc.) par hydrogénation catalytique en utilisant 10% de
5 catalyseur Pd/C (24-36 h, 20-22 psi de H2 ont été consommés dans le
réservoir). Si on ajoute plus de 2 éq. de HBr initialement, on constate que le
catalyseur Pd/C est fortement inhibé. Une fois terminée l'hydrogénation, on a
ajouté encore 4-5 éq. d'acide minéral concentré pour protéger le matériau de
l'oxydation par l'air, puis le mélange a été soumis à une evaporation rotative
io afin d'obtenir une huile rouge/violette. On a purifié le matériau brut en ajoutant
un petit volume de Abs. EtOH puis on a versé la suspension épaisse dans un
volume de 600 mL de Et20 glacé et on l'a stockée au réfrigérateur jusqu'au
lendemain. On a recueilli le produit rouge/violet par filtration, on l'a séché
brièvement à l'air, puis stocké dans un dessiccateur pour compléter le
15 processus de séchage. L'exposition prolongée du sel de diamine à l'air/à l'eau
entraîne le développement d'une couleur verte qui semble indiquer une
oxydation irréversible. Le rendement de l'hydrogénation était d'environ 90%.
Caractérisation du 1,2-diméthoxy-4,5-diaminobenzène (hydrate de sel
dihydrobromure). 1H NMR (d5 pyridine) 5 [ppm] : 10,35 (s, br, 7, 5H,
2 0 H20/py.HBr/R-NH2 échange rapide), 7,35 (s, 2H, ArH), 3,60 (s, 6H, ArOCH3).
IR (nujol/NaCI) v [cm"1] : 3085 (br. OH), 2557 (s, str, ArNH3+). 1623 (s, w,
courbe NH3+ asymétrique/étirement anneau aryle), 1539, 1519 (s, m. courbe
NH3+ symétrique). (Analyse et calculs pour C8H12N202) (HBr)2 (H2O)0.66 : C,
28,09 ; H, 4,52 ; N, 8,19. Trouvé : C, 27,82 ; H, 4,18 ; N, 8,37. On a obtenu une
2 5 confirmation indépendante de l'hydratation par spectroscopie IR et NMR.
La préparation du sel du sulfate de 1,2-diamino-4,5-diméthoxybenzène anhydre
a été décrite par Nakamura, M. et al. in "Fluorimetric Determination of Aromatic
Aldehydes with 4,5-Dimethoxy-1,2-Diaminobenzene" Anal. Chim. Acta (1982),
134, pp. 39-45, de la manière suivante : on a dissous du 1,2-diamino-4,5-
3 0 diméthoxybenzène (2 g) dans EtOH (20 mL) et on a mélangé avec H2S04
(conc. environ. 2 mL). Le produit a été recristallisé à partir de EtOH de manière
à obtenir des aiguilles presque incolores (rendement environ 2 g). Analyse et65
calculs pour C8H1406N2S : C, 36,1 ; H, 5,3 ; N, 10,5. Trouvé : C, 35,85 ; H, 5,6 ;
N, 10,4.
B. 1.2-diamino-4-acétamidobenzène à partir de
5 1,4-diamino-2-nitrobenzène
(2-nitro-1.4-phénylènediamine)
1-amino-2-nitro-4-acétamidobenzène : On a procédé à l'acylation sélective de
1,4-diamino-2-nitrobenzène (2-nitro-1,4-phénylènediamine) selon le procédé de
McFarlane et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 691 (1988) incorporé dans la
io présente description par référence. L'acétylation de l'aminé meta du groupe
nitro s'effectue facilement en utilisant un anhydride acétique dans l'acétone
(l'aminé ortho du groupe nitro est fortement désactivée). Le rendement en 1-
amino-2-nitro-4-acétamidobenzène (2-nitro-4-acétamidoaniline) a été supérieur
à 90%. Caractérisation : 1H NMR (CD3OD) 5 [ppm] : 8,3 (m, 1H, ArH), 7,5 (M,
15 1H, ArH), 6,9 (M, 1H, ArH), 2,1 (s, 3H, acetyl CH3) conformément au procédé
de McFarlane. IR (nujol/NaCI) v [cm-1] : 3470 (s, str, HOAc) 3340-3150 (m,
m/str, acétamide ArNH + ArNH2), 1661 (s, str, acétamide CO), 1643 (s, str,
acétamide CO lié à H), 1592 (s, m/w, étirement aryle), 1547 (s, str, ArN02) &
1512 (s, m ArN02). Analyse (séché à 80°C) et calculs pour C8H9N303 : C, 49,23
20 ; H, 4,65 ; N, 21,53. Trouvé : C, 49,36 ; H, 4,55 ; N, 21,31.
1,2-diamino-4-acétamidobenzène : On a procédé à la réduction de 1-amino-2-
nitro-4-acétamidobenzène en 1,2-diamino-4-acétamidobenzène dans de l'acide
acétique (HOAc)/MeOH par hydrogénation catalytique sur un catalyseur Pd/C
10%. La matière a été isolée en tant que sel dihydrochlorure. Rendement >
2 5 90%. Caractérisation : 1H NMR (CD3OD) Ö [ppm] : 6,94 (m, 1H, ArH), 6,68 (m,
1H, ArH), 6,62 (m, 1H, ArH), 2,1 (s, 3H, acetyl CH3). IR (nujol/NaCI) v [cm*1] :
3348 (s, str, acétamide ArNH), 3226-3100 (m, m, ArNH2), 2588 (s, br, str,
ArNH3+), 1649 (s, str, acétamide CO), 1623 (s, str, acétamide CO lié à H).
Analyse (séché à 80°C) et calculs pour C8Hi3N3OCI2 (HCI/H2O)0.i : C, 39,45 ; H,66
5,50 ; N, 17,25 ; Cl, 30,57. Trouvé : C, 39,39 ; H, 5,53 ; N, 17,32 ; Cl, 30,37. La
présence de solvate HCI/H20 a été confirmée par IR ; elle est conforme à
l'ébullition constante de 36,5-38% HCl utilisée pour générer le sel
hydro chlorure.
