Gevers & Vander Haeghen
Patent Attorneys
Affiliated with Gevers & Parlnors and with Gevers Antwerpen, Trademark Attorneys
BELGIAN AND EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
BELGISCHE EN EUROPESE OCTROOIGEMACHTIGDEN
CONSEILS EN BREVETS BELGES ET EUROPEENS
1998
HEAD OFFICE BRUSSELS:
s.a. Gevers & Vandcr Haeghen n.v.
Llvornostraat / Rue de Ltvourno 7
B'1060 Brussol / Bruxollos
Tel ' 32 2 535 99 11
Fax : 32 2 535 99 00
o mail : govers patentseeuronot be
BTW/T.V.A : BE451.659 120
H R B / R C B ? 576 337
200001 0-e)
INFORMATIQUE
04.-6-1999
V/Rct -
N/Rcf. : EPBE 858802
Bruxelles, le 2 juin 1999
MIN. DES AFFAIRES ECONOMIQUES
Off. de la Prop. Industrielle
boulevard Emile Jacqmain 154
B- 1000 BRUXELLES
Messieurs,
Dépôt d'une traduction d'un brevet européen
Nous vous remettons en annexe un exemplaire de la traduction du texte du brevet européen
dont les données sont reprises ci-dessous :
Date de dépôt : 20 octobre 1994
Date de délivrance . 10 mars 1999
Numéro de publication : 0677039
Titulaire(s) : ABBOTT LABORATORIES
Nous joignons égalomont une oopie du pouvoir générnl.
Nous vous serions obligés de bien vouloir nous accuser réception de la présente en nous
retournant la copie ci-jointe, munie de votre cachet.
Veuillez agréer, Messieurs, nos salutations distinguées.
OPRI - DIE
[-3.-6-1999
INQEKOME»i»<i..<QAw..
Ph. VOSSWINKEL
BRANCH OFFICES : ANTWERPEN
GENT
LIEGE
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Kortrijk50sloonwog 445
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B*2000 Antwerpen
0-9000 Gonl
B-4000 Liège
Tel 32 3 206 99 89
Toi ? 32 9 221 40 83
Toi ' 32 4 252 42 24
Fax : 32 3 206 99 51
Fax. 32 9 222 42 06
Fax 32 4 252 56 90
(11) Numéro de publication
européen ; 0677039
(12) TRADUCTION DU BREVET EUROPEEN (Bl)
(21) Numéro de dépôt de la demande dc brevet européen : 94931987
(22) Date de dépôt de la demande dc brevet européen : 20/10/94
(54) Titre ; DERIVES DE CYCLOBUTANE UTILISES EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA
SQUALENE-SYNTHETASE ET DE LA FARNESYLTRANSFERASE
PROTEIQUE
(30) Priorité^) : US 147708 - 4/11 /93
US 28971 - 9/09/94
(73) Titulaire du brevet Abbott Laboratories
(45) Numéro et date du Bulletin Européen oit la mention de la délivrance a été publiée : 99/10 du 10/03/99
(84) Etats contractants désignés :
AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LI LU NL PT SE
TRADUCTION DE BREVET EUROPEEN
11. Numéro de publication européen : O G77 039
21. Numéro de dépOt de la demande : 94 931 987.5
45. Mention de la délivrance : Bulletin européen n° 99/10 du 10.03.1999
54. Titre : Dérivés de cyclobutane utilisés en tant qu'inhibiteurs de la
squalène-synthétase et de la farnésyltransfêrase protéique
73. Titulaire : ABBOTT LABORATORIES
Domaine technique
La présente invention concerne des nouveaux composés acides
cyclobutane dicarboxyliques qui sont utiles pour inhiber de novo la
10 production de squalène ou inhiber la farnésyltransfêrase et la famésylation
de la protéine oncogene Ras ou pour inhiber la croissance fongique et
concerne des compositions chimiothérapeutiques, antifongiques,
hypolipidémiques et contre l'artériosclérose contenant de tels composés et
concerne un procédé d'utilisation de tels composés pour inhiber la
15 biosynthèse du cholestérol et l'artériosclérose, pour inhiber la protéine
farnésyltransfêrase et la famésylation de la protéine oncogene Ras et
comme antifongiques.
Arriére-plan de l'invention
La squalène-synthétase est une enzyme microsomale qui catalyse
20 la dimérisation reductive de deux molécules de pyrophosphate de
farnésyle (FPP) en présence de phosphate de dinucléotide d'adénine
nicotinamide, la forme réduite (NADPH) pour former le squalène (Poulter,
C. D. Rilling, H. C., dans "Biosynthesis of Isoprenoid Compounds", Vol. 1,
chapitre 8, pages 413 à 441, J. Wiley and Sons, 1981 et les références
25 dans celui-ci). Cette enzyme est la première étape engagée dans la voie
de biosynthèse du cholestérol de novo. Ainsi, l'inhibition de la squalène-
synthétase conduira à l'inhibition de la biosynthèse du cholestérol et ainsi
agira comme un hypocholestérolémique. Ainsi des inhibiteurs de
squalène-synthétase seraient finalement utiles*, pour le traitement et la
30 prévention de l'hyperlipidémie ou l'artériosclérose ou d'autres troubles
résultant d'un excès de cholestérol.
La protéine transformée Ras est impliquée dans la prolifération des
cellules cancéreuses. La Ras peut être farnésylée avant que cette
prolifération puisse se produire. La famésylation de la Ras par le
pyrophosphate de farnésyle (FPP) est effectuée par la protéine
5 farnésyltransfêrase. L'inhibition de la farnésyltransfêrase et, ainsi, de la
famésylation de la protéine Ras, bloque l'aptitude des cellules
transformées à proliférer.
L'activation de la Ras sert aussi partiellement d'intermédiaire de la
prolifération des cellules de muscle doux (Circulation, 1-3 : 88 (1993).
10 L'inhibition de la protéine farnésyltransfêrase et donc, de la famésylation
de la protéine Ras pourrait aider â la prévention de la resténose.
L'inhibition de la squalène-synthétase a aussi pour résultat
l'inhibition de la croissance fongique.
Description de l'invention
15 Selon la présente invention on fournit des cyclobutanes substitués
de formule (I) :
BV_/2
/
v
Ai A2
dans laquelle Ai et A2 sont choisis indépendamment parmi
20 (1) -X-C(0)-G ou -X-C(S)-G dans lesquels à chaque occurrence X
est choisi indépendamment parmi (a) une liaison covalente, (b) -CH2-, (c)
-O-, (d) -S- et (e) -N(Ra)- dans lequel Ra est l'hydrogène, un groupe alkyle
inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle et à chaque occurrence G est
choisi indépendamment parmi -R2, -N(Ri)(R2), -OR2 et -SR2 dans lesquels
25 à chaque occurrence Ri est choisi indépendamment parmi (a)
l'hydrogène, un groupe (b) alkyle inférieur, (c) alcényle, (d) alcynyle, (e)
cycloalkyle, (f) cycloalkylalkyle, (g) alcoxycarbonylalkyle, (h) alcoxyalkyle,
(i) thioalcoxyalkyle, (j) haloalkyle, (k) aryle, (I) hétérocyclique, (m)
arylalkyle, (n) cycloalkylalkyle substitué par un aryle, (o)
alkylhétérocyclique, (p) cycloalkylalkyle substitué par un hétérocycle et (q)
un groupe aryle, hétérocyclique, arylalkyle, cycloalkylalkyle substitué par
un aryle, alkylhétérocyclique ou cycloalkylalkyle substitué par un
5 hétérocycle dans lequel le groupe aryle, la partie aryle du groupe
arylalkyle, la partie aryle du groupe cycloalkylalkyle substitué par un aryle,
le groupe hétérocyclique, la partie hétérocyclique du groupe
alkylhétérocyclique ou la partie hétérocyclique du groupe cycloalkylalkyle
substitué par un hétérocycle est substituée par -Y-R3 dans lequel à
10 chaque occurrence Y est choisi indépendamment parmi (i) une liaison
covalente, (ii) -C(O)-, (iii) -CHr, (iv) -O-, (v) -S(0)m- dans lequel m vaut 0,
1 ou 2, (vi) -N(Rb)- dans lequel Rb est l'hydrogène ou un alkyle inférieur,
(vii) -CH2O-, (viii) -CH2S(0)m- dans lequel m vaut 0, 1 ou 2 et (ix)
-CH2N(Rb)- dans lequel Rb est l'hydrogène ou un alkyle inférieur et à
15 chaque occurrence R3 est choisi indépendamment parmi un groupe (i)
aryle, (ii) arylalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) cycloalkylalkyle, (v) hétérocyclique
et (vi) alkylhétérocyclique et à chaque occurrence R2 est choisi
indépendamment parmi un groupe (i) alcényle, (ii) alcynyle, (iii) aryle, (iv)
arylalkyle, (v) arylalcényle, (vi) hétérocyclique, (vii) alkylhétérocyclique et
20 (vii) aryle, hétérocyclique, arylalkyle ou alkylhétérocyclique dans lequel le
groupe aryle, la partie aryle du groupe arylalkyle, le groupe hétérocyclique
ou la partie hétérocyclique du groupe alkylhétérocyclique est substitué par
-Z-R4 dans lequel à chaque occurrence Z est choisi indépendamment
parmi (i) une liaison covalente, (ii) -C(O)-, (iii) -CH2-, (iv) -O-, (v) -S(0)p-
25 dans lequel p vaut 0,1 ou 2, (vi) -N(Rc)- dans lequel Rc est l'hydrogène ou
un alkyle inférieur, (vii) -CH20-, (viii) -CH2S(0)p- dans lequel p vaut 0,1 ou
2 et (ix) -CH2N(RC)- dans lequel Rc est l'hydrogène ou un alkyle inférieur et
à chaque occurrence R4 est choisi indépendamment parmi un groupe (i)
aryle, (ii) arylalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) cycloalkylalkyle, (v) hétérocyclique
30 et (vi) alkyl-hétérocyclique,
(2) -(CH2)q-N(Ri)(R2) dans lequel q vaut 0,1 ou 2 et à chaque occurrence
Ri et R2 sont définis indépendamment comme ci-dessus ; et
Bi et B2 sont choisis indépendamment parmi
(1) -CH2OH,
5 (2) -CH = NOH,
(3) -W-R5 dans lequel à chaque occurrence W est choisi
indépendamment parmi (a) une liaison covalente, un groupe (b) alkylène,
(c) alcénylène, (d) -C(0)NH- et (e) -NHC(0)NH- et R5 est choisi
indépendamment parmi
10 (a) un groupe 5-tétrazolyle,
(b)
>C?rf
CF3
N^ \
NH
(c)
R27
15 formule dans laquelle R27 est -CN, -N02 ou -C02R28 dans lequel R2a est
l'hydrogène, un groupe aryle ou alkyle inférieur,
(d)
R29 P
R29-
NH
formule dans laquelle à chaque occurrence R29 est choisi parmi
20 l'hydrogène et un alkyle inférieur,
(e)
R29 9
^29"

NH
formule dans laquelle R29 est tel que défini ci-dessus,
(f)
r JL31 jP
k31~-tI------f
-KH3
10
formule dans laquelle R31 est à chaque occurrence choisi parmi
l'hydrogène, un alkyle inférieur, alcényle, alcoxyalkyle et benzyle,
(g)
M--N
15
(h)
(i)
Jl/

(j)
(k)
(D
O
X/NH
A
*S.
NH
0
P
o-
I NH
10
(m)
(n)
K
OH
/
OH
X?/
et
15
HO ° *
(4) -Q-C(0)Rs dans laquelle à chaque occurrence Q est choisi
indépendamment parmi (a) une liaison covalente, un groupe (b) alkylène,
(c) alcénylène, (d) -CH(OH)- et (e) -NHC(0)(CH2)r dans lequel r vaut de 0
à 4 et à chaque occurrence R6 est choisi indépendamment parmi (a) -OR7
dans lequel R7 est l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe
carboxy, (b) -NH2, (c) -NHOH, (d) -NHSO2CF3, (e) un acide alpha-aminé
ou un acide bêta-aminé qui est lié via le groupe alpha- ou bêta-amino et (f)
un di-, tri- ou tétra-peptide qui est lié via le groupe amino terminal amino,
(5) -CH2-N(OH)-C(0)-R25 dans lequel R25 est l'hydrogène, un
groupe méthyle ou trifluorométhyle, et
5 (6) -C(0)-NH-S(0)rR26 dans lequel R& est un groupe aryle,
hétérocyclique, arylakyle, alkylhétérocyclique, cycloalkyle en C3-C7, alkyle
en Ci-Ce ou perfluoroalkyle en C1-C4,
ou leur sel acceptable pharmaceutiquement.
Des composés préférés de l'invention sont des composés de
10 formule (II):
'\
.^
SP2
a/ \
^2
dans laquelle Ai, A2, Bi et B2 sont définis ci-dessus ;
ou leur sel acceptable pharmaceutiquement.
Des composés préférés de l'invention sont des composés de
15 formule (I) ou (II) dans lesquelles Ai et A2 sont choisis indépendamment
parmi -C(0)-G dans lequel G est défini comme ci-dessus et
Bi et B2 sont choisis indépendamment parmi (a) -W-R5 dans lequel W est
une liaison covalente ou un groupe alkylène et Rs est le groupe tétrazolyle
et (b) -Q-C(0)-Re dans lequel à chaque occurrence Q est choisi
20 indépendamment parmi une liaison covalente et un groupe alkylène et à
chaque occurrence Re est choisi indépendamment parmi(1) -OR? dans
lequel R7 est l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxy, (2)
un acide alpha-aminé ou un acide bêta-aminé qui est lié via le groupe
alpha- ou bêta-amino et (3) un di-, tri- ou tétra-peptide qui est lié via le
25 groupe amino terminal amino.
Des composés plus préférés de l'invention sont des composés de
formule (I) ou (II) dans lesquelles Ai et A2 sont choisis indépendamment
parmi -C(0)-G dans lequel G est -N(Ri)(R2) dans lequel Ri et R2 sont
définis comme ci-dessus et B- et B2 sont choisis indépendamment parmi
(a) -W-R5 dans lequel W est une liaison covalente ou un groupe alkylène
et R5 est le groupe 5-tétrazolyle et (b) -Q-C(0)-Re dans lequel à chaque
5 occurrence Q est choisi indépendamment parmi une liaison covalente et
un groupe alkylène et à chaque occurrence R6 est choisi indépendamment
parmi (1) -OR7 dans lequel R7 est l'hydrogène ou un groupe protecteur du
groupe carboxy, (2) un acide alpha-aminé ou un acide bêta-aminé qui est
lié via le groupe alpha-amino ou bêta-amino et (3) un di-, tri- ou tétra-
10 peptide qui est lié via le groupe amino terminal amino.