C. 2.4-diamino-2.4-diméthvlpentone
à partir de 2.4-diméthvlpentanone
2.4-dibromo-2.4-diméthvlpentanone : On a ajouté du N-bromo-succinimide
(NBS, 240 g, 1,35 mol, 2,26 éq.) à du 2,4-diméthylpentanone (85 mL, 68,5 g,
io 0,60 mol) dans CCI4 ou du 1,2-dichloroéthane (1 L). On a chauffé le mélange
sous reflux et ajouté du peroxyde de benzoyle (environ 20 mg) au mélange
soumis au reflux. Tandis que la solution soumise au reflux était chauffée (24 h),
un solide orange pâle (succinimide) flottait à la surface du solvant halogène
alors que le NBS n'ayant pas réagi restait au fond. On a ajouté du peroxyde de
15 benzoyle au mélange soumis au reflux (environ 20 mg, d'intervalles 12-24 h)
jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de NBS visible. La réaction se termine
habituellement au bout de 24 heures. Une fois la réaction achevée, on a
recueilli les solides par filtration et on les a jetés ; le solvant halogéné/Br2 a été
retiré de la liqueur mère sous pression réduite, laissant une huile jaune pâle.
2 0 Pour éliminer le solvant halogène résiduel, on a ajouté 95% de EtOH (100 mL)
et les solvants ont à nouveau été retirés sous pression réduite, le résultat étant
une huile jaune légèrement impure (159,99 g, 0,59 mol, 98%). 1H, NMR
(CDCi3) ; 2,1 (s). IR pur/NaCl) v [cm*1] : 3375 (s, w, impuretés OH), 3014, 2978,
2933 (s, str, CH), 2858 (s, w, CH), 1701 (s, str, cétone CO).
25 2,4-diacido-2,4-diméthvlpentanone : On a ajouté une solution de 2,4-dibromo-
2,4-diméthylpentanone, préparée de la manière ci-dessus ou achetée chez
Lancaster Synthesis (89,8 g, 0,33 mol) dans EtOH (1,2 L, 95%), à une solution
de NaN3 (attention : 47,2 g, 0,726 mol, 2,2 équiv.) dans de l'eau (0,6 L). On a
fait chauffer la solution sous reflux (16 h) pour obtenir une solution orange pâle.
3 0 On a éliminé le EtOH sous pression réduite jusqu'à ce que la solution devienne67
trouble. La solution aqueuse trouble, toujours chaude, a fait l'objet d'une
extraction au pentane (500 mL) trois fois et les extraits combinés ont été
séchés sur Na2S04 et concentrés à 300 mL sous pression réduite. On a ajouté
ensuite de l'acide acétique glacial (100 mL) et le reste du pentane a été éliminé
5 sous pression réduite. Cette préparation est nécessaire pour éliminer tout
excédent de NaN3 puisque le produit va être exposé au Pd/C dans la prochaine
étape et il faut prendre soin d'éviter la formation d'acides métalliques lourds (à
cause du risque d'explosion). On a éliminé le solvant d'un petit échantillon,
sous pression réduite, pour obtenir une huile nette (< 20 mg) en vue de la
io caractérisation spectroscopique : 1H, NMR (CDCI3) : 1,54 (s). IR (pur) v [cm*1] :
2115 (RN3), 1720 (cétone CO). Il convient de noter ici, par mesure de sécurité,
que les acides organiques produits au cours de cette synthèse et d'autres
synthèses apparentés à base d'acide ne sont jamais isolés en formes
concentrées ou en tant que solides en quantités supérieures à 20 mg.
15 2.4-diamino-2.4-diméthvlpentane-3one : On a ajouté de l'acide acétique glacial
(50 mL) à la solution HOAc du dialkyl acide formé au cours de l'étape
précédente, puis ajouté cette solution à 10% de Pd/C (2,7 g). On a procédé à
l'hydrogénation du mélange à 50 psi (1 semaine) dans un hydrogénateur Parr.
Etant donné que la réaction fait apparaître une molécule N2 pour chaque
2 0 molécule H2 absorbée, il a fallu faire le vide dans la bombe et la repressuriser
10 fois avec H2 à 50 psi. (La consommation de H2 provenant du réservoir haute
pression n'est pas suffisante). Le charbon actif a été éliminé par filtration et
HOAc a été éliminé sous pression réduite. Après avoir ajouté HBr (48%, 76
mL), on a dissous le mélange dans EtOH. Les produits volatils ont été éliminés
2 5 sous pression réduite afin de produire un solide jaune foncé qu'on a lavé avec
un mélange (200 mL) de THF (50%), EtOH (45%) et HBr conc. (5%) ou avec
un mélange de THF (95%) et HBr conc. (5%). Le produit en poudre blanche en
résultant était le sel dihydrobromure de 2,4-diamino-2,4-diméthylpentane-3 one
(56,2 g, 48% à partir de 2,4-dibromo-2,4-diméthylpentanone). On peut recueillir
3 0 des produits supplémentaires issus de lavages que l'on a regroupés lors des
différentes préparations. Le produit peut être stocké sous forme de sel
dihydrobromure ou di hydrochlorure pour protéger les amines de la dégradation68
oxydative. Caractérisation : 1 H, nMR (CDCIs/DMSO-d6) de 2,4-diamino-2,4-
diméthylpentane-3 one. 2 HBr : 8,62 (6H, s, br, NH3), 1,77 (12H, s, Me). IR
(base libre, nujol sur mousseline) v [cm*1] : 3460-3160 (RNH2), 1690 (cétone
CO). Analyse (séché à 80°C) et calculs pour C7H16N20 (HBr)2 : C, 27,47 ; H,
5,93 ; N, 9,15 ; Br, 52,22. Trouvé : C, 27,43 ; H, 5,91 ; N, 9,11 ; Br, 52,46.