Des composés même plus préférés de l'invention sont des
composés formule (I) ou (II) dans lesquelles Ai et A2 sont
indépendamment choisis parmi -C(0)-G dans lequel G est -N(Ri)(R2)
dans lequel à chaque occurrence Ri est choisi indépendamment parmi (a)
15 l'hydrogène, un groupe (b) alkyle inférieur (c) cycloalkyle, (d)
cycloalkylalkyle, (e) alcoxyalkyle, (f) thioalcoxyalkyle, (g) aryle, (h)
hétérocyclique, (i) arylalkyle, (j) alkylhétérocyclique, (k) cycloalkylalkyle
substitué par un groupe aryle, (I) cycloalkylalkyle substitué par un groupe
hétérocyclique et (m) un groupe aryle, hétérocyclique, arylalkyle,
20 alkylhétérocyclique, cycloalkylalkyle substitué par un groupe aryle ou
cycloalkylalkyle substitué par un groupe hétérocyclique dans lequel le
groupe aryle, la partie aryle du groupe arylalkyle, la partie aryle du groupe
cycloalkylalkyle substitué par un groupe aryle, le groupe hétérocyclique, la
partie hétérocyclique du groupe alkylhétérocyclique ou la partie
25 hétérocyclique du groupe cycloalkylalkyle substitué par un groupe
hétérocyclique est substituée par -Y-R3 dans lequel à chaque occurrence
Y est choisi indépendamment parmi (i) -O-, (ii) -S(0)m- dans lequel m vaut
0,1 ou 2 et (iii) -N(Rb)- dans lequel Rb est l'hydrogène ou un groupe alkyle
inférieur et à chaque occurrence R3 est choisi indépendamment parmi un
30 groupe (i) aryle, (ii) arylalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) cycloalkylalkyle, (v)
hétérocyclique et (vi) alkylhétérocyclique et à chaque occurrence R2 est
choisi indépendamment parmi un groupe aryle, hétérocyclique, arylalkyle
et alkylhétérocyclique dans lequel le groupe aryle, la partie aryle du
groupe arylalkyle, le groupe hétérocyclique ou la partie hétérocyclique du
groupe alkylhétérocyclique est substitué par -Z-R4 dans lequel à chaque
5 occurrence Z est choisi indépendamment parmi (i) -O-, (ii) -S(0)p- dans
lequel p vaut 0, 1 ou 2 et (iii) -N(RC)- dans lequel Rc est l'hydrogène ou un
groupe alkyle inférieur et à chaque occurrence R4 est choisi
indépendamment parmi un groupe (i) aryle, (ii) arylalkyle, (iii) cycloalkyle,
(iv) cycloalkylalkyle, (v) hétérocyclique, et (vi) alkylhétérocyclique, et Bt et
10 B2 sont choisis indépendamment parmi (a) -W-R5 dans lequel W est une
liaison covalente ou un groupe alkylène et Rs est le groupe 5-tétrazolyle
et (b) -Q-C(0)-Rs dans lequel à chaque occurrence Q est choisi
indépendamment parmi une liaison covalente et un groupe alkylène et à
chaque occurrence R6 est choisi indépendamment parmi (1) -OR7 dans
15 lequel R7 est l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxy, (2)
un acide alpha-aminé ou un acide bêta-aminé qui est lié via le groupe
alpha-amino ou bêta-amino et (3) un di-, tri- ou tétra-peptide qui est lié via
le groupe amino terminal amino.
Encore des composés plus préférés de l'invention sont des
20 composés de formule (I) ou (II) dans lesquelles Ai et A2 sont choisis
indépendamment parmi -C(0)-G dans lequel G est -N(Ri)(R2) dans lequel
à chaque occurrence Ri est choisi indépendamment parmi (a) un groupe
alkyle inférieur (b) cycloalkyle, et (c) cycloalkylalkyle et à chaque
occurrence R2 est choisi indépendamment parmi un groupe aryle et
25 arylalkyle dans lequel le groupe aryle ou la partie aryle du groupe
arylalkyle est substitué par -Z-R4 dans lequel à chaque occurrence Z est
choisi indépendamment parmi (i) -O-, (ii) -S- et à chaque occurrence R4
est choisi indépendamment parmi un groupe (i) aryle, (ii) arylalkyle, (iii)
cycloalkyle, (iv) cycloalkylalkyle, (v) hétérocyclique, et (vi)
30 alkylhétérocyclique, et Bi et B2 sont choisis indépendamment parmi
-Q-C(0)-R6 et -W-Rs dans lesquels à chaque occurrence Q et W sont
10
choisis indépendamment parmi une liaison covalente et un groupe
alkylène, Ra est -OR7 dans lequel R7 est l'hydrogène ou un groupe
protecteur du groupe carboxy et R5 est le groupe 5-tétrazolyle.
Des composés plus préférés de l'invention sont des composés de
5 formule (I) ou (II) dans lesquelles Ai et A2 sont choisis indépendamment
parmi -C(0)-G dans lequel G est -N(Ri)(R2) dans lequel à chaque
occurrence Ri est choisi indépendamment parmi un groupe (a) alkyle
inférieur (b) cycloalkyle, et (c) cycloalkylalkyle et à chaque occurrence R2
est choisi indépendamment parmi un groupe phényle et benzyle dans
10 lequel le groupe phényle ou le cycle phényle du groupe benzyle est
substitué par -Z-R4 dans lequel à chaque occurrence Z est choisi
indépendamment parmi (i) -O-, (ii) -S- et à chaque occurrence R4 est
choisi indépendamment parmi un groupe (i) aryle, (ii) arylalkyle, (iii)
hétérocyclique et (iv) alkylhétérocyclique, et Bi et B2 sont choisis
15 indépendamment parmi -Q-C(0)-R6 et -W-Rs dans lesquels à chaque
occurrence Q et W sont choisis indépendamment parmi une liaison
covalente et un groupe alkylène, Rs est -OR7 dans lequel R7 est
l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxy et Rs est le
groupe 5-tétrazolyle.
20 Des composés bien plus préférés de l'invention sont des composés
de formule (I) ou (II) dans lesquelles Ai et A2 sont choisis
indépendamment parmi -C(0)-G dans lequel G est -N(Ri)(R2) dans lequel
à chaque occurrence Ri est choisi indépendamment parmi un groupe (a)
alkyle inférieur (b) cycloalkyle et (c) cycloalkylalkyle et R2 est le groupe
25 benzyle dans lequel le cycle phényle du groupe benzyle est substitué par
-Z-R4 dans lequel à chaque occurrence Z est choisi indépendamment
parmi (i) -O- et (ii) -S- et R4 est un groupe aryle et B-, et B2 sont choisis
indépendamment parmi -Q-C(0)-R6 et -W-R5 dans lesquels à chaque
occurrence Q et W sont choisis indépendamment parmi une liaison
30 covalente et un groupe alkylène, Rb est -OR7 dans lequel R7 est un
11
10
15
hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxy et Rs est le groupe
5-tétrazolyle.
D'autres composés bien plus préférés de l'invention sont des
composés de formule (I) ou (II) dans lesquelles Ai et A2 sont choisis
indépendamment parmi -C(0)-G dans lequel G est -N(Ri)(R2) dans lequel
â chaque occurrence Ri est un groupe (a) alkyle inférieur (b) cycloalkyle et
(c) cycloalkylalkyle et R2 est le groupe benzyle dans lequel le cycle
phényle du groupe benzyle est substitué par -Z-R4 dans lequel à chaque
occurrence Z est choisi indépendamment parmi (i) -O- et (ii) -S- et R4 est
un groupe hétérocyclique, et B, et B2 sont choisi indépendamment parmi -
Q-C(0)-R6 et -W-R5 dans lesquels â chaque occurrence Q et W sont
choisis indépendamment parmi une liaison covalente et un groupe
alkylène, Re est -OR7 dans lequel R7 est l'hydrogène ou un groupe
protecteur du groupe carboxy et R5 est le groupe 5-térazolyle.
Un autre aspect de cette invention concerne l'utilisation des
composés de formules :
Br.
B,
B,
sB2
L
ou
X
(ni) (iv)
dans lesquelles
Ai et A2 sont choisis indépendamment parmi
20 (1) -X-C(0)-G ou -X-C(S)-G dans lesquels â chaque occurrence X
est choisi indépendamment parmi (a) une liaison covalente, (b) -CHî-, (c)
-O-, (d) -S- et (e) -N(Ra)- dans lequel Ra est l'hydrogène, un groupe alkyle
inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle et â chaque occurrence G est
choisi indépendamment parmi -R2, -N(Ri)(R2), -OR2 et -SR2 dans lesquels
25 à chaque occurrence Ri est choisi indépendamment parmi (a)
12
l'hydrogène, un groupe (b) alkyle inférieur, (c) alcényle, (d) alcynyle, (e)
cycloalkyle, (f) cycloalkylalkyle, (g) alcoxycarbonylalkyle, (h) alcoxyalkyle,
(i) thioalcoxyalkyle, û) haloalkyle, (k) aryle, (I) hétérocyclique, (m)
arylalkyle, (n) cycloalkylalkyle substitué par un aryle, (o)
5 alkylhétérocyclique, (p) cycloalkylalkyle substitué par un hétérocycle et (q)
un groupe aryle, hétérocyclique, arylalkyle, cycloalkylalkyle substitué par
un aryle, alkylhétérocyclique ou cycloalkylalkyle substitué par un
hétérocycle dans lequel le groupe aryle, la partie aryle du groupe
arylalkyle, la partie aryle du groupe cycloalkylalkyle substitué par un aryle,
10 le groupe hétérocyclique, la partie hétérocyclique du groupe
alkylhétérocyclique ou la partie hétérocyclique du groupe cycloalkylalkyle
substitué par un hétérocycle est substituée par -Y-R3 dans lequel à
chaque occurrence Y est choisi indépendamment parmi (i) une liaison
covalente, (ii) -C(O)-, (iii) -CHr, (iv) -O-, (v) -S(0)m- dans lequel m vaut 0,
15 1 ou 2, (vi) -N(Rb)- dans lequel Ri, est l'hydrogène ou un alkyle inférieur,
(vii) -CH20-, (viii) -CH2S(0)m- dans lequel m vaut 0, 1 ou 2 et (ix)
-CH2N(Rb)- dans lequel Rb est l'hydrogène ou un alkyle inférieur et à
chaque occurrence R3 est choisi indépendamment parmi un groupe (i)
aryle, (ii) arylalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) cycloalkylalkyle, (v) hétérocyclique
20 et (vi) alkylhétérocyclique et à chaque occurrence R2 est choisi
indépendamment parmi un groupe (i) alcényle, (ii) alcynyle, (iii) aryle, (iv)
arylalkyle, (v) arylalcényle, (vi) hétérocyclique, (vii) alkylhétérocyclique et
(viii) aryle, hétérocyclique, arylalkyle ou alkylhétérocyclique dans lequel le
groupe aryle, la partie aryle du groupe arylalkyle, le groupe hétérocyclique
25 ou la partie hétérocyclique du groupe alkylhétérocyclique est substitué par
-Z-R4 dans lequel à chaque occurrence Z est choisi indépendamment
parmi (i) une liaison covalente, (ii) -C(O)-, (iii) -CHr. (iv) -O-, (v) -S(0)p-
dans lequel p vaut 0, 1 ou 2, (vi) -N(RC)- dans lequel Rc est l'hydrogène ou
un alkyle inférieur, (vii) -CH20-, (viii) -CH2S(0)p- dans lequel p vaut 0,1 ou
30 2 et (ix) -CH2N(RC)- dans lequel Rc est l'hydrogène ou un alkyle inférieur et
à chaque occurrence R4 est choisi indépendamment parmi un groupe (i)
13
aryle, (ii) arylalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) cycloalkylalkyle, (v) hétérocyclique
et (vi) alkyl-hétérocyclique; et
B-i et B2 sont choisis indépendamment parmi
(1) -CH2OH,
5 (2) -CH = NOH,
(3) -W-R5 dans lequel à chaque occurrence W est choisi
indépendamment parmi (a) une liaison covalente, un groupe (b) alkylène,
(c) alcénylène, (d) -C(0)NH- et (e) -NHC(0)NH- et Rs est choisi
indépendamment parmi
10 (a) un groupe 5-tétrazolyle,
(b)
N ^
>i"C(
N^ \
CF,
NH
(C)
* R
K27
15 formule dans laquelle R27 est -CN, -N02 ou -C02R2s dans lequel R28 est
l'hydrogène, un groupe aryle ou alkyle inférieur,
(d)
R29 P
R2g
NH
O^O
formule dans laquelle à chaque occurrence R29 est choisi parmi
20 l'hydrogène et un alkyle inférieur,
14
(e)
R29-
R29
!UO

NH
formule dans laquelle R29 est tel que défini ci-dessus,
(f)
r -J31 /P
-K >-R31
o?<
10
formule dans laquelle R3- est à chaque occurrence choisi parmi
l'hydrogène, un alkyle inférieur, alcényle, alcoxyalkyle et benzyle,
(9)
JL>
15
(h)
(i)
O
nA
NH
m-L
15
(i)
(k)
(I)
nA
JL/
NH
^
NH
Ö
O'
I NH
10
(m)
(n)
K
OH
/
OH
X?^
et
15
Ho' O .
(4) -Q-C(0)Rs dans laquelle à chaque occurrence Q est choisi
indépendamment parmi (a) une liaison covalente, un groupe (b) alkylène,
(c) alcénylène, (d) -CH(OH)- et (e) -NHC(0)(CH2)r - dans lequel r vaut de
0 à 4 et à chaque occurrence Re est choisi indépendamment parmi (a)
-OR7 dans lequel R7 est l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe
carboxy, (b) -NH2, (c) -NHOH, (d) -NHS02CF3, (e) un acide alpha-aminé
16
ou un acide bêta-aminé qui est lié via le groupe alpha- ou bêta-amino et (f)
un di-, tri- ou tétra-peptide qui est lié via le groupe amino terminal amino,
(5) -CH2-N(0H)-C(0)-R25 dans lequel R25 est l'hydrogène, un
groupe méthyle ou trifluorométhyle, et
5 (6) -C(0)-NH-S(0)rR26 dans lequel Rx est un groupe aryle,
hétérocyclique, arylakyle, alkylhétérocyclique, cycloalkyle en C3-C7, alkyle
en C--Ce ou perfluoroalkyle en C1-C4,
ou son sel acceptable pharmaceutiquement; comme inhibiteurs de
protéine farnésyltransfêrase.
10 Des inhibiteurs préférés de protéine farnésyltransfêrase sont des
composés de formules (III) ou (IV) dans lesquelles
Ai et A2 sont indépendamment -C(0)-N(R-)(R2)
dans lequel à chaque occurrence Ri est choisi indépendamment
parmi un groupe (k) aryle, (I) hétérocyclique, (m) arylalkyle, (n)
15 cycloalkylalkyle substitué par un groupe aryle, (o) alkylhétérocyclique, (p)
cycloalkylalkyle substitué par un groupe hétérocyclique, et (q) aryle,
hétérocyclique, arylalkyle, cycloalkylalkyle substitué par un groupe aryle,
alkylhétérocyclique ou cycloalkylalkyle substitué par un groupe
hétérocyclique dans lequel le groupe aryle, la partie aryle du groupe
20 arylalkyle, la partie aryle du groupe cycloalkylalkyle substitué par un
groupe aryle, le groupe hétérocyclique, la partie hétérocyclique du groupe
alkylhétérocyclique ou la partie hétérocyclique du groupe cycloalkylalkyle
substitué par un groupe hétérocyclique est substituée par -Y-R3 dans
lequel à chaque occurrence Y est choisi indépendamment parmi (1) une
25 liaison covalente, (ii) -C(O)-, (iii) -CH2-, (iv) -O-, (v) -S(0)m- dans lequel m
vaut 0, 1 ou 2, (vi) -N(Rb)- dans lequel Rb est l'hydrogène ou un groupe
alkyle inférieur, (vii) -CH20-, (viii) -CH2S(0)m - dans lequel m vaut 0,1 ou
2, et (ix) -CH2N(Rb)- dans lequel Rb est l'hydrogène ou un groupe alkyle
inférieur et à chaque occurrence R3 est choisi indépendamment parmi un
30 groupe (i) aryle, (ii) arylalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) cycloalkylalkyle, (v)
hétérocyclique et (vi) alkylhétérocyclique, et à chaque occurrence R2 est
17
choisi indépendamment parmi un groupe arylalkyle et alkylhétérocyclique ;
et
Bi et B2sont choisis indépendamment parmi
(1) -W-R5 dans lequel à chaque occurrence W est choisi
5 indépendamment parmi (a) une liaison covalente, un groupe (b) alkylène,
(c) alcénylène, (d) -C(0)NH- et (e) -NHC(0)NH- et Rs est le groupe
5-tétrazolyle
(2) -Q-C(0)-Re dans lequel à chaque occurrence Q est choisi
indépendamment parmi (a) une liaison covalente, un groupe (b) alkylène,
10 (c) alcénylène, (d) -CH(OH)- et (e) -NHC(0)(CH2)r- dans lequel r vaut de 0
à 4 et à chaque occurrence Re est choisi indépendamment parmi (a) -OR7
dans lequel R7 est l'hydrogène ou un groupe protecteur de du groupe
carboxy, (b) -NH2, (c) -NHOH, (d) -NHSO2CF3, (e) un acide alpha-aminé
ou un acide bêta-aminé qui est lié via le groupe alpha-amino ou bêta-
15 amino et (f) un di-, tri- ou tétra-peptide qui est lié via le groupe amino
terminal amino, et
(3) -CfOJ-NH-SfOJz-R-» dans lequel Rx est un groupe aryle,
hétérocyclique, arylalkyle, alkylhétérocyclique, cycloalkyle en C3-C7, alkyle
en Ci-C8 ou perfluoroalkyle en C1-C4,
20 ou son sel acceptable pharmaceutiquement.
La présente invention concerne aussi des procédés de préparation
des composés de formule (I), (II), (ni) ou (IV) et les intermédiaires
synthétiques utiles dans de tels procédés.
Dans un autre aspect de la présente invention on décrit des
25 compositions pharmaceutiques qui comprennent un composé de la
présente invention en combinaison avec un support acceptable
pharmaceutiquement.
Dans encore un autre aspect de la présente invention on décrit des
compositions pharmaceutiques qui comprennent un composé de la
30 présente invention en combinaison avec un autre agent anti-
hyperlipoprotéinémique et/ou un ou plusieurs autres agents abaissant le
18
cholestérol dans le sérum ou des inhibiteurs de reductase CoA HMG et un
support acceptable pharmaceutiquement.
Dans encore un autre aspect de l'invention on décrit des
compositions pharmaceutiques qui comprennent un composé de la
5 présente invention en combinaison avec un autre agent chimio-
thérapeutique et un support acceptable pharmaceutiquement.
Dans encore un autre aspect de l'invention on décrit une méthode
d'inhibition de la squalène-synthase chez un humain ou un mammifère
inférieur, comprenant l'administration au patient d'une quantité efficace
10 thérapeutiquement d'un composé selon l'invention.
Dans encore un autre aspect de l'invention on décrit une méthode
d'inhibition ou de traitement de l'artériosclérose ou l'inhibition ou le
traitement de l'hyperlipidémie qui pourrait inhiber le développement de
l'artériosclérose chez un humain ou un mammifère inférieur, comprenant
15 l'administration au patient d'une quantité efficace thérapeutiquement d'un
composé selon l'invention seul ou en combinaison avec un autre agent
cardiovasculaire.
Dans encore un autre aspect de l'invention on décrit une méthode
d'inhibition de la protéine farnésyltransfêrase chez un humain ou un
20 mammifère inférieur, comprenant l'administration au patient d'une quantité
efficace thérapeutiquement d'un composé selon l'invention.
Dans encore un autre aspect de l'invention on décrit une méthode
de traitement du cancer chez un humain ou un mammifère inférieur,
comprenant l'administration au patient d'une quantité efficace
25 thérapeutiquement d'un composé selon l'invention seul ou en combinaison
avec un autre agent chimiothérapeutique.
On décrit aussi un procédé de traitement des infections fongiques
chez un humain ou un mammifère inférieur comprenant l'administration au
patient d'une quantité efficace thérapeutiquement d'un composé selon
30 l'invention.
19
Les composés de l'invention comprennent des atomes de carbone
substitués asymétriquement. II en résulte que tous les stéréoisomères des
composés selon l'invention sont compris dans l'invention, y compris les
mélanges racémiques, les mélanges de diastéréomères, ainsi que les
5 diastéréomères uniques des composés de l'invention. Les termes
configuration "S" et "R", tels qu'utilisés ici, sont tels que définis par les
recommandations de IUPAC 1974 pour la section E, Fundamental
Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976)45,13-30.
Les termes a et ß sont employés pour décrire l'orientation relative
10 pour des substituants cycliques sur des composés cycliques, à savoir les
cyclobutanes substitués selon la présente invention. Le côté a du plan de
référence (le plan formé par le cycle cyclobutane) est le côté sur lequel le
substituant de rang le plus élevé (selon la Règle de Séquence Cahn-
Ingold-Prelog) se trouve sur l'atome de carbone stéréogénique de nombre
15 le plus bas. Tous les substituants se trouvant du même côté que le plan
de référence comme le substituant de rang le plus élevé sont mentionnés
par le descripteur a. Les substituants se trouvant sur le côté opposé du
plan de référence sont mentionnés par le descripteur p. On doit noter que
cet usage ne décrit pas la configuration absolue. Les termes configuration
20 a et p, tels qu'utilisés ici, sont tels que définis par le Chemical Abstracts
Index Guide-Appendix IV (1987) paragraphe 203.
Le terme " acide aminé a" ou " acide aminé alpha " se réfère à un
acide aminé a choisi dans le groupe constitué par l'alanine, l'arginine,
l'aspargine, l'acide aspartique, la cysteine, la glutamine, l'acide
25 glutamique, la glycine, l'histidine, l'isoleucine, la leucine, la lysine, la
methionine, la norleucine, l'ornithine, la phenylalanine, la praline, la
sarcosine, la serine, la threonine, le tryptophane, la tyrosine, et la valine.
La stéréochimie sur le centre asymétique peut être de configuration D
ou L.
20
Le terme "acide aminé p" ou "acide aminé bêta" se réfère à un
acide aminé dans lequel le groupe amino est p par rapport à la
fonctionnalité acide carboxylique. Des exemples d'acides aminés p
englobent la ß-alanine, la p-phénylalanine.
5 Le terme "dipeptide" tel qu'utilisé ici se réfère à AA1-AA2 dans
lequel AAi et AA2 sont choisis indépendamment parmi des acides aminé a
et p tels que décrits ci-dessus couplés ensemble par une liaison amide
(-C(O)-NH-) entre l'extrémité carboxy de AAi et l'extrémité amino de AA2.
Des exemples de dipeptides comprennent H-glycyl-alanine-OH, H-glycyl-
10 p-alanine-OH, H-leucyl-glycine-OH.
Le terme "tripeptide" tel qu'utilisé ici se réfère à AArAArAA3 dans
lequel AAi, AA2 et AA3 sont choisis indépendamment parmi des acides
aminés a et ß tels que décrits ci-dessus couplés ensemble par des
liaisons amides (-C(O)-NH-) entre l'extrémité carboxy de AAi et l'extrémité
15 amino de AA2 et l'extrémité carboxy de AA2 et l'extrémité amino de AA3.
Des exemples de tripeptides comprennent H-glycyl-alanyl-leucine-OH,
H-glycyl-p-alanyl-sarcosine-OH, H-leucyl-glycyl-alanine-OH.
Le terme "trétrapeptide" tel qu'utilisé ici se réfère â AAi-AA:rAA3-
AA4 dans lequel AAi, AA2, AA3 et AA4 sont choisis indépendamment parmi
20 des acides aminés a et p tels que décrits ci-dessus couplés ensemble par
des liaisons amides (-C(O)-NH-) entre l'extrémité carboxy de AAi et
l'extrémité amino de AA2, l'extrémité carboxy de AA2 et l'extrémité amino
de AA3 et l'extrémité carboxy de AA3et l'extrémité amino de AA4.
Le terme "groupe protecteur de carboxy" tel qu'utilisé ici se réfère à
25 un groupe ester protecteur d'acide carboxylique employé pour bloquer ou
protéger la fonctionnalité acide carboxylique pendant qu'on effectue les
réactions impliquant d'autres sites fonctionnels du composé. Les groupes
protecteurs de carboxy sont décrits dans Greene "Protective Groups in
Oganic Synthetis" (Groupes Protecteurs dans la Synthèse Organique)
30 pages 152 à 186 (1981). De plus, on peut utiliser un groupe protecteur de
21
carboxy comme pro-médicament, le groupe protecteur de carboxy pouvant
être facilement clivé in vivo, par exemple par hydrolyse enzymatique, pour
libérer le parent actif biologiquement. T. Higuchi et V. Stella fournissent
une discussion soigneuse du concept de pro-médicament dans "Pro-drugs
5 as Novel Delivery Systems" (Pro-médicaments comme Nouveaux
Systèmes d'Administration), Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series,
American Chemical Society (1975). De tels groupes protecteurs de
carboxy sont bien connus par les hommes du métier, ayant été largement
utilisés pour la protection des groupes carboxyle dans les domaines de la
10 pénicilline et de la Cephalosporine, comme décrit dans les brevets
U. S. Nos. 3 840 556 et 3 719 667. Des exemples d'esters utilisés comme
pro-médicaments pour des composés contenant des groupes carboxyle
peuvent être trouvés pages 14 à 21 de "Bioreversible Carriers in Drug
Design : Theory and Application" (Supports bioréversibles dans la
15 conception des médicaments : Théorie et Application), édité par E. B.
Roche, Pergamon Press, New York (1987). Des groupes protecteurs de
carboxy représentatifs sont des groupes alkyle inférieurs en Ci à Ce (par
exemple, méthyle, éthyle ou tert.butyle) ; benzyle et ses dérivés substitués
comme les groupes alcoxybenzyle ou nitrobenzyle ; dialkylaminoalkyle
20 (par exemple, diméthylaminoéthyle) ; des groupes alcanoyloxyalkyle
comme les groupes pivaloyloxyméthyle ou propionyloxyméthyle ; des
groupes aroyloxyalkyle, tels que le groupe benzoyloxyéthyle ; des groupes
alcoxycarbonylalkyle, tels que les groupes méthoxycarbonylméthyle,
cyclohexyloxycarbonylméthyle ; des groupes alcoxycarbonyloxyalkyle, tels
25 que le groupe t-butoxycarbonyloxyméthyle ; des groupes alcoxycarbonyl-
aminoalkyle, tels que le groupe t-butoxycarbonylaminométhyle ; des
groupes alkylaminocarbonylaminoalkyle, tels que le groupe méthyl-
aminocarbonylaminométhyle ; des groupes alcanoylaminoalkyle, tels que
le groupe acétylaminométhyle ; des groupes carbonyloxyalkyle
30 hétérocycliques, tels que le groupe 4-méthylpipérazinylcarbonyl-
oxyméthyle ; des groupes dialkylaminocarbonylalkyle, tels que le groupe
22
diméthylaminocarbonylméthyle des groupes (5-(alkyl inférieur)-2-oxo-1,3-
dioxolène-4-yl)alky!e, tels que le groupe (5-t-butyl-2-oxo-1,3-dioxène-4-
yl)méthyle ; et des groupes (5-phényl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl)alkyle, tels
que le groupe (5-phényl-2-oxo-1,3-dioxolèn-4-yl)méthyle.
5 Le terme "groupe protecteur de N" ou "N protégé" tel qu'utilisé ici se
réfère aux groupes destinés à protéger le N terminal d'un acide aminé ou
d'un peptide ou à protéger un groupe acide aminé contre des réactions
non souhaitables pendant des modes opératoires de synthèse. Des
groupes protecteurs de N utilisés communément sont décrits dans
10 Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (Groupes protecteurs
dans la synthèse organique) (John Wiley & Sons, New York (1981)). Des
groupes protecteurs de N comprennent des groupes acyle tels que des
groupes formyle, acétyle, propionyle, pivaloyle, t-butylacétyle, 2-
chloroacétyle, 2-bromoacétyle, trifluoroacétyle, trichloroacétyle, phtalyle,
15 o-nitrophénoxyacétyle, a-chlorobutyryle, 4-chlorobenzoyle, 4-bromo-
benzoyle, 4-nitrobenzoyle; des groupes sulfonyle tels que des groupes
benzènesulfonyle, p-toluènesulfonyle ; des groupes formant des
carbamates tels que des groupes benzoyloxycarbonyle, p-chloro-
benzoyloxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyl-
20 oxycarbonyle, 2-nitrobenyloxycarbonyle, p-bromobenzyloxycarbonyle, 3,4-
diméthoxybenzyloxycarbonyle, 3,5-diméthoxybenzyloxycarbonyle, 2,4-
diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 2-nitro-4,5-
diméthoxybenzyloxycarbonyle, 3,4,5-triméthoxybenzyloxycarbonyle, 1 -(p-
biphénylyl)-1-méthyléthoxycarbonyle, a,a-diméthyl-3,5- diméthoxybenzyl-
25 oxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, diisopropyl-
méthoxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, éthoxycarbonyle, méthoxy-
carbonyle, allyloxycarbonyle, 2,2,2-trichlorométhoxycarbonyle, phénoxy-
carbonyle, 4-nitrophénoxycarbonyle, fluorényl-9-méthoxycarbonyle,
cyclopentyloxycarbonyle, adamantyloxycarbonyle, cyclohexyloxy-
30 carbonyle, phénylthiocarbonyle ; des groupes alkyle tels que des groupes
benzyle, triphénylméthyle, benzyloxyméthyle ; et des groupes silyle tels
23
que le groupe triméthylsilyle. Des groupes protecteurs de N préférés sont
les groupes formyle, acétyle, benzoyle, pivaloyle, t-butylacétyle,
phénylsulfonyle, benzyle, t-butoxycarbonyle (Boc) et benzyloxycarbonyle
(Cbz).
5 Le terme "alkyle inférieur" tel qu'utilisé ici se réfère à des groupes
alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant de un à dix atomes de
carbone, comprenant les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,
n-butyle, t-butyle, néopentyle.
Le terme "alcoxy" tel qu'utilisé ici se réfère à RO- dans lequel R est
10 un groupe alkyle inférieur tel que défini ci-dessus. Des exemples
représentatifs de groupes alcoxy comprennent les groupes méthoxy,
éthoxy, t-butoxy.
Le terme "alcoxyalcoxy" tel qu'utilisé ici se réfère à RboO-R8iO-
dans lequel Reo est un groupe alkyle inférieur tel que défini ci-dessus et
15 Rai est un groupe alkylène. Des exemples représentatifs de groupes
alcoxyalcoxy comprennent les groupes méthoxyméthoxy, éthoxyméthoxy,
t-butoxyméthoxy.
Le terme "alcoxyalkyle" tel qu'utilisé ici se réfère à un groupe alcoxy
tel que défini précédemment relié à un groupe alkyle tel que défini
20 précédemment. Des exemples de groupes alcoxyalkyle comprennent,
mais sans limitation, les groupes méthoxyméthyle, méthoxyéthyle,
isopropoxyméthyle.
Le terme "alcoxycarbonyle" tel qu'utilisé ici se réfère à un groupe
alcoxy tel que défini précédemment relié à un groupement moléculaire
25 parent par un groupe carbonyle. Des exemples de groupes alcoxy-
carbonyle comprennent les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle,
isopropoxy carbonyle.
Le terme "alcoxycarbonylalkyle" tel qu'utilisé ici se réfère â un
groupe alcoxycarbonyle tel que défini précédemment relié à un groupe
30 alkyle inférieur. Des exemples de groupes alcoxycarbonylalkyle
24
comprennent les groupes méthoxycarbonylméthyle, 2-éthoxy-
carbonyléthyle.
Le terme "alkylène" tel qu'utilisé ici se réfère à un groupe divalent
dérivé d'un hydrocarbure saturé à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à
5 10 atomes de carbone par l'élimination de deux atomes d'hydrogène, par
exemple les groupes méthylène, 1,2-éthylène, 1,1-éthylène, 1,3-
propylène, 2,2-diméthylpropylène.
Le terme "alcényle" tel qu"utilisé ici se réfère à une chaîne
hydrocarbonée ramifiée ou linéaire comprenant deux à vingt atomes de
10 carbone qui comprend aussi une ou plusieurs double liaisons carbone-
carbone. Des groupes alcényle représentatifs comprennent les groupes
2-propényle (à savoir allyle), 3-mèthyl-2-butényle, 3,7-diméthyl-2,6-
octadiényle, 4,8-diméthyl-3,7-nonadiényle, 3,7,11-triméthyl-2,6,10-dodé-
catriényle.
15 Le terme "alcénylène" signifie un groupe divalent dérivé d'un
hydrocarbure à chaîne linéaire ou ramifiée contenant 2 à 10 atomes de
carbone et contenant aussi au moins une double liaison carbone-carbone.
Des exemples de groupes alkylène comprennent -CH=CH-, -CH2CH=CH-,
-C(CH3)=CH-, -CH2CH=CHCH2-.
20 Le terme "alcynyle" tel qu'utilisé ici se réfère à une chaîne
hydrocarbonée ramifiée ou linéaire comprenant deux â vingt atomes de
carbone qui comprend aussi une liaison triple carbone-carbone ou plus.