Synthèse de ligands donneurs macrocvcliques tétra-amides N
Exemple 2
10 Synthèse des macro-segments intermédiaires (A-L-A) à partir d'une a-
méthvlalanine et du dichlorure de diméthvlmalonvle (un intermédiaire
tétraméthyl-diméthyl-substitué)
Intermédiaire hexaméthvj_(HM)
Placez un ballon bicol (1 L) équipé d'un entonnoir d'addition égalisateur de
15 pression (250 mL) et un septum sous atmosphère N2. Ajoutez dans le ballon
l'acide ct-amino isobutyrique (c'est-à-dire a-méthylalanine) (20,62 g, 0,2 mol) et
la pyridine sèche (250 mL, séchée sur tamis moléculaires 4 A) et chauffez à
55-65°C en remuant, puis ajoutez le dichlorure de diméthylmalonyle (17,8 mL,
0,135 mol) dissous dans de la pyridine sèche (100 mL, séchée sur tamis
2 0 moléculaires 4 Â) dans l'entonnoir d'addition. Ajoutez le contenu de l'entonnoir
d'addition (goutte-à-goutte, 1 h) à la réaction et laissez se dérouler l'acylafion
(60-70°C, 30-36 h) sous une atmosphère de N2 ou en adaptant un tube de
séchage. Une fois que l'acylation est terminée, neutralisez la réaction en
ajoutant H20 (30 mL) et agitez (60-70°C, 24 h). Réduisez le volume de solvant
25 sur l'évaporateur rotatif pour obtenir une huile, puis ajoutez HCl (conc, environ
25 mL) jusqu'au pH final de 2-3. Placez la solution chaude au réfrigérateur
(4°C, 15 h) et recueillez le produit résultant par filtration sur fritte ; lavez
abondamment avec de l'acétonitrile (2x100 mL). Le produit blanc séché à l'air
(16,5-19,8 g, 45-60% rendement) doit être stocké dans un dessiccateur. Ce69
produit est, habituellement, suffisamment pur pour les réactions de fermeture
de cycle mais il peut être nécessaire parfois de recristalliser. Caractérisation :
1H NMR (d5 pyridine, 8 [ppm]) : 9/2-9,8 br s, 2H(carboxylique OH), 8,23 s, 2H
(amide), 1,87 s, 12H(CH3), 1,74 s 6H(CH3). IR (nujol/NaCI) v [cm*1] : 3317,0
(amide NH), 1717,9 (carboxylique CO) ; 1625,7 (amide CO). Analyse (séché à
100°C) et calculs pour C13H22N206 : C, 51,63 ; H, 7,34 ; N, 9,27. Trouvé : C,
51,64 ; H, 7,35 ; N, 9,33.
Exemple 3
10 Synthèse à grande échelle de macro-segments intermédiaires (A-L-A) à partir
d'une a-méthvlalanine et du dichlorure de diéthvlmalonvle (un intermédiaire
TMDE-substitué)
Si on souhaite réaliser une synthèse à grande échelle, il convient d'équiper un
ballon bicol (2 L, RB + Claisen) d'un entonnoir d'addition égalisateur de
15 pression (250 mL) et de septums, et de le placer sous une atmosphère de N2.
Ajoutez l'acide a-amino isobutyrique (c'est-à-dire cc-méthylalanine) (90,3 g, 0,9
mol) (ou tout autre a ou ß-amino acide décrit ici), introduisez la pyridine
anhydre (1,4 L, étanchéité) à l'aide d'une canule dans le ballon et chauffez le
mélange de réaction à 45-55°C. Remuez. Introduisez la pyridine (100 mL,
2 0 étanchéité) puis le dichlorure de diméthylmalonyle (104,4 mL, 0,61 mol) dans le
tunnel d'addition à l'aide d'une canule. Ajoutez le contenu de l'entonnoir
d'addition (goutte-à-goutte, 3-4 h) à la réaction, retirez l'entonnoir d'addition et
laissez se dérouler l'acylation (55-65°C, 120-130 h) sous une atmosphère de
N2. Une fois que l'acylation est terminée, neutralisez la réaction en ajoutant
2 5 H20 (100 mL) et agitez (60-70°C, 24-36 h). Réduisez le volume de solvant sur
l'évaporateur rotatif pour obtenir une huile, puis ajoutez HCl (conc, environ 110
mL) jusqu'au pH final de 2-3. Placez la solution chaude au réfrigérateur (4°C,
15 h) et recueillez le produit résultant par filtration sur fritte ; lavez
abondamment avec de l'acétonitrile (700 mL, 150 mL) en agitant dans un
3 0 erlenmeyer. Pilez le produit blanc séché à l'air (87,9 g, 60% rendement) dans70
un mortier et stockez le dans un dessiccateur. Il y a de grandes chances pour
que le produit intermédiaire amide obtenu par cette réaction à grande échelle
nécessite une recristallisation avant d'être utilisé dans les réactions de
fermeture de cycle.
Exemple 4
Recristallisation de l'intermédiaire HM
L'intermédiaire brut de l'Exemple 2 ou 3 (50,4 g, 0,153 mol) dans H20 (un peu
moins de 500 mL, déionisé) est dissous par addition de Na2C03 (16,2 g, 0,153
io mol) dans trois parts aliquotes, avec lenteur et précaution afin d'éviter un excès
d'écumage. Agitez bien et chauffez lentement. Portez la solution à ebullition,
filtrez et acidifiez avec HCl (conc, 30 mL, 0,36 mol). Laissez refroidir la solution
(une nuit, 4°C). Retirez le précipité en filtrant et lavez avec de l'acétonitrile (250
mL). Le produit séché à l'air (38,8-45,4 g, taux de recristallisation 77-90%) doit
15 être stocké dans un dessiccateur.
Réactions de macrocyclisation
Plusieurs voies de synthèse pour la préparation de ligands macrocycliques
tétra-amides ont été développées. La voie à base d'acide d'organique est
décrite dans Uffelman, E.S., Ph.D. Thesis, California Institute of Technology
2 0 (1992) et Kostka, K.L., Ph.D. Thesis, Carnegie Mellon University (1993). Ci-
dessous figurent des exemples de plusieurs voies de synthèse pour la
préparation de ligands macrocycliques tétra-amides utilisant un nouveau
procédé de synthèse.
Couplage par le trichlorure de phosphore
25 Le couplage par le trichlorure de phosphore du produit de réaction
intermédiaire amide avec les 1,2-diamines aromatiques est un procédé sûr,
économique et rentable pour produire des tétra-amides macrocycliques. Deux
variantes distinctes du procédé de couplage PCI3 sont utiles, la différence71
réside dans l'ordre d'addition et dans le choix des réactifs utilisés. Ces
procédés sont applicables pour la préparation d'une grande variété de
macrocycles avec différents substituants électroniques présents sur la diamine
formant le pont, ou différents substituants stériques présents sur l'intermédiaire
amide, en premier lieu à cause de l'incorporation parallèle des intermédiaires
amides du type correspondant au segment de liaison dans toutes les
synthèses.
Exemple 5
10 A. Synthèse de macrocvcles via le couplage PCIa
On charge dans un ballon à long col (250 mL) l'intermédiaire amide des
Exemples 2-4 (10 mmol) avec une baguette d'agitation, puis on enfourne (80-
100°C, 30-45 minutes) pour la cuisson. On place le ballon chaud sous une
atmosphère de N2, on ajoute l'aryle diamine (10 mmol) et on introduit la
15 pyridine anhydre (50 mL, étanchéité) à l'aide d'une canule. On fait chauffer le
ballon (50-60°C) et on introduit du PCI3 (d = 1,574 g/mL, 1,72 mL, 20 mmol) à
l'aide d'une seringue le plus rapidement possible en évitant un reflux excessif. Il
s'agit d'une réaction exothermique, ce qui implique de prendre des précautions.