Des groupes alcynyle représentatifs comprennent les groupes éthynyle,
2-propynyle (propargyle), 1-propynyle.
25 Le terme "amino" tel qu'utilisé ici se réfère à -NH2.
Le terme "alkylamino" tel qu'utilisé ici se réfère à R51NH- dans
lequel R5i est un groupe alkyle inférieur, par exemple, un groupe
méthylamino, éthylamino, butylamino.
Le terme "dialkylamino" tel qu'utilisé ici se réfère à R56R57N- dans
30 lequel Rss et R57 sont choisis indépendamment parmi un groupe alkyle
25
inférieur, par exemple un groupe diméthylamino, diéthylamino,
méthylpropylamino.
Le terme "aryle" tel qu'utilisé ici se réfère à un système de cycle
carbocyclique mono ou bicyclique ayant un ou deux cycles aromatiques
5 comprenant, mais sans limitation, un groupe phényle, naphtyle,
tétrahydronaphtyle, indanyle, indényle. Des groupes aryle (y compris les
groupes aryle bicycliques) peuvent être non substitués ou substitués par
un, deux ou trois substituants choisis indépendamment parmi un groupe
alkyle inférieur, haloalkyle, alcoxy, thioalcoxy, amino, alkylamino,
10 dialkylamino, hydroxy, halo, mercapto, nitro, carboxaldéhyde, carboxy,
alcoxycarbonyle et carboxamide. De plus, des groupes aryle substitués
comprennent les groupes tétrafluorophényle et pentafluorophényle.
Le terme "arylalkyle" tel qu'utilisé ici se réfère à un radical alkyle
inférieur auquel est lié un groupe aryle. Des groupes arylalkyle
15 représentatifs comprennent les groupes benzyle, phényléthyle,
hydroxybenzyle, fluorobenzyle, fluorophényléthyle.
Le terme "arylalcényle" tel qu'utilisé ici se réfère à n'importe quel
groupe aryle tel que défini précédemment relié avec un groupe alcényle
tel que défini précédemment. Des exemples de groupes arylalcényle
20 comprennent les groupes styryle (à savoir 2-phényléthényle), 2-(1-
naphtyl)éthényle.
Le terme "cycloalkylalkyle substitué par un aryle" tel qu'utilisé ici se
réfère à un radical cycloalkylalkyle dans lequel la partie alkyle du radical
est substituée par un groupe aryle. Des exemples de groupes
25 cycloalkylalkyle substitués par un aryle comprennent les groupes a-(cyclo-
propylméthyl)benzyle, oc-(cyclobutylméthyl)benzyle.
Le terme "carboxaldéhyde" tel qu'utilisé ici se réfère au groupe,
-C(0)H.
Le terme "carboxamide" tel qu'utilisé ici se réfère au groupe
30 -C(0)NH2.
26
Le terme "cycloalkyle" tel qu'utilisé ici se réfère à un groupe
alicyclique comprenant de 3 à 7 atomes de carbone comprenant, mais
sans limitation, les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle,
cyclohexyle.
5 Le terme "cycloalkylalkyle" tel qu'utilisé ici se réfère à un radical
alkyle inférieur auquel est fixé un groupe cycloalkyle. Des exemples
représentatifs de groupes cycloalkylalkyle comprennent les groupes
cyclopropylméthyle, cyclohexylméthyle, 2-(cyclopropyl)éthyle.
Le terme "dianhydride 1,2,3,4-cyclobutanetétracarboxylique" tel
10 qu'utilisé ici se réfère au composé (1.2/3.4) dans lequel les deux cycles
anhydride sont trans (à savoir, sur les deux côtés opposés du plan formé
par le cycle cyclobutane) l'un par rapport à l'autre. La stéréochimie
absolue est telle que représentée :
,0
jLî<
u s s""Y
o
15 Le terme "halogène" ou "halo" tel qu'utilisé ici se réfère à I, Br, Cl
ou F.
Le terme "haloalkyle" tel qu'utilisé ici se réfère â un radical alkyle
inférieur tel que défini ci-dessus, portant au moins un substituant
halogène, par exemple, un groupe chlorométhyle, fluorométhyle ou
20 trifluorométhyle.
Le terme "cycle hétérocyclique" ou "hétérocyclique" ou
"hétérocycle" tel qu'utilisé ici se réfère à l'un quelconque des cycles â 3 ou
4 chaînons contenant un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, l'azote et le
soufre : ou un noyau à 5, 6 ou 7 chaînons contenant un, deux ou trois
25 atomes d'azote ; un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un atome
d'azote et un atome de soufre : un atome d'azote et un atome d'oxygène ;
deux atomes d'oxygène dans des positions non adjacentes ; un atome
27
d'oxygène et un atome de soufre dans des positions non adjacentes ; ou
deux atomes de soufre dans des positions non adjacentes. Le cycle â 5
chaînons a de 0 à 2 double liaisons et les cycles à 6 et 7 chaînons ont de
0 à 3 double liaisons. Les hétéroatomes d'azote peuvent éventuellement
5 être quaternisés. Le terme "hétérocyclique" comprend aussi des groupes
bicycliques dans lesquels l'un quelconque des cycles hétérocycliques ci-
dessus est fusionné à un cycle benzène ou un cycle cyclohexane ou un
autre cycle hétérocyclique (par exemple, un groupe indolyle, quinolyle,
isoquinolyle, tétrahydroquinolyle, benzofuryle ou benzothiényle).
10 Des hétérocycles comprennent: les groupes azétidinyle, pyrrolyle,
pyrrolidinyle, pyrazolyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolyle,
imidazolinyle, imidazolidinyle, pyridyle, pipéridinyle, homopipéridinyle,
pyrazinyle, pipérazinyle, pirimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, oxazolidinyle,
isoxazolyle, isoxazolidinyle, morpholinyle, thiazolyle, thiazolidinyle,
15 isothiazolyle, isothiazolidinyle, indolyle, quinolinyle, isoquinolinyle,
benzimidazolyle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, furyle, thiényle,
thiazolidinyle, isothiazolyle, thiazolyle, tétrazolyle, isoxazolyle,
oxadiazolyle, thiadiazolyle, pyrrolyle, pyrimidyle et benzothiényle. Les
hétérocycles comprennent aussi des composés de formule :
20
dans laquelle X* est -CH20- ou -O- et Y* est -C(O)- ou [-C(R");r]v dans
lequel R" est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et v vaut 1, 2 ou 3,
tel que les groupes 1,3-benzodioxolyle, 1,4-benzodioxanyle.
Les hétérocycles peuvent être non substitués ou monosubstituês
25 ou disubstitués par des substituants choisis indépendamment parmi les
groupes hydroxy, halo, oxo (=0), alkylimino (R*N= dans lequel R* est un
28
groupe alkyle inférieur), amino, alkylamino, dialkylamino, alcoxy,
alcoxyalcoxy, haloalkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, -COOH, -SO3H et
alkyle inférieur. De plus, les hétérocycles contenant de l'azote peuvent
être protégés sur le N.
5 Le terme "alkylhétérocyclique" tel qu'utilisé ici se réfère à un groupe
hétérocyclique tel que défini ci-dessus relié â un radical alkyle inférieur tel
que défini ci-dessus. Des exemples de groupes alkylhétérocyclique
comprennent les goupes 2-pyridylméthyle, 4-pyridylméthyle, 4-quinolinyl-
méthyle.
10 Le terme "cycloalkylalkyle substitué par un groupe hétérocyclique"
tel qu'utilisé ici se réfère à un radical cycloalkylalkyle dans lequel la partie
alkyle du radical est substituée par un groupe hétérocyclique. Des
exemples de groupes cycloalkylalkyle substitués par un groupe
hétérocyclique englobent les groupes cc-(cyclopropylméthyl)furan-2-
15 ylméthyle, a-(cyclobutylméthyl)thién-2-ylméthyle.
Le terme "mercapto" tel qu'utilisé ici se réfère à un groupe -SH.
Le terme "perfluoroalkyle en C1-C4" tel qu'utilisé ici se réfère à un
radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone dans lequel tous les atomes
d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluor. Des exemples de
20 groupes perfluoroalkyle en C1-C4 comprennent les groupes trifluoro-
méthyle, pentafluoroéthyle.
Le terme "tétrazolyle" ou "5-térazolyle" tel qu'utilisé se réfère à un
radical de formule :
N?N
N
25
ou un tautomère de celui-ci.
29
Le terme "thioalcoxy" tel qu'utilisé se réfère à un groupe R70S- dans
lequel R70 est un alkyle inférieur. Des exemples de groupes thioalcoxy
comprennent, mais sans limitation, les groupes méthylthio, éthylthio.
Le terme "thioalcoxyalkyle" tel qu'utilisé ici se réfère à un groupe
5 thioalcoxy tel que défini précédemment relié à un groupe alkyle inférieur
tel que défini précédemment. Des exemples de groupes thioalcoxyalkyle
comprennent les groupes thiométhoxyméthyle, 2-thiométhoxyéthyle.
Des composés représentatifs de l'invention englobent :
l'acide (1a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-méthyl-N-(4-phénoxybenzyl)amino-
10 carbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1 a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-méthyl-N-(4-henzyloxybenzyl)amino-
carbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1 a,2ß,3ß,4ot)-1,2-di[N-benzyl-N-(4-phénoxybenzyl)amino-
carbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
15 l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-ethyl-N-(4-phenoxybenzyl)amino-
carbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2ß,3p,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)amino-
carbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-méthyl-N-(3-phénoxybenzyl)amino-
20 carbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2p,3p,4a)-1,2-di[N,N-di(4-phénoxybenzyl)amino-
carbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-méthyl-N-(4-[4-fluorophénoxy]-
benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
25 l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-methyl-N-(3-[4-fluorophenoxy]-
benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-méthyl-N-biphénylaminocarbonyl]-
cyclobutane-2,4-dicarboxylique,
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-isopropyl-N-biphénylaminocarbonyl]-
30 cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
30
l'acide (1a,2ß.3ß,4o.)-1,2-di[N-isobutyl-N-(4-phenoxybenzyl)amino-
carbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2ß,3ß,4ct)-1,2-di[N-propyl-N-(4-benzylbenzyl)amino-
carbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
5 l'acide (1c.,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-butyl-N-(4-phenoxybenzyl)amino-
carbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1 a,2ß,3p,4<x)-1,2-di[N-propargyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyljcyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-pentyl-N-(4-phénoxybenzyl)amino-
10 carbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-allyl-N-(4-phenoxybenzyl)amino-
carbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1<x,2ß,3ß,4ct)-1,2-di[N-cyclopropyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
15 l'acide (1 cx,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-cyclohexylméthyl-N-phénoxy-
benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1 a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-phényl-N-phénoxybenzyl)amino-
carbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-4-méthoxybenzyl-N-4-phénoxy-
20 benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-(S)-a-méthylbenzyl-N-4-phénoxy-
benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-(R)-a-méthylbenzyl-N-4-phénoxy-
benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
25 l'acide (1 a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-benzyl-N-(5-phényl-2,4-pentadiényl)amino-
carbonyl]cyclobutane-3,4-dicart>oxylique;
l'acide (-)-(1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
31
l'acide (1oc,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(2-(4-phénoxyphényl)-
éthyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxyphényl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
5 l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-(2-methoxyethyl)-N-(4-phenoxy-
benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1 a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-(2-méthylthioéthyl)-N-(4-phénoxy-
benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4<x)-1,2-di[N-(2-éthylthioéthyl)-N-(4-phénoxy-
10 benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1 a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-(2-fluoroéthyl)-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1 a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-(furan-2-ylméthyl)-N-(4-phénoxy-
benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
15 l'acide (1a,2ß,3p,4o.)-1,2-di[N-(thién-2-ylméthyl)-N-(4-phénoxy-
benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-(éthylthioéthyl)-N-(4-phénylthio-
benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1 a,2ß,3p,4a)-1,2-di[N-(cyclopropylméthyl)-N-(4-phénoxy-
20 benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-cyclobutyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-cyclopentyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyciobutane-3,4-dicarboxylique ;
25 l'acide (1ot,2p,3ß,4a)-1,2-di[N-cyclohexyl-N-(4-phenoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1<x,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-(cyclopentylméthyl)-N-(4-phénoxy-
benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
32
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-(cyclobutylméthyl)-N-(4-phénoxy-
benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-(4-fluorobenzyl)-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
5 l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-(phenoxybenzyl)-N-(3-methoxy-
phénéthyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-(4-phenoxybenzyl)-N-(3,4-dimethoxy-
phénéthyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-(4-phénoxybenzyl)-N-phénéthylamino-
10 carbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-(p-phénoxybenzyl)-N-(3-phényl-1-
propyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-(4-phénoxybenzyl)-N-(4-phényl-1-
butyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
15 l'acide (1 a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-(4-phénoxybenzyl)-N-(méthoxy-
carbonylméthyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1 a,2ß,3ß,4<x)-1,2-di[N-(4-phénoxybenzyl)-N-(éthoxy-
carbonyléthyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1o,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-cyclohéxyloxybenzyl)-
20 aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1 a,2ß,3p,4a)-1-[N-propyl-N-(4-phenoxybenzyl)-
aminocarbonyl]-2-[N-méthyl-N-(homogéranyl)aminocarbonyl]-
cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1 a,2p,3p,4a)-1-[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
25 aminocarbonyl]-2-[N-benzyl-N-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]-
cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2p,3p,4a)-1-[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]-2-[N-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]-
cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
33
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[4-phénoxybenzyloxycarbonyl)-3,4-
dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4c.)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénylaminophényl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
5 l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénylaminobenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phenylthiobenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1 a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-[4-phénoxyméthylbenzyl]-
10 aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4<x)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]-4-hydroxyméthyl-cyclobutane-3-carboxylique ;
l'acide (1a,2p,3p,4<x)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]-4-[(hydroxyimino)méthyl]-cyclobutane-3-
15 carboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3p,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]-4-tétrazolyl-cyclobutane-3-carboxylique;
l'acide (1 a,2ß,3p,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]-4-tétrazolylméthyl-cyclobutane-3-carboxylique ;
20 l'acide (1a,2ß,3p,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phenoxybenzyl)-
aminocarbonyl]-4-(carboxycarbonylamino)cyclobutane-3-
carboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phenoxybenzyl)-
aminocarbonyl]-4-(3-carboxypropionylamino)cyclobutane-3-
25 carboxylique ;
l'acide (1 a,2ß,3ß,4ct)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]-4-(£-2-carboxyéthényl-cyclobutane-3-
carboxylique ;
34
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]-4-(2-carboxyéthyl)-cyclobutane-3-carboxylique;
l'acide (1a,2ß,3ß,4cc)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phenoxybenzyl)-
aminocarbonyl]-4-(1-carboxy-1-hydroxyméthyl)cyclobutane-3-
5 carboxylique ;
le (1a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]-3,4-di[(hydroxyimino)méthyl]cyclobutane;
l'ester diméthylique d'acide (1a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-méthyl-N-
(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
10 l'acide (1a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(3-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(5-phénoxyfurfuryl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1 a,2p,3ß,4ct)-1,2-di[N-propyl-N-(5-phénoxythién-2-yiméthyl)-
15 aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-(furan-2-yloxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-(thiazol-2-yloxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
20 l'acide (1o.,2ß,3p,4cx)-1,2-di[N-propyl-N-(4-(pyrrol-1-ylméthyl)benzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1 a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(3-méthyl-4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1 a,2p,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-napht-2-yloxybenzyl)-
25 aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-(3-méthyl-1-phénoxy)-
benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2ß,3ß,4o.)-1,2-di[N-propyl-N-(4-(4-methyl-1-phenoxy)-
benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
35
l'acide (1 a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-napht-1-yloxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide ( 1 a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3-[N-(5-tétrazolyl)]carboxamide-4-
5 carboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3p,4cc)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3-[N-(5-tétrazolyl)aminocarbonyl-
amino)-4-carboxylique ;
l'ester diméthylique d'acide (1a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-propyl-N-
10 (4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phenoxybenzyl)-
aminocarbonyl]-3-(méthoxycarbonyl)cyclobutane-4-carboxylique;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyciobutane-3,4-dicarboxylique;
15 l'acide (1 a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]-3-[(hydroxyamino)carbonyl]cyclobutane-4-
carboxylique ;
l'acide (1cc,2ß,3ß,4o.)-3-(amino)carbonyi-1,2-di[N-propyl-N-
(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-4-carboxylique;
20 l'acide (1 o.,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]-3-[(trifluorométhanesulfonylamino)cyclobutane-4-
carboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-4-(carboxy)methyl-1,2-di[N-propyl-N-
(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cycIobutane-3-carboxylique;
25 l'acide (1 a,2ß,3ß,4c.)-3,4-bis(diazoacetyl)-1,2-di[N-propyl-N-
(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-diacétique;
36
le monoamide de norleucine d'acide (1a,2ß,3ß,4cx)-1,2-
di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique ;
l'acide (1 a,2ß,3ß,4<x)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)
5 aminocarbonyl]cyclobutane-3-phénoxycarbonyl-4-dicarboxylique ;
le monoamide de glycine d'acide (1ct,2p,3ß,4a)-1,2-
di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique ;
le monoamide de d,l-Proline d'acide (1<x,2ß,3ß,4cc)-1,2-
10 di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique ;
le monoamide de sarcosine d'acide (1<x,2ß,3ß,4a)-1,2-
di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique ;
15 le monoamide d'acide d,l-aspartique d'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-
di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique ;
le monoamide de serine d'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-
di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
20 dicarboxylique ;
le monoamide de ß-alanine d'acide (1a,2ß,3p,4ot)-1,2-
di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique ;
le monoamide de d-norleucine d'acide (1a,2p,3ß,4a)-1,2-
25 di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique ;
le monoamide de /-norleucine d'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-
di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique ;
37
l'acide (1 a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-(4-pyridyl)méthyl-N-(phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2p,3p,4p)-1,2-di[N-propyl-N-(phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
5 l'acide (1 a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1<x,2a,3a,4ß)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1 a,2ß,3ß,4ot)-1,2-di[N-propyl-N-(4-benzoylbenzyl)-
10 aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-carboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-(3,4-methylenedioxy-
phénoxy)benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-carboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-méthyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonylamino]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
15 l'acide (1a,2ß,3ß,4ct)-1,2-di[N,N-dibenzylaminocarbonyl]-
cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4cx)-1,2-di[N-benzyl-N-(4-chlorobenzyl)-
aminocarbonyl)cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2p,3p,4a)-1,2-di[(4-phénoxybenzyl)carbonylamino]-
20 cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
carbonylamino]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1 a,2p,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]-3,4-bis(tétrazolylméthyl)cyclobutane ;
25 l'acide (1 <x,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonylméthyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3p,4a)-1,2-di{ N-benzyl-N-[(4-phénoxy)benzyl]-
aminocarbonyl}cyclobutane-3,4-diacétique ;
38
l'acide (-)-(1 a,2p,3ß,4a)-1,2-di[N-cyclopropylméthyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminofhiocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
5 l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-(S)-a-(cyclopropylmethyl)benzyl-N-
(4-phénoxybenzyl)-aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-(R)-a-(cyclopropylmethyl)benzyl-N-
(4-phénoxybenzyl)-aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1 a,2ß,3p,4a)-di[N-propyl-N-(S)-a-(cyclopropylmethyl)-
10 (4-phénoxybenzyl)-aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-propyl-N-(R)-a-(cyclopropylmethyl)-
(4-phénoxybenzyl)-aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2p,3p,4a)-di[N-(R)-a-éthylbenzyl-N-(4-phénoxyphényl)-
aminocarbonyl]-cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
15 l'acide (1 a,2p,3p,4a)-di[N-(S)-a-éthylbenzyl-N-(4-phénoxyphényl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2p,3p,4a)-di[N-(R)-a-(cyclopropylméthyl)-
benzyl-N-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique ;
20 l'acide (1a,2p,3p,4a)-di[N-(S)-a-(cyclopropylméthyl)-
benzyl-N-(4-phénoxybenzyl)-aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique ;
l'acide (1 a,2p,3p,4a)-di[N-(R)-a-propyl-(4-phénoxybenzyl)
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
25 l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-(S)-a-propyl-(4-phenoxybenzyl)
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2ß,3p,4a)-di[N-propyl-N-(R)-a-propyl-(4-phenoxy-
benzyl)-aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
39
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-propyl-N-(S)-a-propyl-(4-phenoxy-
benzyl)-aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1 a,2ß,3p,4a)-di[N-benzyl-N-(R)-a-propyl-(4-phenoxy-
benzyl)-aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
5 l'acide (1a,2p,3p,4a)-di[N-benzyl-N-(S)-a-propyl-(4-phénoxy-
benzyl)-aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-(cyclopropylmethyl)-N-(R)-a-propyl-(4-
phénoxybenzyl)-amînocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-(cyclopropylmethyl)-N-(S)-oc-propyl-(4-
10 phénoxybenzyl)-aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-(R)-a-ethyl-(4-phenoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-(S)-a-ethyl-(4-phenoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
15 l'acide (1 cc,2ß,3ß,4<x)-di[N-propyl-N-(R)-a-ethyl-N-(4-phenoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-propyl-N-(S)-a-ethyl-N-(4-phenoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-benzyl-N-(R)-a-ethyl-N-(4-phenoxybenzyl)-
20 aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-benzyl-N-(S)-ot-ethyl-N-(4-phenoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1 a,2ß,3ß,4a)-di[N-(cyclopropylmethyl)-N-(R)-a-ethyl-
(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
25 l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-(cyclopropylmethyl)-N-(S)-ot-ethyl-
(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-(R)-a-methyl-(4-phenoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
40
l'acide (1 <x,2ß,3ß,4a)-di[N-(S)-a-methyl-(4-phenoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-propy.-N-(R)-a-methyl-(4-phenoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
5 l'acide (1 a,2ß,3ß,4a)-di[N-propyl-N-(S)-a-methyl(4-phenoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-benzyl-N-(R)-a-methyl-(4-phenoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-benzyl-N-(S)-a-methyl-(4-phenoxybenzyl)-
10 aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-(cyclopropylmethyl)-N-(R)-a-methyl-
(4-phénoxybenzyl)-aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1 a,2ß,3ß,4<x)-di[N-(cyclopropylmethyl)-N-(S)-a-methyl-
(4-phénoxybenzyl)-aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
15 l'acide (1 a,2ß,2ß,4a)-di[N-(R)-a-(cyclopropylmethyl)-(4-phenoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-(S)-a-(cyclopropylmethyl)-(4-phenoxy-
benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-propyl-N-(R)-a-(cyclopropylmethyl)-
20 (4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1 a,2ß,3ß,4a)-di[N-propyI-N-(S)-a-(cyclopropylmethyl)-
(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1 a,2p,3p,4a)-di[N-benzyl-N-(R)-a-(cyclopropylméthyl)-
(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
25 l'acide (1 a,2ß,3ß,4cc)-di[N-benzyl-N-(S)-o.-(cyclopropylmethyl)-
(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-di[N-(cyclopropylmethyl)-N-(R)-a-
(cyclopropylméthyl)-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]-
cyclobutane-3,4-dicarboxylique ; et
41
l'acide (1 a,2ß.3ß,4a)-di[N-(cyclopropylmethyl)-N-(S)-a-
(cyclopropylméthyl)-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]-
cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
ou leurs sels acceptables pharmaceutiquement.
5 Des composés préférés sont choisis dans le groupe constitué par
l'acide (1a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-benzyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2p,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
10 l'acide (-)-(1 a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1 a,2p,3p,4o.)-1,2-di[N-(2-éthylthioéthyl)-N-(4-phénoxy-
benzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1 a,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-(cyclopropylméthyl)-N-(4-
15 phénoxybenzyl)-aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4a)-1-[N-propyl-N-(4-phenoxybenzyl)amino-
carbonyl]-2-[N-benzyl-N-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]-
cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1o.,2ß,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénylthiobenzyl)-
20 aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1a,2p,3p,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl-4-tétrazolylméthyl-cyclobutane-3-carboxylique ;
l'acide (1a,2p,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]-4-(3-carboxypropionylamino)cyclobutane-3-
25 carboxylique ;
l'acide (1a,2ß,3ß,4<x)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]-4-(1-carboxy-1-hydroxyméthyl)cyclobutane-3-
carboxylique ;
42
l'acide (1 a,2p,3ß,4a)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3-[N-(5-tétrazolyl)]-
carboxamide-4-carboxylique ;
l'acide (1a,2p,3p,4a)-4-(carboxyméthyl)-1,2-di[N-propyl-N-
5 (4-phénoxybenzyl)aminocarbonylJcyclobutane-3-carboxylique ; et
l'acide (1a.2p,3ß,4<x)-1,2-di[-N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-diacétique;
ou leurs sels acceptables pharmaceutiquement.
En général, les composés de l'invention peuvent être préparés par
10 les procédés illustrés dans les schémas I à XV. Selon le Schéma
réactionnel I, le dianhydride d'acide 1,2,3,4-cyclobutanetétracarboxylique
(dans lequel deux anhydrides sont trans l'un par rapport à l'autre) dans un
solvant inerte tel que le diméthylformamide est traité avec une amine
secondaire substituée de manière appropriée (HNRiR2) en présence
15 d'une base aprotique telle que la triéthylamine pour obtenir un mélange
de 1,2- et 1,3-diamides. (Les diamides isomères sont séparables par
Chromatographie sur colonne). On peut ensuite transformer l'acide
dicarboxylique (2), si on le souhaite, en son diester 4 (dans lequel Rio est
un groupe alkyle inférieur, benzyle, protecteur de carboxy ou un
20 promédicament) par traitement avec un alcool tel que le methanol, en
présence d'acide sulfurique concentré ou avec un diazométhane.
D'une autre manière le Schéma H illustre la réaction du dianhydride
d'acide 1,2,3,4-cyclobutanetétracarboxylique (dans lequel les deux
anhydrides sont trans l'un par rapport à l'autre) avec un alcool tel que le
25 methanol, pour donner un mélange de diesters 6 et 7 (dans lesquels Rai
est un groupe alkyle inférieur ou benzyle) suivie du mode opératoire décrit
dans Angew. Chem. International Ed. 8: 208 (1969). ( Les diesters
isomères sont séparables par Chromatographie sur colonne ou
cristallisation). Le composé 6 est activé comme halogénure d'acide (par
30 exemple par traitement avec du chlorure de thionyle ou de l'oxychlorure de
phosphore) ou un ester activé comprenant des esters ou des anhydrides
43
dérivés de l'acide formique, l'acide acétique, des halogénures
d'alcoxycarbonyle, le N-hydroxysuccinimide, le N-hydroxyphtalimide, le N-
hydroxybenzotriazole, le N-hydroxy-5-norbornène-2,3-dicarboxamide, le
2,4,5-trichlorophénol, et ensuite mis à réagir avec une amine secondaire
5 (HNRiR2) pour donner le composé 8. L'hydrolyse des esters, par exemple,
avec de l'hydroxyde de sodium dans un mélange méthanol-eau ou avec
de l'hydroxyde de lithium dans le THF donne l'acide dicarboxylique 2.
D'une autre manière, on traite le diacide avec le diphénylphosphorylazide
et la triéthylamine puis on traite avec une amine secondaire pour donner
10 le diester de bisurée 9. L'hydrolyse de l'ester ou l'hydrogénation
catalytique de 9 donne le diacide 10.
La préparation des composés actifs optiquement de l'invention est
représentée sur le Schéma III. (Dans un mode de réalisation préféré, Ri
est le groupe propyle et R2 est le groupe 4-(phénoxy)benzyle). On estérifié
15 l'acide dicarboxylique 2avec un alcool chiral (tel que l'alcool (+) ou (-)sec-
phénétyle ou le (+) ou (-) menthol et similaires) pour donner un mélange
d'esters phénétyliques H qui sont séparables par Chromatographie sur
gel de silice pour donner un diastéréomère simple 12. L'hydrogénation
catalytique ou l'hydrolyse donne le produit actif optiquement 13.
20 Les fonctionnalités carboxy du composé 2 peuvent être élaborées
d'un certain nombre de manières. Le Schéma IV représente le
remplacement d'un des groupes carboxy par un groupe tétrazolyle. Le
diamide d'acide dicarboxylique 2, préparé dans le Schéma I, est
transformé en un mono-ester 14 dans lequel R30 est un groupe alkyle
25 inférieur (par exemple, en faisant le diester et en hydrolysant un des
esters avec une quantité stochiométrique d'hydroxyde de lithium). Le
segment acide carboxylique restant est réduit (par exemple, via un
anhydride mixte avec du borohydrure de sodium ou avec BH3 et
similaires) pour donner le composé hydroxyméthyle 15. Le composé
30 hydroxyméthyle est oxydé (par exemple en utilisant le perruthénate de
tétrapropylammonium (TPAP) ou le chlorure d'oxalyle dans le DMSO et
44
similaires) pour donner l'aldéhyde 16. On fait réagir l'aldéhyde avec
d'hydroxylamine pour donner l'oxime 17. Le traitement de l'oxime 17 avec
l'anhydride trifluoroacétique donne le composé cyano 18. On fait réagir le
composé cyano par la méthodologie standard formant le tétrazole (par
5 exemple, l'azide de sodium et l'hydrochlorure de triéthylamine dans le
DMF) pour donner le composé tétrazolyle 19. L'hydrolyse de l'ester 19
(par exemple, avec l'hydroxyde de lithium dans THF) donne l'acide
tétrazolylcarboxylique 20.
D'autres modifications de la fonctionnalité carboxy sont montrées
10 dans le Schéma V. Pour faire le composé tétrazoylméthyle, le composé
hydroxyméthyle 15 dans lequel R30 est un groupe alkyle inférieur, préparé
selon le Schéma IV, est activé (par exemple, par réaction avec le chlorure
de méthanesulfonyle pour donner le méthane sulfonate) et ensuite mis à
réagir avec du cyanure de potassium pour donner le composé
15 cyanométhyle 21 On fait réagir le composé cyano par la méthodologie de
formation standard de tétrazole (par exemple, l'azide de sodium et
l'hydrochlorure de triéthylamine dans le DMF) pour donner le composé
tétrazolyle, qui est hydrolyse (par exemple, avec de l'hydroxyde de lithium
dans l'eau et le methanol) pour donner l'acide carboxylique 22.
20 En partant du carboxaldéhyde 16 dans lequel R30 est un groupe
alkyle inférieur, préparé selon le Schéma IV, le traitement par du furane,
du n-butyllithium et CuCN dans un solvant inerte comme THF, suivi
d'une acétylation avec de l'anhydride acétique donne le composé acétoxy-
furanylméthyle 23. Le traitement du composé 23 avec de l'oxyde de
25 ruthénium et du periodate de sodium convertit le furane en un acide
carboxylique ; et ensuite l'hydrolyse par l'hydroxyde de lithium de l'ester
donne l'acide dicarboxylique 24.
En partant du mono-ester 14 dans lequel R30 est un groupe alkyle
inférieur, préparé selon le Schéma IV, l'acide carboxylique est activé avec
30 l'isobutylchloroformate en présence de 4-méthylmorpholine et ensuite mis
à réagir avec le diazométhane pour donner le composé diazoacétyle 25.
45
Le traitement du composé diazoacétyle avec du benzoate d'argent dans le
methanol donne le diester qui est hydrolyse pour donner l'acide
dicarboxylique 26.
En partant de l'acide dicarboxylique 2, préparé selon le Schéma I,
5 les acides carboxyliques sont activés avec de l'isobutylchloroformate
en présence de 4-méthylmorpholine et ensuite mis à réagir avec le
diazométhane pour donner le composé bis-diazoacétyle 27. Le traitement
du composé diazoacétyle avec du benzoate d'argent dans le methanol
donne le diester qui est hydrolyse pour donner l'acide di-acétique 28.