On augmente la température jusqu'au reflux ou juste au-dessous du reflux et
20 on laisse la réaction se dérouler sous une atmosphère de N2 (48h). Une fois
l'acylation achevée, le contenu du ballon est acidifié avec HCl (1 éq., environ
60 mL) jusqu'au pH final de 2 environ. On transfère le mélange dans un
erlenmeyer (on utilise de l'eau pour rincer le ballon) et on agite avec du CH2CI2
(300 mL, 2-3 h) ; on procède ensuite à l'extraction avec un supplément de
25 Ch2CI2 (2 x 150 mL). Les couches organiques combinées sont lavées avec du
HCl dilué (0,1 M, 2x100 mL), suivi de Na2C03 aqueux dilué (2x5 g/100 mL).
Les solvants organiques sont éliminés sur l'évaporateur rotatif pour obtenir le
produit brut (30%). Le poids du produit brut est généralement équivalent au
poids initial de la diamine.
3072
B. Synthèse de macrocycles via le couplage PCh
On charge dans un ballon à long col (250 mL) le MgS04 (5 g), une barre
d'agitation, l'aryle diamine (10 mmol) et la pyridine (50 mL, séchée sur des
tamis moléculaires de 4 A) ; on le place sous une atmosphère de N2. On ajoute
5 du PCI3 (d = 1,754 g/mL, 1,72 mL,20 mmol) à l'aide d'une seringue et le
mélange est soumis à un reflux pendant 30 minutes. Un précipité jaune orangé
se forme. On laisse un peu refroidir le mélange, on ajoute un intermédiaire
amide (10 mmol) puis on soumet à nouveau le mélange au reflux sous une
atmosphère de N2 (115°c, 48h). Une fois l'acylation achevée, le contenu du
10 ballon est acidifié avec HCl (1 éq., environ 60 mL) jusqu'au pH final de 2
environ. On transfère le mélange dans un erlenmeyer et on agite avec du
CH2CI2 (300 mL, 2-3 h) ; on procède ensuite à l'extraction avec un supplément
de Ch2CI2 (2 x 150 mL). Les couches organiques combinées sont lavées avec
du HCl dilué (0,1 M, 2x100 mL), suivi de Na2C03 dilué (2x5 g/100 mL). Les
15 solvants organiques sont éliminés sur l'évaporateur rotatif pour obtenir le
produit brut (30%). Le poids du produit brut est généralement équivalent au
poids initial de la diamine.
Remarque : Pour avoir des réactions de macrocyclisation à plus grande
échelle, on augmente les temps de fermeture de cycle à 4-5 jours, sous reflux,
2 0 et la majeure partie de la pyridine présente à la fin de la réaction est éliminée
par evaporation rotative avant l'acidification.
Exemple 6
HM-DCB à partir de l'intermédiaire HM + PCB diamine
2 5 On a utilisé du 1,2-diamino-4,5-dichlorobenzène (1,77 g, 10 mmol) en tant que
diamine avec l'intermédiaire hexaméthylamide (3,02 g, 10 mmol) dans la
réaction de macrocyclisation faisant intervenir le procédé PCI3 A ou B. Le
macrocycle brut (1,33 g, 30%) a été recristallisé à partir d'un minimum de n-
propanol chaud, par evaporation ; la première récolte a donné un rendement de73
60%. Caractérisation : 1H, NMR ô [ppm] : 7,69 (s, 2H, ArH), 7,39 (s, 2H, amide
NH), 6,44 (s, 2H, amide NH), 1,58 (s, 12H, ponts méthyl), 1,53 (s, 6H,
malonates de méthyle), on a noté des petits pics de n-propanol. IR (nujol/NaCI)
v [cm*1] : 3503 (s, br, m-w, n-propanol OH), 3381 (sh, m, amide NH), 3338 (s,
str, amide NH), 1689 (s, str, amide CO), 1643 (s, str, amide CO). Analyse et
calculs pour Ci9H24N404CI2 (C3H8O)0,2 : C, 51,70 ; H, 5,57 ; N, 12,30 %. Trouvé
:C, 51,69 ; H, 5,63; N, 12,33%.
Réactions de couplage par l'oxazalone
io Le couplage par l'oxazalone de l'intermédiaire amide avec les diamines
aromatiques représente également un procédé sûr, économique et très
rentable pour produire des tétra-amides macrocycliques, mais avec une
sensibilité moins grande aux groupes fonctionnels additionnels. Les
macrocycles que l'on peut former via la voie du couplage PCI3 peuvent
15 également être fabriqués via la voie du couplage par l'oxazalone. De plus, la
moins grande sensibilité aux groupes fonctionnels additionnels a ouvert la voie
à la préparation de ligands macrocycliques avec des groupes fonctionnels
additionnels étudiés pour conférer de nouvelles propriétés aux complexes de
métaux en résultant. On citera, parmi les exemples spécifiques, l'incorporation
20 de groupes réactifs (tels les groupes amine ou vinyle) attachés par une liaison
pendante à l'anneau aryle du macrocycle, ce qui permet la fixation par liaison
covalente des macrocycles préformés sur un substrat (polymère).
Exemple 7
2 5 Synthèse de macrocycles via le procédé par l'oxazalone
On charge dans un ballon à long col (250 mL) l'intermédiaire amide (3,3 g, 10
mmol) avec une baguette d'agitation, puis on enfourne (80-100°C, 30-45
minutes) pour la cuisson. On équipe le ballon chaud d'un septum et on le place
sous une atmosphère de N2. On ajoute de la pyridine anhydre (50 mL,74
étanchéité) au moyen d'une canule et on commence à faire chauffer tout en
ajoutant du triméthyl chloracétyle (c'est-à-dire du chlorure de pivaloyle) (22-24
mmol) au moyen d'une seringue. On augmente la température jusqu'au reflux
ou juste au-dessous du reflux (100-115°C) et on laisse la réaction se dérouler
5 sous une atmosphère de N2 (22-26h) en prenant bien soin d'éviter les
contaminations croisées provenant d'autres réactions sur la ligne N2. Au cours
de la réaction, la couleur passe d'un jaune pâle clair à un jaune brunâtre. Une
fois que la formation d'oxazalone est achevée1, on ajoute l'aryle diamine (8-10
mmol), soit sous forme solide pure, soit au moyen d'une canule à orifice large
10 sous forme d'une suspension épaisse dans la pyridine anhydre, soit dissoute et
dégazée sous une atmosphère de N2 dans la pyridine anhydre (étanchéité),
dans la mesure où les contraintes d'espace libre et de solubilité peuvent être
satisfaites. La réaction de fermeture de cycle est soumise à un reflux pendant
48-72 heures supplémentaires (allonger les temps pour les procédés à plus
15 grande échelle) sous une atmosphère de N2 sans contaminations croisées
provenant d'autres réactions. Une fois que l'acylation est achevée, on
neutralise la réaction en ajoutant H20 (30 mL) et on agite à reflux (100°C, 22-
26 h). On fait refroidir le mélange et on le transfère dans un ballon RB (500 mL)
en utilisant un minimum de H20 pour rincer le ballon à long col. Le solvant est
20 éliminé par evaporation rotative pour obtenir le produit mélange brut sous forme
d'un solide huileux de couleur brun à brunâtre foncé. On notera qu'il est
possible, lorsque les groupes fonctionnels le permettent, de prélever le produit
mélange brut dans CH2CI2 et de le laver avec du HCl aqueux dilué et du
Na2C03 aqueux dilué. On obtient alors, après retrait du solvant organique sous
2 5 pression réduite, le produit macrocyclique normal que l'on obtient
habituellement avec les réactions de couplage PCI3 et qui est adapté pour subir
une recristallisation directe, ainsi qu'on l'a expliqué en détail plus haut, afin de
produire un produit macrocyclique pur.
30 1Le prélèvement d'une quantité aliquote que l'on a dissoute à nouveau dans la
d5 pyridine a produit une espèce dominante (> 80% bis-oxazalone au bout de
24 h sous reflux) avec la caractérisation : 1H NMR d [ppm] ; 2,10 (q. 4H,75
méthylène CH2's), 1,38 (s, 12H, RCH3), 0,85 (t, 6H, éthyle CH3's). L'addition
d'eau à l'échantillon NMR à régénéré le spectre de l'intermédiaire amide normal
au bout de 20 h environ à température ambiante.
5 Exemple 8
TMDE-AcB à partir d'un intermédiaire TMDE + AcB diamine via les oxazalones
Ce macrocycle est la forme protégée d'un macrocycle à liaison amine pendante
pouvant être attaché à une gamme de supports différents par formation d'un
amide entre le substrat et le groupe à liaison amine pendante. En raison de ce
io que l'on croit être la formation d'une liaison hydrogène défavorable, la réaction
de fermeture de cycle nécessite des temps de reflux plus longs pour que la
macrocyclisation soit complète. On a utilisé le dihydrochlorure de 1,2-diamino-
4-acétamidobenzène (9 mmol) en tant que diamine dans une réaction de
fermeture de cycle par l'oxazalone. Le temps de macrocyclisation a été allongé
15 (reflux, 5 jours). On a procédé ensuite à la neutralisation normale de la réaction
et à un traitement acide/base pour produire un mélange formé d'un imidazole
macrocyclique contenant un tri-amide et du macrocycle tétra-amide souhaité.
On a procédé à une nouvelle purification par Chromatographie sur gel de silice
(1" x 4-5") en utilisant l'acétonitrile comme éluant. Une alternative peut
20 consister à purifier le produit brut par recristallisation à partir d'éthanol chaud,
de chloroforme ou de dichloro-éthane. Rendement 15-20% de la diamine.
Caractérisation : 1H, NMR (CD3CN) Ö [ppm] : 8,31 (s, 1H, aryl acétamide NH),
7,72 (m, 1H, ArH), 7,55 (s, 1H, aryl amide NH), 7,44 (s, 1H, aryl amide NH),
7,30 (m, 2H, ArH), 63Q (s, 2H, alkyl amide NH), 2,05 (q, 4H, éthyl CH2's), 2,01
25 (s, 3H, acetyl CH3), 1,49 (d, 12H, RCH3's), 0,82 (t, 6H, éthyl CH3's). IR
(nujol/NaCI) v [cm"1] : 3368 (s, m, amide NH), 3319 (s, m, amide NH), 3291 (sh,
m, amide NH), 3268 (s, str, amide NH), 1678 (sh, m, amide CO), 1667 (s, str,
amide CO), 1656 (s, str, amide CO), 1639 (sh, m, amide CO), 1608 (s, m,
anneau aryl/amide). Analyse et calculs pour C23H33N505 (H20)ii25 : C, 57,31 ; H,76
7,42 ; N, 14,53. Trouvé : C, 57,02 ; H, 7,15 ; N, 14,33. La présence de solvate
H20 a été confirmée par 1H NMR et IR.
Exemple 9
5 Synthèse d'un macrocycle peralkylé (MAC*), ou TMDM-DMP. à partir de
l'intermédiaire TMDM + 2.4-diamino-2.4-diméthylpentane-3 one (DMP) par la
Voie oxazalone
La voie PCI3 pour obtenir H4[MAC*] (TMD-DMP) ne permet pas de produire des
10 quantités appréciables de macrocycle en raison de ce que l'on croit être la
formation d'un complexe défavorable entre la fonction cétone diamine et le
réactif au phosphore. Contrairement à la voie PCI3, qui est hétérogène, la voie
oxazalone menant à H4[MAC*] est un procédé à solution homogène qui
simplifie l'application des techniques de diagnostic, comme par exemple la
15 technique 1H NMR, lorsqu'il s'agit de diagnostiquer les causes d'échec d'une
synthèse. La réaction du TMDM ö/s-oxazalone avec la DMP diamine dans la
pyridine sèche ne permet pas de former des amides (par analyse NMR).