10 En partant du mono-ester 14 ( dans lequel R30 est un groupe alkyle
inférieur), préparé selon le Schéma IV, dans des conditions de couplage
de peptide standards (par exemple, en utilisant le 1-hydroxybenzotriazole
et la N-méthylmorpholine dans le DMF) plus un acide aminé protégé sur le
carboxy (par exemple, l'ester méthylique de la norleucine, la p-alanine, la
15 sarcosine, la glycine, la praline et similaires) donne le dérivé mono-acide
aminé protégé sur le carboxy (dans lequel AA représente un acide aminé),
qui est hydrolyse pour donner l'acide dicarboxylique 29. On peut préparer
de manière similaire les dérivés di-, tri- et tétra-peptide, en utilisant le di-,
tri ou tétra-peptide protégé sur le groupe carboxy.
20 Le Schéma VI illustre des modifications supplémentaires du
segment carboxy. Le mono-ester 14 ( dans lequel R30 est un groupe alkyle
inférieur), préparé selon le Schéma IV, est mis à réagir avec le
diphénylphosphorylazide en présence de triéthylamine puis réaction avec
l'alcool benzylique pour donner l'aminé 43 protégée par le groupe benzyl-
25 oxycarbonyle (Z est le groupe benzyloxycarbonyle). L'hydrogénation
catalytique élimine le groupe protecteur Z pour donner le composé
4-amino 44. On fait réagir l'aminé 44 avec Et02C(CH2),C(0)CI (dans
lequel r vaut de 0 à 4) en présence de 2,6-lutiidone pour donner le
composé 45. L'hydrolyse de l'ester en utilisant l'hydroxyde de lithium dans
30 le THF donne l'acide dicarboxylique 46.
46
On fait réagir l'aldéhyde J6, préparé selon le Schéma IV, avec le
triphénylphoranylidèneacétate de méthyle pour donner le composé 47
dans lequel E est R30 où R30 est un groupe alkyle inférieur. L'hydrolyse
avec de l'hydroxyde de lithium de 47 dans le THF donne le diacide 48
5 dans lequel E est l'hydrogène.
Le Schéma VII illustre la préparation de deux autres stéréo-
isomères englobés par la présente invention. L'isomère (1a,2p,3p,4a) 2
résulte de l'ouverture du dianhydride d'acide 1,2,3,4-cyclobutane-
tétracarboxylique i décrit dans le Schéma I. On obtient un autre isomère
10 par épimérisation d'un centre du cycle cyclobutane. Le mono-ester 14,
préparé selon le Schéma IV, (dans lequel R30 est un groupe alkyle
inférieur) est dissous dans un solvant inerte, tel que THF ou de l'éther ou
du diméthoxyéthane, refroidi, et traité par une base non nucléophile (par
exemple, par de l'hexaméthyldisilazide de sodium ou du diisopropylamide
15 de lithium). La dilution avec une source protique telle que de l'acide
acétique, puis l'hydrolyse de l'ester donne l'isomère (1a,2ß,3ß,4a) sous
forme de l'acide dicarboxylique 30.
On obtient un autre isomère en prenant l'isomère (1a,2ß,3ß,4a) du
diester 8, préparé selon le Schéma II (dans lequel R30 est un groupe
20 alkyle inférieur) et l'épimérisation avec du méthoxyde de sodium dans le
methanol pour donner l'isomère (1a,2p,3p,4a) 49 (dans lequel J est R30 où
R30 est un groupe alkyle inférieur). L'hydrolyse par l'hydroxyde de sodium
dans un mélange méthanol-eau donne l'acide dicarboxylique 50 (dans
lequel J est l'hydrogène).
25 La préparation des autres isomères est représentée dans
le Schéma VIII. L'acide furan-2-acrylique 31 est photopolymérisé
pour donner deux isomères (l'isomère (1a,2a,3p,4p) 32 et l'isomère
(1a,2a,3a,4a) 33) qui sont séparables par Chromatographie sur colonne.
Ces produits de photoaddition sont ensuite couplés avec l'aminé
30 appropriée (R1R2NH) dans des conditions de couplage de peptide
standards (par exemple, le chlorure d'acide bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-
47
phosphinique dans le DMF) pour donner les diamines 34 et 35. Les
groupes furane peuvent être transformés en acides carboxyliques en
utilisant le mode opératoire décrit par Danishefeky et coll., J. Amer. Chem.
Soc, 110 (12), 3929-3940 (1988) pour donner les isomères (1a,2a,3p,4p)
5 36et(1a,2a,3a,4a)37.
La préparation d'encore d'autres isomères est représentée par le
Schéma IX. L'isomère (1ct,2a,3ß,4ß) 36 est transformé en mono-ester 38
dans lequel R30 est un groupe alkyle inférieur (par exemple, par
conversion de l'ester diméthylique avec le diazométhane et ensuite
10 l'hydrolyse d'une des fonctionnalités ester avec une quantité
stoechiométrique d'hydroxyde de lithium). Le mono-ester 38 est épimérisé
avec une base non nucléophile (par exemple, avec de l'hexaméthyl-
disilazide de sodium ou le diisopropylam.de de lithium) pour donner
l'isomère (1a,2a,3a,4p) 39. Puis l'ester est hydrolyse pour donner l'acide
15 dicarboxylique 40.
La préparation de composés dans lesquels les deux amides ne
sont pas identiques est représentée dans le Schéma X. L'ouverture du
dianhydride de l'acide 1,2,3,4-cyclobutanetétracarboxylique par une
quantité stoechiométrique d'une amine (R1R2NH) donne l'acide mono-
20 amide tricarboxylique 41. En utilisant des conditions de couplage de
peptide typiques (par exemple, par traitement avec du dicyclohexyl-
carbodiimide dans un mélange de DMF et de chlorure de méthylène) et
une amine appropriée (R1R2NH) on obtient le diamide désiré 42 ayant des
substituants amide différents.
25 Un autre procédé de préparation des composés de l'invention est
représenté par le Schéma XI. On fait réagir l'acide 1,2,3,4-cyclobutane-
tétracarboxylique 1 avec de l'alcool benzylique pour donner l'ester
1,2-dibenzylique 51 sous forme d'un solide obtenu par cristallisation, à
savoir la Chromatographie n'est pas nécessaire pour le séparer de l'ester
30 1,3-dibenzylique qui est aussi obtenu. Le traitement du composé 51 par le
chlorure d'oxalyle est l'aminé appropriée (R^NH) en présence d'une
48
base de Hunig donne le diamide 52. L'hydrogénation catalytique (par
exemple, en utilisant un catalyseur de palladium sur du carbone, de
l'hydrogène, et un système solvant méthanol-acétate d'éthyle) pour
éliminer les groupes protecteurs de benzyle donne le diamide de diacide
5 souhaité 2.
Un mode opératoire pour préparer des amides inverses est
représenté par le Schéma XII. Un acide dicarboxylique dans lequel R30 est
un groupe alkyle inférieur ou benzyle (par exemple, un diester 6 dont la
préparation est représentée par le Schéma II) est mis à réagir avec le
10 diphénylphosphorylazide dans un solvant inerte (par exemple, dans le
benzène ou le toluène et similaires) en présence de triéthylamine puis
avec le tert-butanol pour donner la bis(amine protégée par Boc) 53. Le
groupe protecteur est éliminé avec de l'acide trifluoroacétique pour donner
la diamine 54 sous forme de son sel trifluoroacétate. On fait réagir la
15 diamine avec un acide (R2COOH) 55 dans des conditions de couplage
d'amide (par exemple, 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide-HCI,
l'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et la triéthylamine dans THF) pour
donner le diamide 56. L'élimination des groupes protecteurs de carboxy
(par exemple, l'hydrolyse des esters en utilisant l'hydroxyde de sodium
20 dans le mélange méthanol-eau ou l'hydrogénation des esters benzyliques)
donne l'amide di-inverse de diacide 57.
Un mode opératoire de préparation d'amides inverses N-substitués
est représenté dans le Schéma XIII. La diamine 54 dans laquelle R20 est
un groupe alkyle inférieur ou benzyle, préparée selon le Schéma XII, est
25 mise à réagir avec le chlorure d'acide (Ra-C(0)CI dans lequel R*,- est un
groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalyke) en présence de la
triéthylamine pour donner le diamide 58. La réduction de la fonctionnalité
amide (par exemple, en utilisant le complexe borane-tétrahydrofurane)
donne le composé amine substitué 59. Le traitement de 59 avec le
30 chlorure d'acide de R-rC(0)OH en présence de la triéthylamine donne le
diester diamide 60. L'élimination des groupes protecteurs de carboxy (par
49
exemple, l'hydrolyse des esters en utilisant l'hydroxyde de sodium dans le
mélange méthanol-eau ou l'hydrogénation catalytique des esters
benzyliques) donne l'amide inverse di-substitué de diacide 61.
Un mode opératoire alternatif de préparation d'amides inverses N-
5 substitués est représenté dans le Schéma XIV. Le diacide 6 est
transformé en diamine protégée sur le N 65 (par exemple, par réaction
avec le chlorure d'oxalyle, suivie d'une réaction avec l'azide de sodium,
suivie d'une réaction avec t-BuOH et CuCI). La réaction de 65 avec Ra-L
(Ra est un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle et L est
10 un groupe se séparant tel que Cl, Br, I ou un sulfonate) en présence d'une
base forte non nucléophile (par exemple, NaH), suivie d'une déprotection
de N donne 66. La diamine 66 peut être transformée en 61 comme décrit
dans le Schéma XIII.
Une autre préparation de composés actifs optiquement de
15 l'invention est représentée par le Schéma XV. L'ester dibenzylique 51,
préparé selon le Schéma XI, forme un sel avec la (-)-noréphédnne dans
l'éthanol, et l'isomère (-) optiquement actif souhaité cristallise dans la
solution. La séparation du sel de l'isomère (-), suivie par l'acidification
donne l'acide dicarboxylqiue optiquement actif souhaité §2. On fait réagir
20 le composé 62 avec RiR2NH pour donner le diamide optiquement actif 63.
L'hydrogénation catalytique du composé 63 donne l'acide dicarboxylique
optiquement actif 64.
50
SCHEMA I
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SCHEMA II
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SCHEMA III
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Diastéréomères séparés
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DIASTEREOMERE UNIQUE
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SCHEMA IV
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SCHEMA VI
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SCHEMA VII
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58
SCHEMA VIII
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SCHEMA X
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SCHEMA XI
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SCHEMA XII
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63
SCHEMA XIII
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64
SCHEMA XIV
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65
SCHEMA XV
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ACTIF OPTIQUEMENT
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ACTIF OPTIQUEMENT ACTIF OPTIQUEMENT
66
Ce qui précède peut être mieux compris en référence aux exemples
suivants qui sont donnés à titre d'illustration.
Les abréviations suivantes sont utilisées : AgOBn pour le benzoate
d'argent, BOP-CI pour le chlorure de bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-
5 phosphinique, n-BuLi pour le n-butyl-lithium, DIBAL pour l'hydrure de
diisobutylaluminium, DMAP pour la diméthylaminopyridine, DME pour le
diméthoxyéthane, DMF pour le diméthylformamide, DMSO pour le
diméthylsulfoxyde, EDCI pour le chlorhydrate de 1-(3-diméthyl-
aminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, EfeN pour la triéthylamine, Et20 pour
10 l'éther diéthylique, EtOAc pour l'acétate d'éthyle, EtOH pour l'éthanol,
HOAc pour l'acide acétique, HOBT pour le 1-hydroxybenzotriazole, LAH
pour l'hydrure de lithium-aluminium, LDA pour le diisopropylamide de
lithium, MeOH pour le methanol, Pd/C pour le palladium sur le carbone,
THF pour le tétrahydrofurane, et TPAP pour le perruthénate de
15 tétrapropylammonium.
Exemple 1A
N-méthvl-N-(4-phénoxvbenzvl)amine
On agite sous atmosphère d'hydrogène pendant 16 heures du 4-
phénoxybenzaldéhyde (10,0 g, 0,05 mole), de la méthylamine en excès et
20 1,5 g de Pd/C à 10 % dans le methanol. Après élimination du catalyseur
par filtration à travers de la Celite®, on concentre le filtrat sous pression
réduite pour obtenir le produit brut sous forme d'une huile. La
Chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle
donne le composé du titre à 80 %.
25 Exemple 1B
N-i-butvl-N-(4-phénoxvbenzvl)amine
On agite sous atmosphère inerte pendant 16 heures puis en
atmosphère d'hydrogène pendant 16 heures, du 4-phénoxybenzaldéhyde
(10,0 g, 0,05 mole), de l'isobutylamine en excès et 1,0 g de Pd/C à 10 %
30 dans 200 ml d'éthanol. Après élimination du catalyseur par filtration à
travers de la la Celite®, on concentre le filtrat sous pression réduite pour
67
obtenir le produit brut sous forme d'une huile. On dissout l'huile dans
l'éther et on fait précipiter par traitement avec HCl anhydre. On filtre le
solide, on lave avec de l'éther et on répartit entre de l'acétate d'éthyle et
NaOH 1 M- On lave la solution d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on
5 sèche sur NaaSO*, et on évapore pour donner le composé du titre avec un
rendement de 93 %.
Exemples 2 à 10
On prépare les composés suivants selon les modes opératoires
décrits dans les Exemples 1A ou 1B en utilisant des aldéhydes et des
10 amines appropriés.
R'-CHO + H?n' -------» N
Ri h' Ri
Ex. R'- Rr produit
2 OO- CH3CH2" (KX CH3
3 oo CHsCHaCHz- cxx H3C
' o°& Co- ^-NH

68
Ex. R'- R,- Produit
a QJ^O" CH3- '(\-y0~\ /~hn-ch3
* oo- CH3- 00> H3C
» F0*0 CH3- ____^-NH
» o-o- CH3- H3C
» O^ Cyclopropyle 4
* L'aldéhyde est préparé à partir du 4-fluorophénol et du 4-
bromobenzaldéhyde.
69
Exemple 10
N. N-di(4-phénoxvbenzvl)amine
On fait réagir du 4-phénoxybenzaldéhyde avec de l'acétate
d'ammonium pour obtenir le composé du titre.
5 Exemple 11
N-proparqyl-N-(4-phénoxvbenzvl)amine
On dissout du 4-phénoxybenzaldéhyde (5,0 g, 25,2 mmoles) et de
la propargylamine (1,46 g, 26,5 mmoles) dans 100 ml d'acide acétique à 1
% dans le methanol sous atmosphère d'azote sec. On ajoute de
10 cyanoborohydrure (1,66 g, 26,5 mmoles), et on agite en continu pendant
18 heures, on élimine alors le solvant sous pression réduite. On met le
résidu en suspension dans l'éther, on lave avec du NaHC03 à 5 % et de la
saumure et on sèche sur Na2S04 pour obtenir 5,6 g (93 %) du composé
du titre.
15 Exemple 12
N-benvl-N-(4-phénoxvbenzvl)amine
On prépare le composé du titre par le procédé décrit dans
l'Exemple 11 en substituant la benzylamine à la propargylamine.
Exemple 13
20 Acide (1a,2B,3ß,4aH ,2-difN-méthvl-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvncvclobutane-3,4-dicarboxvlique
A une solution refroidie dans un bain de glace de dianhydride
1,2,3,4-cyclobutanecarboxylique (3,42 g, 17,4 mmoles) dans 30 ml de
diméthylformamide, on ajoute de la triéthylamine (3,51 g, 3,47 mmoles).
25 Puis on traite le mélange avec la N-méthyl-(4-phénoxybenzyl)amine (10 g,
4,74 mmoles) dans 20 ml de diméthylformamide goutte à goutte pendant
20 minutes. Après agitation â température ambiante pendant la nuit, on
élimine le diméthylformamide sous pression réduite pour obtenir un
mélange brut. On reprend le solide brut dans l'acétate d'éthyle, on lave
30 avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau et une solution de chlorure de
sodium saturée, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on
70
concentre in vacuo. Quand le solide commence à précipiter de la solution,
on refroidit le mélange sur un bain de glace pendant 1 heure et ensuite on
filtre. On évapore les filtrats combinés pour donner un produit huileux qui
est soumis à une Chromatographie sur gel de silice en éluant avec un
5 mélange chloroforme-méthanol-acide acétique 94 : 5 : 1 pour donner 3g
(28 %) du composé du titre. Point de fusion 105-108 "C. 1H RMN (DMSO-
de, 300 MHz) 5 2,91 (s, 6H), 3,30 (d, 2H), 4,02 (d, 2H), 4,20 (d, 2H), 4,37
(d, 2H), 6,89-7,20 (m, 18H). MS m/e 623 (M + Hf.