Puisque la voie oxazalone n'est pas sensible aux fonctions cétone, l'échec
quant à la formation d'amides a été attribué à.la formation d'un sel acide de la
20 fonction alkyl amine ; l'alkyl diamine est plus basique, dans une mesure
équivalente à 3-4 unités pKa, que la pyridine, tandis que les aryl diamines ont
des pKa proches de celle de la pyridine. Par conséquent, on peut utiliser un
solvant plus basique à point d'ébullition élevé (triéthylamine, tripropylamine,
diéthylaniline) pour augmenter la quantité d'amides formés. Pour les solvants
25 contenant des amines, la présence d'eau et d'impuretés pose un problème si
l'on considère la faible solubilité des réactifs. L'addition d'un agent
déshydratant, un acide de Lewis, s'est avérée bénéfique. On peut obtenir un
rendement appréciable de H4[MAC*] (2-3% de rendement pour la
macrocyclisation, non optimisé) par la réaction (1 étape) de TMDM bis-77
oxazalone avec la DMP alkyl diamine en soumettant à nouveau au reflux la
tripropylamine + CaO. L'isolation du produit se fera par recristallisation
fractionnelle à partir du toluène, combinée à une analyse 1H, NMR.
Le rendement maximum de H4[MAC*] pouvant être obtenu à partir de l'alkyl
5 diamine via le procédé Uffelman de l'art antérieur (4 étapes à partir de l'alkyl
diamine) est de 8-10 %. La voie oxazalone permet d'obtenir un rendement
appréciable en H4[MAC*].
Synthèse de complexes chelates
io Les composés numérotés 2, 3, 4 et 5 dans les exemples suivants sont les
contreparties "dimethyl" des exemples illustrés dans la Figure 6.
Exemple 10
"EUN12 et [EUN13 fies sels de tétra-éthylammonium du mono-anion chloro
15 TMDM-PCB de fer(lll) et du mono-anion aqua TMDM-PCB de ferflll).
respectivement]
Le tétra-amide macrocyclique parental de l'un quelconque des exemples
suivants (525 mg, 1,1 mmol) est dissout.dans du tétrahydrofuranne (40 mL,
Aldrich) sous une atmosphère de N2. On ajoute du tert-butyllithium sous une
2 0 atmosphère de N2 (2,6 mL, 4,4 mmol, 1,7 M dans du 2,4-diméthylpentane,
Aldrich) à la solution sous une atmosphère de N2 à -108°C. On ajoute du
chlorure ferreux (anhydre, 155 mg, 1,2 mmol, Alfa) et on chauffe la solution à
température ambiante en agitant (16h), pour produire un précipité, un complexe
Fe"L sensible à l'air. L'air pénètre à travers un tube de séchage (2h) ; le solide
2 5 est recueilli et lavé avec du Ch2CI2 (2 x 10 mL). La poudre en résultant est
séchée sous pression réduite. Rendement : 595 mg (environ 93%). En raison
de sa solvatation variable et de sa solubilité limitée, le sel de lithium doit être
converti en sel de tétra-éthylammonium en vue d'une utilisation ultérieure. OnCharge le sel de lithium (595 mg) dans CH3OH (50 mL) sur une colonne
échangeuse d'ions (Dowex® 50X2-100, 25 g, 2 cm x 12,5 cm) présaturée en
cations [Et4N]+ et on élue la bande avec CH3OH (100 mL). Le solvant est
éliminé sous pression réduite. Le résidu est mis en suspension dans CH2CI2
5 (20 mL) et on filtre le mélange. Le solvant est éliminé de la liqueur mère sous
pression réduite, donnant un résidu hygroscopique vitreux de [EUNJ2 que l'on
peut utiliser sans qu'il soit nécessaire de le purifier. IR (nujo/NaCl, cm*1) : 1619
(v(CO)amide), 1575 (v(CO)amide), 1534 (v(CO)amide). Il sera plus pratique de
purifier soigneusement un matériau de départ fer(lll) en traitant avec le
10 complexe aqua mono-anionique axial plutôt qu'avec ce complexe chloro di-
anionique axial. On a dissous [EUN]2 (550 mg, environ 0,7 mmol) dans CH3CN
(50 mL). On a dissous du tétrafluoroborate d'argent (140 mg, 0,7 mmpl) dans
CH3CN (2 mL) et on l'a ajouté à la solution, que l'on agite (1h). Le précipité
AgCl est éliminé par filtrage et le solvant est éliminé sous pression réduite. Le
15 [EUN]3 qui en résulte est encore purifié par élution à travers une colonne de gel
de silice (8% MeOH dans CH2CI2). Le solvant est éliminé sous pression réduite
et le produit est recristallisé à partir de H20.
Exemple 11
20 [EUN14 fie sel de tétra-éthylammonium du mono-anion chloro TMDM-PCB de
fer(lV)]
On a dissous [EUNJ2 (500 mg, environ 0,6 mmol) dans CH2CI2 (30 mL). On
ajoute du nitrate de cérium(lV) ammonium (10,3 g, 18,3 mmol) à la solution et
on agite le mélange (2h). Les sels de cerium solides sont éliminés par filtration.
25 On obtient le produit en éliminant le solvant sous pression réduite et en séchant
sous vide.
Exemple 1219
Synthèse de [Ph4P]5 [le sel de tétraphénylphosphonium du mono-anion cyano
TMDM-DCB de fer(IV)] à partir de [EUNJ4 [le sel de tétra-éthylammonium du
mono-anion chloro TMDM-DCB de fer(IV)] et de NaCN
On met le [EUN]4 [le sel de tétra-éthylammonium du mono-anion chloro TMDM-
5 DCB de fer(IV)] (225 mg, 0,33 mmol) en suspension dans H20 (10 mL). On
dissout du cyanure de sodium (140 mg, 2,85 mmol) dans H20 (10 mL) et on
l'ajoute à la suspension, puis on soumet le mélange à une sonication(Branson
1200, 0,5 h). Le mélange est filtré et on fait précipiter le produit bleu en ajoutant
PPh4CI [chlorure de tétraphénylphosphonium] dissout dans l'eau (600 mg, 1,6
io mmol, 10 mL, Aldrich). Le précipité est recueilli et lavé avec H20 (2 x 10 mL). Il
faut extraire la matière du gel de silice avec CH3CN/CH2CI2 (1/1, 60 mL). Le
solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est dissout dans CH2CI2 (3
mL), puis filtré. L'addition de pentane (150 mL) donnera une poudre (90 mg,
0,10 mmol).
15
Exemple 13
La. synthèse de [Ph4P]5 [le sel de tétraphénylphosphonium du mono-anion
cyano TMDM-DCB de fer(IV)] à partir de sources contenant du cyanure de
nitrile
20 [Ph4P]5 [le sel de tétraphénylphosphonium du mono-anion cyano TMDM-DCB
de fer(IV)] peut être formé en présence ou en l'absence d'une base. En
l'absence d'une base, la couleur s'évanouit à mesure que le solvant est éliminé
dans les procédures de préparation. Par conséquent, l'isolement du produit
pour obtenir le solide se fera mieux en présence d'une base ajoutée au pH 9-
25 10. Dans la réaction suivante, on aura un rendement de 5 avec chacun des
substrats de solvant que sont CH3CN, CD3CN, CH3CH2CN et (CH3)2CHCN. ON
n'ajoute pas de base aux réactions catalytiques décrites.
Exemple 1480
La synthèse de fPhaPIS en présence d'une base
ON dissout [EUN]3 (160 mg, 0,23 mmol) dans le solvant à base de nitrile choisi
(6 mL). Voir Exemple 13. On ajoute la base hydroxyde de tétraéthylammonium
(20% en poids, 0,370 mL, 0,52 mmol, Aldrich), puis on ajoute l'hydroperoxyde
5 de t-butyle (90%, 0,605 mL, 5,4 mmol, Aldrich) goutte-à-goutte tout en agitant
(20 minutes) ; le résultat est une solution bleue. Le reste de nitrile est éliminé
sous pression réduite, laissant un résidu huileux que l'on dissout dans H20 (15
mL) avant de le filtrer. On précipite la matière du filtrat en ajoutant une solution
aqueuse de PPh4CI (800 mg, 2,1 mmol, Aldrich, 10 mL). Le précipité bleu est
io recueilli et lavé avec H20 (2x10 mL). Rendement : 130 mg, 0,15 mmol (65%).
On a procédé ensuite à une purification de la manière décrite dans la section
[Ph4P]5, Exemple 12.
Exemple 15
15 1-r2-((EV2-buténvl-2-éthvlamidoV2-méthvlpropanamidon-2-r5.5-
diméthvlhydantoïne1-4.5-dichlorobenzène (c'est-à-dire un produit de
décomposition des ligands)
On dissout [EUN]2 (130 mg, 0,13 mmol) dans CH3CN (5 mL, Aldrich). On
ajoute lentement (3 minutes) une solution à 90% d'hydroperoxyde de t-butyle
2 0 (0,445 mL, 4 mmol, Aldrich). Le mélange de réaction est agité (25 minutes) et
tous les liquides sont éliminés sous pression réduite. Le résidu est dissout dans
CH2CI2 et chargé sur une plaque préparatoire pour Chromatographie en couche
mince (TLC) (gel de silice GF, 1000 mm, 20 cm x 20 cm) il est ensuite élue
avec un mélange de solvants 15% CH3CN/85% CH2CI2. La bande du produit
2 5 est détectée sous rayonnement UV avec une valeur RF de 0,3. La portion de
silice qui contient le produit est enlevée de la plaque préparatoire et on extrait
le produit avec CH2CI2/CH3CN (1/1). La solution est filtrée et le solvant est
éliminé sous pression réduite. On obtient une matière solide en dissolvant le
résidu dans CH2CI2 (3 mL) avant d'ajouter du pentane (150 mL). La matière est
30 recueillie par filtration et lavée au pentane (2 x 10 mL).Quelques exemples de modes de réalisation des composés macrocycliques de
la présente invention sont divulgués dans la demande de brevet US n° 08/684
670 de T. Collins et al, 'intitulée "Metal Ligand Containing Bleaching
Compositions".Sä
REVENDICATIONS
1. Composé comprenant :
un ligand macrocyclique tétradenté de structure
10
dans lequel Rx et R2 sont identiques ou différents, liés ou
non liés, et chacun d'eux est sélectionné dans le groupe
composé de substituants qui sont non réactifs, forment des
liaisons intramoléculaires fortes avec lesdits Ri et R2 et
avec le carbone cyclique d, présentent un empêchement
stérique et un empêchement conformationnel de manière à ce
que la dégradation oxydative du complexe métallique du
composé soit limitée lorsque le complexe est en présence
d'un milieu oxydant ;
Z est un atome complexant de métal résistant à l'oxydation ;
15 X est une fonctionnalité résistante à l'oxydation ?
R3 est une unité unissant les atomes Z adjacents, formée de
ou
«3
où R5/ R7, R8 et R9 sont identiques ou différents deux à deux
et cumulativement et chacun est sélectionné dans le groupe
composé d'un alkyle, d'un aryle, d'un halogène et de CF3 ;
et
5 R4 est une unité unissant les atomes Z adjacents, formée de
R10
o r.-R
i ou
/'" \
où Rio, Ru, R12 et Ri3 sont identiques ou différents deux à
deux et cumulativement et chacun est sélectionné dans le
groupe composé d'un alkyle, d'un aryle, d'un halogène et
10 de CF3 ;
Rs est une unité unissant les atomes Z adj acents,
sélectionnée dans le groupe composé de
(i)
Rl6 R14
17 ; ? / T""! R15
et
15 où-Ri4, Ris, Ris et R17 sont identiques ou différents et chacun
d'eux est un alkyle, un aryle, un halogène ou CF3, et
(ii) des substituants aryle et hétéroaryle mono-, di-, tri-
et tétrasubstitués.
2. Composé selon la revendication 1, dans lequel les
20 substituants aryle et hétéroaryle comprennent*i
y h y y H H H. H
w y-i y-( y-i
y-/ Vy y-( yX H-/ * m ytf
\
/
où chaque Y est identique ou différent et comprend un
halogène, l'hydrogène, un alkyle, un aryle, un groupe amino,
un groupe amino substitué, un groupe nitro, un groupe
5 alkoxy, un groupe aryloxy et des combinaisons de ceux-ci.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel
chaque Z est identique à un ou plusieurs autres Z ou
différent d'eux, et chacun est sélectionné dans le groupe
composé de l'azote et de l'oxygène.