Exemple 14
10 Acide (1a.2B.3B.4aV1,2-difN-methvl-N-(4-
benzvloxvbenzvhaminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlique
A une solution de dianhydride 1,2,3,4-cyclobutanecarboxylique
(0,44 g, 2,29 mmoles) et de triéthylamine (0,63 ml, 4,58 mmoles) dans le
diméthylformamide (20 ml) à 0 'C sous azote, on ajoute le composé
15 résultant de l'Exemple 5 (1,3 g, 5,75 mmoles). On agite le mélange
réactionnel à 0 "C pendant 2 heures et ensuite on le laisse réchauffer à
température ambiante pendant la nuit. On élimine le DMF sous pression
réduite, et on partage le résidu huileux entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On
lave la phase organique avec HCl 1 N, de l'eau et de la saumure, on
20 sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore sous pression
réduite pour obtenir le produit brut. La Chromatographie éclair sur gel de
silice en éluant avec un mélange CHCIrMeOH-HOAc 94: 5 : 1 donne
22 % de l'isomère de l'acide 1,2-di[N-méthyl-N-(benzyloxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique. Point de fusion 210-
25 212 ° C. MS m/e 651 (M + H)+.
Exemple 15
Acide (1 ct,2ß,3ß,4ct)-1,2-dirN-benzvl-N-(4-
phénoxvbenzvnaminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlioue
A une solution de dianhydride 1,2,3,4-cyclobutanetétracarboxylique
30 (0,5 g, 2,54 mmoles) dans le THF (5 ml) on ajoute la N-benzyl-N-(4-
phénoxybenzyl)amine (1,47 g, 5,08 mmoles) dans le THF (5 ml) à 25 °C.
71
10
15
La suspension initiale devient homogène après agitation à 25 °C pendant
25 minutes. On agite la solution une heure supplémentaire, puis on la
verse dans 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique
successivement avec 50 ml de H3PO4 1N, 50 ml de NaHC03 à 10 % et
50 ml de NaCl à 10 %, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre,
on filtre et on élimine le solvant in vacuo pour obtenir 2,2 g d'un solide
mousseux blanc. On purifie le produit brut contenant les deux isomères
par Chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange CHCI3-
MeOH-HOAc 94: 5: 1. On isole le produit coulant lentement avec un
rendement de 6 % et on le caractérise comme étant l'acide 1,2-di[N-
benzyl-N-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique. 1H RMN (CDCI3 + CD3OD, 500 MHz) 8 3,95-4,05 (m, 2H),
4,39-4,16 (m, 8H), 4,41-4,52 (m, 2H), 4,65-4,76 (m, 2H), 6,82-7,36 (m,
28H). MS (DCI/NH3) m/e 775 (M + H)+.
Exemples 16-30
Les exemples suivants sont préparés en utilisant les modes
opératoires généraux décrits dans l'Exemple 13.
HOOÇ,
£OOH
O
°Y?y
N N
/ \ / \
R2 Ri R2 Ri
Point
Ex. Ri R2 de fusion °C
16 éthyle /_O°"0 90-93
17 propyle /-O°"0 *

72
Ex. Ri R2 Point de fusion °C
18 méthyle <>o 81-82,5
19 - ^O°~0 ^0°"0 82-83
20 méthyle ^~0"°-Of 63-65
21 méthyle ^s0. 90-93
22 méthyle <yo 73-75
23 i-propyle ---O^O 103-107
24 i-butyle <^~}°^D *
25 n-propyle o^_ *
26 n-butyle ^~0"°-0 *
27 -CH2-CîCH /-Ç}°^D *

73
Ex. Ri Rz Point de fusion °C
28 N-pentyle ^-o^o *
29 -CH2-CH = CH2 /-OoO *
30 cyclopropyle ^O°~0 *
' Solide amorphe
Ex
DONNEES
17
24
25
26
27
28
1H RMN (DMSO-do, 300 MHz) 5 0,80 (m, 6H), 1,46 (m, 4H),
2,70-3,00 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,27 (m, 2H),
4,70 (dd, 2H), 6,87-7,43 (m, 18H)
1H RMN (CDCI3, 500 MHz) 5 0,85 (m, 12H), 1,92 (m, 2H), 3,02
(m, 4H), 4,01 (m, 4H), 4,39-4,62 (m, 4H), 6,86-7,35 (m, 18H)
1H RMN (CDCI3, 500 MHz) 8 0,80 (m, 6H), 1,50 (m, 4H), 3,15
(m, 4H), 3,95 (m, 8H), 4,10-4,62 (m, 4H), 7,05-7,30 (m, 18H)
1H RMN (CD3OD), 500 MHz) 8 0,90 (m, 6H), 1,31 (m, 4H), 1,4-
1,6 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,3-3,45 (m, 1H), 3,5-
3,62 (m, 1H), 3,73-3,8 (m, 3H), 4,08-4,16 (m, 3H), 4,32-4,43 (m,
3H), 4,62-4,82 (m, 1H), 6,8-7 (m, 8H), 7,1 (m, 2H), 7,19-7,35
(m,8H)
1H RMN (CDCI3, 500 MHz) 8 2,19 (m, 2H), 3,86 (m, 6H), 4,12
(m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,80 (m, 1H),
6,83-7,40 (m, 18H)
1H RMN (CDCI3, 500 MHz) 8 0,85 (m, 6H), 1,24 (m, 8H), 3,12
(m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,12 (m, 2H),
4,53 (m, 4H), 6,88-7,36 (m, 18H)
74
Ex DONNEES
29 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) 8 3,73 (m, 2H), 3,82 (m, 4H), 4,11
(m, 4H), 4,37 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 5,13 (m, 4H),
5,72 (m, 2H), 6,90-7,35 (m, 18H)
Exemple 31
Acide (1ot,2ß,36,4a)-1.2-difN-cvclohexvlméthvl-N-
5 phénoxvbenzvhaminocarbonvl!cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
A une suspension de dianhydride 1,2,3,4-cyclobutane-
trétracarboxylique (0,3 g, 1,5 mmole) dans CH3CN (1 ml) on ajoute de la
N-cyclohexylméthyl-N-phénoxybenzylamine (0,95 g, 3,21 mmoles) dans
CH3CN (10 ml). On agite la suspension pendant 5 minutes à 20 °C, ce qui
10 donne une solution homogène. On agite la solution pendant 20 heures à
20 "C puis on la concentre in vacuo en une mousse blanche. On dissout la
mousse blanche dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement
avec 50 ml de H3PO4 1N et NaCl à 10 %, puis on sèche sur du sulfate de
sodium anhydre, on filtre et on élimine le solvant in vacuo pour obtenir
15 1,0 g d'un solide mousseux blanc. On purifie le produit brut contenant les
deux polymères par Chromatographie sur gel de silice en éluant avec un
mélange CHCI3-MeOH-HOAc 94 : 5 : 1. Le produit coulant lentement est
isolé avec un rendement de 14 % et est caractérisé comme étant l'acide
1,2-di[N-cyclohexylméthyl-N-phénoxybenzyl)amino-carbonyl]cyclobutane-
20 3,4-dicarboxylique.1H RMN (CDCI3, 500 MHz) 8 7,32-6,87 (m,18H), 4,67-
4,36 (m, 4H), 3,88-4,13 (m, 4H), 2,95-3,20 (m, 4H), 1,52-1,69 (m, 8H),
1,07-1,14 (m, 8H), 0,78-0,88 (m, 6H). MS (FAB+) m/e 787, (FAB") 785.
75
Exemple 32
Acide (1 g.2ß.3ß,4ct)-1,2-dirN-ohénvl-N-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvllcvclobutane-3,4-dicarboxvliaue
A une suspension de dianhydride 1,2,3,4-cyclobutane-
5 tétracarboxylique ( 0,5 g, 2,5 mmoles) dans le DMF (5 ml) on ajoute HCl
de N-phényl-N-phénoxybenzylamine (1,6 g, 5,11 mmoles), préparé par les
modes opératoires décrits dans l'Exemple 11, dans le DMF (5ml) puis on
ajoute Et3N (0,71 ml, 5,11 mmoles). On agite la suspension pendant
5 minutes à 20 °C ce qui a pour résultat une solution homogène. On agite
10 la solution 20 heures à 20 °C, puis on concentre in vacuo pour obtenir une
mousse blanche. On dissout la mousse dans 100 ml d'acétate d'éthyle et
on lave successivement avec 50 ml de H3PO41N et NaCl à 10 %, puis on
sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on élimine le solvant in
vacuo pour obtenir 0,5 g d'une huile claire. On purifie le produit brut
15 contenant les deux isomères par Chromatographie sur gel de silice en
éluant avec un mélange de CHCI3-MeOH-HOAc 94 : 5: 1. On isole le
produit coulant lentement avec un rendement de 3 % et on le caractérise
comme étant l'acide 1,2-di[N-phényl-N-phénoxybenzyl)amino-carbonyl]-
cyclobutane-3,4-dicarboxylique. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 7,44-6,81
20 (m, 28H), 4,99-4,60 (m, 4H), 3,44-3,21 (m, 4H). MS (FAB+) m/e 747,
(FAB') 745.
Exemple 33
Acide (1 g,2B,3B.4aH ,2-difN-4-méthoxvbenzvl-N-4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvliaue
25 En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 31 et en
substituant la N-4-méthoxybenzyl-N-4-phénoxybenzyllamine (1,02 g,
3,4 mmoles), préparée selon les modes opératoires décrits dans
l'Exemple 11, à la N-cyclohexylméthyl-N-phénoxybenzylamine on obtient
1,2 g de produit brut sous forme d'un solide mousseux blanc. On purifie le
30 produit brut contenant les deux isomères par Chromatographie sur gel de
silice en éluant avec un mélange de CHCI3-MeOH-HOAc 94 : 5: 1. On
76
isole le produit coulant lentement avec un rendement de 27 % et on le
caractérise comme étant le produit du titre. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) 8
7,32-6,75 (m, 26H), 4,69-4,62 (m, 4H), 4,45-4,44 (m, 1H), 4,21-4,32 (m,
4H), 3,92-3,98 (m, 1H), 3,69-3,74 (m, 8H). MS (FAB+) m/e 835, (FAB')
5 833.
Exemple 34
Acide (1ct,2ß,3ß,4a)-1,2-difN-(S)-ct-méthvlbenzvl-N-4-
phénoxvbenzvnaminocarbonvHcvclobutane-3,4-dicarboxvlique
A une suspension de dianhydride 1,2,3,4-cyclobutane-
10 tétracarboxylique ( 0,3 g, 1,5 mmole) dans CH3CN (6 ml) on ajoute la N-4-
phénoxybenzyl-N-(S)-g-méthylbenzylamine (1,02 g, 3,4 mmoles), préparé
par les modes opératoires décrits dans l'Exemple 11, dans le CH3CN
(3ml) contenant Et3N (0,1 ml, 0,7 mmole). On agite la suspension pendant
5 minutes à 20 °C, ce qui a pour résultat une solution homogène qui est
15 agitée 20 heures à 20 °C. On dilue la solution avec 100 ml d'acétate
d'éthyle et on lave successivement avec 50 ml de H3PÛ4 1N et NaCl à
10 %, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on
élimine le solvant in vacuo pour obtenir 0,9 g d'un solide mousseux blanc.
On purifie le produit brut contenant les deux isomères par
20 Chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de CHCI3-
MeOH-HOAc 94 : 5 :1. On isole le produit se déplaçant lentement avec un
rendement de 12 % et on le caractérise comme étant le produit du titre.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 1,28-2,05 (m, 6H), 3,58-3,98 (m, 4H),
4,01-4,16 (m, 1H), 4,19-4,41 (m, 1H), 4,71-4,76 (m, 1H), 4,91-5,18 (m,
25 1H), 6,02-6,06 (m, 2H), 6,72-7,38 (m, 28H), 10,12 (bs, 2H). MS (FAB*)
m/e 803, (FAB') 801.
77
Exemple 35
Acide (1a,2ß.3B.4g>-1.2-dirN-(R)-g-méthvlbenzvl-N-4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvncvclobutane-3,4-dicarboxvlique
5 En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 34 et en
substituant la N-4-phénoxybenzyl-N-(/-?)-gt-méthylbenzylamine (1,02 g,
3,4 mmoles), préparée selon les modes opératoires décrits dans
l'Exemple 11, à la N-4-phénoxybenzyl-N-(S)-g-méthylbenzylamine on
obtient 1,0 g de produit brut sous forme d'un solide mousseux blanc. On
10 purifie le produit brut contenant les deux isomères par Chromatographie
sur gel de silice en éluant avec un mélange de CHCb-MeOH-HOAc
94 : 5 : 1. On isole le produit se déplaçant lentement avec un rendement
de 17 % et on le caractérise comme étant le produit du titre. 1H RMN
(CDCI3, 500 MHz) S 1,38-1,54 (m, 6H), 3,60-3,82 (m, 4H), 4,01-4,05 (m,
15 1H), 4,15-4,18 (m, 1H), 4,27-4,30 (m, 1H), 4,44-4,48 (m, 1H), 5,96-5,97
(m, 2H), 6,69-7,46(m, 28H), 10,12 (bs, 2H). MS (FAB+) m/e 803, (FAB')
801.
Exemple 36
Acide (1g,2B.3B,4g)-1,2-difN-benzvl-N(5-phénvl-2.4-
20 pentadiénvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3,4-dicarboxvlique
En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 34 et en
substituant la N-(5-phényl-2,4-pentadiényl)-N-benzylamine (1,02 g,
3,4 mmoles) préparée selon les modes opératoires décrits dans l'Exemple
11, à la N-phénoxybenzyl-N(S)-g-méthylbenzylamine, on obtient 0,9 g de
25 produit brut sous forme d'un solide mousseux blanc. On purifie le produit
brut contenant les deux isomères par purification sur gel de silice en
éluant avec un mélange de CHCI3-MeOH-HOAc 94: 5: 1. On isole le
produit se déplaçant lentement avec un rendement de 11 % et on le
caractérise comme étant le produit du titre.
78
1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) 8 3,35-3,72 (m, 4H), 3,88-4,16 (m, 4H),
4,19-4,41 (m, 2H), 4,67-4,87 (m, 2H), 5,30-5,40 (m, 2H), 5,70-5,83 (m,
2H), 6,26-6,43 (m, 2H), 6,53-6,75 (m, 2H), 6,81-6,98 (m, 2H), 7,21-7,44
(m, 18H), 12,55 (bs, 2H). MS (FAB*) m/e 695.
5 Exemple 37
Acide (-)-(1g,2B.3B.4g)-1,2-difN-propvl-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Exemple 37A
(1 g.2ß.3ß,4 g)-1.2-dirN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvl)aminocarbonvll-
10 cvclobutane-3.4-dicarboxvlate de (R)-sec-phénéthvle
On ajoute goutte à goutte une solution de 1,3-
dicyclohexylcarbodiimide (1,26 g, 6,0 mmoles), de 4-
diméthylaminopyrimùidine (72 mg, 0,6 mmole), et 80 ml d'éther diéthylique
à une solution à 0 °C d'acide (+/-)-1,2-di[N-propyl-N-(phénoxybenzyl)-
15 aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique,le composé résultant de
l'Exemple 17, (2,0 g, 2,9 mmoles), l'alcool /?-(-)-sec-phénétylique (0,73 g,
6,0 mmoles), et 20 ml d'éther diéthylique. On agite le mélange réactionnel
pendant 0,25 heure à 0 °C et pendant 18 heures à température ambiante,
puis on dilue avec de l'éther diéthylique et on filtre. On lave le filtrat avec
20 HCl 0,5 N, H20, NaHC03 aqueux saturé et on sèche sur MgSÛ4, on filtre,
et on évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir 2,6 g de
produit brut sous forme d'une mousse blanche. On fait une
Chromatographie du produit brut sur gel de silice, en éluant avec de l'éther
diéthylique dans des hexanes pour obtenir 0,22 g du produit désiré sous
25 forme d'un diastéréomère unique. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 0,70-0,81
(m, 6H), 1,20-1,31 (m, 2H), 1,35-1,46 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 6H), 2,75-
2,95 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,82-4,18 (m, 6H), 4,31-4,48 (m, 2H),
5,72-5,83 (m, 1H), 5,85-5,96 (m, 1H), 6,84-7,02 (m, 10H), 7,02-7,15 (m,
4H), 7,22-7,40 (m, 14H). MS (FAB) m/e 925 (m+K)+.