10 4. Composé selon l'une quelconque des revendications
précédentes, dans lequel au moins trois des atomes Z sont de
1'azote.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications
précédentes, dans lequel chaque X est identique à l'autre X
15 ou 'différent de celui-ci et chacun est sélectionné dans le
groupe composé de l'oxygène et de NR3, où Rs est le méthyle,
le phényle, l'hydroxyle, l'acide oxylique, CF3 ou CH2CF3.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications
précédentes, dans lequel Rt et R2 sont sélectionnés chacun
2 0 dans le groupe composé d'hydrogène, d'un halogène, de
méthyle, de CF3 et, s'il est lié, du cyclopentyle ou du
cyclohexyle.35
7. Complexe chelate de formule
où :
M est un métal transitoire ;
Z est un atome donneur ;
Chi, Ch2 et Ch3 sont des groupes chelates résistants à
l'oxydation identiques ou différents, qui forment des
composés cycliques à 5 ou 6 éléments avec ledit métal ; et
Ch4 est un groupe chelate de formule :
10
15
où Ri et R2 sont identiques ou différents, liés ou non liés,
et chacun d'eux est sélectionné dans le groupe composé de
substituants qui sont non réactifs, forment des liaisons
intramoléculaires fortes à l'intérieur desdits Ri et R2 et
avec le carbone cyclique Ci, présentent un empêchement
stérique et un empêchement conformationnel de manière à ce
que la dégradation oxydative du complexe soit empêchée
lorsque le complexe est en présence d'un milieu oxydant.«6
8. Complexe selon la revendication 7, dans lequel Rj et R2
sont sélectionnés chacun dans le groupe composé de
l'hydrogène, d'un halogène, du méthyle, du CF3 et, s'il est
lié, du cyclopentyle ou du cyclohexyle.
5 9. Complexe selon la revendication 7 ou 8, dans lequel le
métal est un métal transitoire.
10. Complexe selon la revendication 9, dans lequel le métal
transitoire est un métal sélectionné dans les groupes 6, 7,
8, 9, 10 ou 11 du Tableau Périodique des Eléments.
10 11. Complexe selon la revendication 7 ou 8, dans lequel le
métal est sélectionné dans le groupe composé de Cr, Mo, W
Mn, Tc, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag et
Au.
12. Complexe selon l'une quelconque des revendications 7 à
15 11, comprenant, en outre, au moins un ligand lié à M.
13. Complexe selon l'une quelconque des revendications 7 à
12, dans lequel ChL est un constituant sélectionné dans le
groupe composé de C6H2Y2, C6H3Yi, CeY4, CSH3N ou
Rio Rio
2 0 C4H2N2RL1C-CO-CRu, où Y est un halogène, 1 ' hydrogène, un
alkyle, CH3, NH2 ou CHO, et R10 et RL1 sont identiques ou
différents et chacun est un alkyle, un aryle, l'hydrogène,
un halogène ou CF3.
14. Complexe selon l'une quelconque des revendications 7 à
25 13, dans lequel Ri et R2 sont liés pour former, avec le
carbone cyclique auquel ils sont liés tous les deux, un
composé cyclique à cinq éléments.
15. Complexe selon l'une quelconque des revendications 7 à
13, dans lequel Ri et R2 sont liés pour former, avec le
3 0 carbone cyclique auquel ils sont liés tous les deux, un
composé cyclique à six éléments.%1
16. Complexe selon l'une quelconque des revendications 7 à
15, dans lequel ledit - au moins un - ligand est un
substituant contenant de l'oxygène.
17. Complexe selon la revendication 16, dans lequel ledit -
au moins un - ligand est sélectionné dans le groupe composé
de peroxyde, 0H2, O et OH.
18. Intermédiaire pour la préparation de composés
macrocycliques tétradentés comprenant la structure
10 où Z est un atome complexant de métal résistant à
l'oxydation ?
Ri et R2 sont identiques ou différents, liés ou non liés, et
chacun d'eux est sélectionné dans le groupe composé de
substituants qui sont non réactifs, forment des liaisons
15 intramoléculaires fortes à l'intérieur desdits Rx et R2 et
avec le carbone cyclique Clt présentent un empêchement
stérique et un empêchement conformâtionne1, ainsi que de
combinaisons de ces substituants, de manière suffisante pour
limiter la dégradation oxydative du substituant lorsque
20 l'intermédiaire est en présence d'un milieu oxydant ;
X est un groupe fonctionnel ;
R3 est une unité unissant les atomes Z adjacents, formée de«a
ou
où Rg, R7, Ra et R9 sont identiques ou différents deux à deux
et cumulativement et chacun est sélectionné dans le groupe
composé d'un alkyle, d'un aryle, d'hydrogène, d'un halogène,
5 d'alkyles halogènes, d'aryles halogènes et de CF3 ; et
R4 est une unité unissant les atomes Z adjacents, formée de
ou
où- Rio, Ru, Ri2 et Ria sont identiques ou différents deux à
deux et cumulativement et chacun est sélectionné dans le
10 groupe composé d'un alkyle, d'un aryle, d'hydrogène, d'un
halogène, d'alkyles halogènes, d'aryles halogènes et de CF3.
'19. Intermédiaire selon la revendication 18, dans lequel Ri
et R2 sont sélectionnés chacun dans le groupe composé
d'hydrogène, d'un halogène, de méthyle et de CF3 et,
15 lorsqu'ils sont liés, forment, avec le carbone Cx auquel ils
sont liés tous les deux, un composé cyclique à cinq éléments
ou un composé cyclique à six éléments.1/4
OH2
c
Cl
'Xïg-
o'" V
t-Bu02H
Cl
C

L
m
A
Extraction des
atomes H du ligand
\
O H
Cl
le
H
N-Fe-s N
';*"*££

C
H20I
Echange des'
ligands
Réarrangement
c
Cl
L
O hK
B
H
***
O
C
Cl

D

JD OH2
Poursuite de
l'hydrolyse ci
o.
'z£YTi'jr°
cr - ^
0<T,N-H
m
i
FIG. 12/1
Rotation
limitée
Segment d'extrémité, A
"^. V^Rf-;'s^de r,a',son'L
O R5 R6
Segment d'extrémité, A
FIG. 3a
Segment d'extrémité, A
0
R3
R4
rVfo^" Y
R9-4-NH. HN
"Vnhj hn-,
Pont, *''/~^ffis
Segment d'extrémité, A
FIG.3b
Segment de liaison, t3/4
Produit
oxydé
Substrat
réducteur
Support
ou
polymère'
lUg)
Complexe
réduit
Complexe
oxydé
Support
ou
polymère
Complexe
oxydé
Oxydant primaire,
Source d'atomes O
ou Oxydant à fort
pouvoir de transfert
d'électrons
Oxydant
primaire réduit
FIG. 4
FIG. 54/4
Cl
Cl
O
(i) BuU FeCl2.
0 / . THF(-108°C
h^r^'N"^/ (H) °2' 25°C
Dowex
(NH4)2Ce(N03)6,
CH2CI2
Cl

H2O, CN
N
m
O
o |iy
t^FöVN-
CI


(i) AgBF4^MeCN
(ii) H20|recrist.
OH2
0,111/
cwö^
-6H3CN, TBHP
z&gSt
FIG. 6