79
Exemple 37B
Acide M-(1g,2ß,3ß,4gl-1,2-dirN-propvl-N-(4-
phénoxvbenzvhaminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlique
On dissout le composé résultant de l'Exemple 37A (0,22 g,
5 0,2 mmole) dans 100 ml de EtOAc et on hydrogène â 4 atmosphères
d'hydrogène â température ambiante sur Pd/c (0,15 g, anhydre) pendant
23 heures. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le solvant in
vacuo pour obtenir 0,14 g de produit brut sous forme d'un solide jaune. On
triture le produit brut avec un mélange hexane/éther pour obtenir 0,13 g
10 d'une matière vitreuse incolore. On lyophilise la matière vitreuse pour
obtenir 0,11 g du composé du titre sous forme d'une poudre blanche.
1H RMN (CD3OD, 300 MHz) 8 0,82-0,97 (m, 6H), 1,48-1,68 (m, 4H), 2,88-
3,00 (m, 1H), 3,02-3,20 (m, 1H), 3,29-3,34 (m, 3H), 3,45-3,68 (m, 1H),
3,72-3,85 (m, 2H), 4,08-4,22 (m, 2H), 4,31-4,44 (m, 2H), 4,65-4,81 (m,
15 2H), 6,86-7,00 (m, 8H), 7,05-7,14 (m,2H), 7,18-7,38 (m, 8H). MS (FAB)
m/e 701 (m+Na)+. Analyse : calculé pour C40H42N2O8.1,5 H20 : C, 68,07 ;
H, 6,43 ; N, 3,97. Trouvé : C,68,27 ; H,6,01 ; N, 3,92. [g]D = -77,4°
(c=0,90, MeOH).
Exemple 38
20 Acide (1g.2ß.3ß,4g)-1,2-difN-propyl-N-(2-(4-
phénoxvphénvl)aminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Exemple 38A
4-phénoxvstyrène
A une suspension de bromure de méthyltriphénylphosphonium
25 (7,85 g, 22 mmoles) dans le THF (10 ml) on ajoute du tert-butoxyde de
potassium (solution 1,0 M dans le THF, 22 ml). Après 30 minutes, on
ajoute au mélange ci-dessus du 4-phénoxybenzaldéhyde (3,96 g,
20 mmoles). On dilue le mélange réactionnel avec un volume égal
d'hexane après 20 minutes et on filtre à travers du gel de silice (80g). On
30 rince le résidu et on le lave avec de l'éther â 20 % dans l'hexane. La
80
concentration du filtrat in vacuo donne un produit brut sous forme d'un
solide blanc qui est utilisé sans purification supplémentaire.
Exemple 38B
Alcool 2-(4-phénoxyphénvl)éthvlique
5 On ajoute au composé résultant de l'Exemple 38A dans le THF
(40 ml) une solution de méthylsulfure de borane (10 M, 1,6 ml, 16
mmoles). Après 3 heures, on refroidit le mélange réactionnel avec un bain
de glace-eau, et on ajoute avec précaution de l'éthanol (5 ml) pour
détruire l'excès de borane. On ajoute de l'hydroxyde de sodium aqueux
10 (15 %, 4 ml), puis du peroxyde d'hydrogène à 30 % (4 ml). On porte à
reflux le mélange résultant pendant 1 heure, on refroidit à température
ambiante, puis on extrait avec de l'éther (80 ml). Puis on lave la phase
organique avec de l'eau (20 ml x 2), de la saumure (20 ml), on sèche avec
du sulfate de magnésium anhydre, on filtre, et on concentre in vacuo. Puis
15 on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne en éluant avec de
l'acétate d'éthyle à 20 % dans le l'hexane, puis avec de l'éther à 100 %
pour donner le composé du titre comme seconde fraction (2,32 g, 54 %, 2
étapes).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,37-6,94 (m, 9H), 3,87 (q, 2H), 2,86 (t, 2H),
20 1,37 (t, 1 H)
Exemple 38C
Ether phénylique de 4-(2-chloroéthvl)phénvle
A une solution à -78 "C du composé résultant de l'Exemple 38B
(3,64 g, 17,0 mmoles) dans du chlorure de méthylène anhydre (40 ml) on
25 ajoute lentement du trichlorure de phosphore (2,61 g, 19,0 mmoles). Puis
on enlève le bain froid, et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à
température ambiante pendant 1 heure. Puis, on verse lentement le
mélange réactionnel dans une solution de bicarbonate de sodium saturée
(50 ml) refroidie par de la glace, et on extrait avec de l'éther (100 ml). On
30 lave la phase organique avec de l'eau (30 ml x 2) et de la saumure
(20 ml), on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre à travers
81
un gel de silice, et on concentre in vacuo. On utilise le produit brut sans
purification supplémentaire pour l'étape suivante. 1H RMN (300 MHz,
CDCI3) 8 7,72-6,93 (m, 9H), 3,56 (t, 2H), 3,15 (t, 2H).
Exemple 38D
5 2-(4-phénoxvphénvnéthvlphtalimide
On porte à reflux pendant 16 heures, une solution du produit
résultant de l'Exemple 38C et du phtalimide de potassium (3,78 g,
20,4 mmoles) dans le THF (40 ml). On triture le résidu avec un mélange
éther-hexane 1 : 1 (5 ml) et on filtre le solide et on le sèche à l'air. On
10 utilise directement le produit brut dans l'étape suivante. 1H RMN (300
MHz, CDCI3) 8 7,85 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,33-6,92 (m, 9H), 3,92 (t, 2H),
2,98 (t, 2H).
Exemple 38E
2-(4-phénoxvphénvl,éthvlamine
15 On porte à reflux une suspension du composé brut résultant de
l'Exemple 38D dans l'éthanol (20 ml) avec de l'hydrazine (0,65 ml,
20,4 mmoles). Le mélange réactionnel devient homogène après environ
10 minutes, et un précipité blanc commence à se former dans un temps
court. Après 16 heures de reflux, on refroidit le mélange réactionnel à
20 température ambiante, on filtre, et on lave avec de l'éthanol (5 ml x 3). On
dilue le filtrat avec de l'éther (100 ml) et on lave avec du carbonate de
sodium à 10 % (20 ml), de l'eau (30 ml) et de la saumure (20 ml), on
sèche sur du carbonate de potassium anhydre, on filtre et on concentre in
vacuo. On utilise directement l'aminé brute dans l'étape suivante. 1H RMN
25 (300 MHz, CDCI3) 8 7,35-6,94 (m, 9H), 2,98 (t, 2H), 2,72 9t, 2H).
Exemple 38F
N-2-(4-phénoxvphénvl)éthy|propionamide
On ajoute du chlorure de propionyle (3,0 ml, 34 mmoles) â la
solution d'aminé brute résultante de l'Exemple 38E dans le chlorure de
30 méthylène (20 ml) et de la pyridine (5 ml). Après 6 jours, on dilue le
mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (80 ml), on lave avec de
82
l'eau (20 ml), de l'acide chlorhydrique aqueux à 10 % (20 ml), de l'eau (20
ml), du sulfate de cuivre saturé (20 ml), et de la saumure (20 ml), on sèche
sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre, et on concentre in vacuo.
On purifie le résidu par Chromatographie sur colonne avec de l'acétate
5 d'éthyle à 50 % dans l'hexane pour obtenir le composé du titre (1,23 g,
27 % pour 4 étapes). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : 8 7,36-6,95 (m, 9H),
5,46 (bs, 1H), 3,51 (q, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,19 (q, 2H), 1,15 (t, 3H).
Exemple 38G
N-Ethvl-N-(2-(4-phénoxvphénvléthvl)amine
10 A une solution d'amide résultante de l'Exemple 38F (1,23 g,
4,57 mmoles) dans le THF (10 ml), on ajoute lentement de l'hydrure
d'aluminium lithium (1,0 M dans le THF, 4,6 ml). Après avoir porté à reflux
le mélange résultant pendant 3 heures, on le refroidit à 0 °C, et on ajoute
avec précaution de l'eau (0,18 ml), NaOH aqueux à 15 % (0,18 ml), et de
15 l'eau (0,54 ml). II se forme un précipité blanc, et on filtre le mélange à
travers la celite, on lave avec de l'éther, et on concentre in vacuo pour
obtenir le composé pur du titre (1,05 g, 88 %). 'H RMN (300 MHz, CDCI3)
S 7,35-6,92 (m, 9H), 3,30 (bs, 1H), 2,83 (m, 2H),2,60 (t, 2H), 2,37 (dd, 2H),
1,49 (m, 2H), 0,92 (t,3H).
20 Exemple 38H
Acide (1g.2ß,3ß.4aH ,2-dirN-propvl-N-(2-(4-
phénoxvphénvléthvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
On agite pendant la nuit un mélange de l'aminé résultant de
l'Exemple 38G (0,942 g, 3,69 mmoles), de dianhydride 1,2,3,4-
25 cyclobutanetétracarboxylique (0,290 g, 1,48 mmoles), de triéthylamine
(0,62 ml, 4,4 mmoles) et DMAP (50 mg) dans l'acétonitrile (10 ml). On
concentre le mélange réactionnel in vacuo et on le répartit entre HCl
aqueux à 20 % et 3 parties d'acétate d'éthyle. On lave les extraits
organiques combinés avec de la saumure, on sèche sur du sulfate de
30 magnésium, on filtre et on concentre in vacuo. On punfie le résidu sur
colonne en éluant avec un mélange de CHCI3-EtOAc 1:1, puis avec un
83
mélange CHCI3-EtOAc-MeOH-AcOH 50: 50: 2: 1 pour obtenir le 1,3-
diamide-2,4-diacide comme première fraction (0,436 g, 42 %) suivi du
composé du titre (0,477 g, 46 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO) 8 7,40-6,91
(m, 18H), 3,04 & 2,95 (2 m's, 8H), 2,81 & 2,39 (m, 4H), 2,93 & 2,82 (2 m's,
5 4H), 1,64 & 1,46 (2 m's, 4H), 0,91 & 0,82 (2 t's, 6H). MS (FAB") m/e 705
(M-H).
Exemple 39
Acide (1 g.2B,3B,4g)-1,2-dirN-propyl-N-(4-
Dhénoxvphénvl)aminocarbonvncvclobutane-3,4-dicarboxylique
10 Exemple 39A
N-(4-phénoxvphénvl)propionamide
A une solution de 4-phénoxyaniline (4,62 g, 25 mmoles) dans le
chlorure de méthylène (50 ml) et la pyridine (10 ml), on ajoute du chlorure
de propionyle (3,3 ml, 37,5 mmoles). Après une heure, on dilue le
15 mélange réactionnel avec de l'éther (150 ml), on lave avec de l'eau
(50 ml), du carbonate de sodium à 10 % (50 ml), HCl à 10 % (50 ml), du
sulfate de cuivre saturé (50 ml), de l'eau (50 ml) et de la saumure (30 ml),
on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre, et on concentre
in vacuo. On utilise le composé amide sans purification supplémentaire.
20 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,49 (9d, 2H), 7,31 (t, 2H), 7,11-6,95 (m, 5H),
2,40 (q,2H), 1,25 (t,3H).
Exemple 39B
N-propyl-(4-phénoxv)aniline
A une solution de l'amide brut résultant de l'Exemple 39A dans le
25 THF (30 ml) on ajoute de l'hydrure d'aluminium lithium (1,0 M dans le
THF, 20 ml). Après 14 heures, on refroidit le mélange réactionnel dans un
bain de glace, et on ajoute par parties de l'eau (0,80 ml), NaOH à 15 %
(0,80 ml) et de l'eau (2,4 ml). On filtre le mélange résultant à travers de la
celite, on lave avec de l'éther, et on concentre in vacuo pour obtenir le
30 composé du titre (5,16 g, 91 % en deux étapes). 1H RMN (300 MHz,
84
CDCI3) 8 7,28 (m, 2H), 6,99 (9t, 1H), 6,92 (m, 4H), 6,60 (d, 2H), 3,55 (bs,
1H), 3,06 (t, 2H), 1,65 (sextet, 2H), 1,01 (t, 3H).
Exemple 39C
Acide (1 g.2B.3B.4a)-1.2-dirN-propy|-N-f4-
5 phénoxvphénvl)aminocarbonvllcvclobutane-3.4-dicarboxvlique
On fait réagir un mélange du composé résultant de l'Exemples 39B
(0,908 g, 4,0 mmoles), de dianhydnde de 1,2,3,4-cyclobutane-
tétracarboxylique (0,314 g, 1,6 mmoles), de la triéthylamine (0,69 ml,
4,8 mmoles) et DMAP (20 mg) dans l'acétonitrile (10 ml), on le traite et on
10 le purifie par les modes opératoires décrits dans l'exemple 38H pour
donner le 1,3-diamide-2,4-diacide comme première fraction (0,372 g,
36 %) et le composé du titre comme seconde fraction (0,514 g, 49 %).
1H RMN (500 RMN (500 MHz, CDCI3) 8 7,40-6,98 (m, 18H), 3,80-3,36 (m,
8H), 1,48 (m, 4H), 0,82 (t, 6H). MS (Cl) m/e 651 (M+H).
15 Exemple 40
Acide (1g.2ß,3ß.4g,-1.2-dirN-(2-méthoxvéthvn-N-(4-
phénoxvphénv0aminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Exemple 40A
N-(2-méthoxvéthvl.-N-f4-phénoxy)benzvlamine
20 On agite pendant 1 heure un mélange de 4-phénoxybenzaldéhyde
(1,98 g, 10 mmoles) et de 2-méthoxyéthylamine (0,751 g, 10 mmoles)
dans l'éthanol (10 ml). On ajoute de l'acide acétique (1ml) et du
cyanoborohydrure de sodium (10 mmoles), et on agite le mélange
réactionnel pendant 14 heures supplémentaires. Puis, on répartit le
25 mélange réactionnel entre de l'éther et une solution aqueuse d'hydroxyde
de sodium à 10 %. Puis on lave la couche organique avec de l'eau et de la
saumure, on sèche sur du carbonate de potassium anhydre, on filtre et on
concentre in vacuo pour obtenir le composé du titre (2,48 g, 97 %).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,30 (m, 4H), 7,09 (t, 1H), 6,98 (m, 4H), 3,80
30 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,37 (9s, 3H), 2,51 (t, 2H).
85
Exemple 40B
Acide (1 g.2ß.3ß,4g)-1.2-dirN-(2-méthoxvéthvl)-N-(4-
phénoxvbenzvOaminocarbonvncvclobutane-3,4-dicarboxvlique
On fait réagir un mélange du composé résultant de l'Exemple 40A
5 (1,38g, 5,36 mmoles), de dianhydride de 1,2,3,4-cyclobutanetétra-
carboxylique (0,421 g, 2,15 mmoles), de triéthylamine (0,90 ml,
6,5 mmoles), et DMAP (50 mg) dans de l'acétonitrile (15 ml), on le traite et
on le purifie selon les modes opératoires décrits dans l'Exemple 38H pour
donner le 1,3-diamide-2,4-diacide comme première fraction (0,468 g,
10 31 %) et le composé du titre comme seconde fraction (0,807 g, 53 %).
1H RMN (500 MHz, DMSO) 8 7,40-6,97 (m, 18H), 4,87-4,66 (m, 2H), 4,45-
4,26 (m, 2H), 4,13-3,88 (m, 2H), 3,67-3,48 (m, 4H), 3,47-3,30 (m, 4H),
3,19-3,13 (4 s's, 6H), 3,20-3,01 (m, 2H). MS (FAB+) m/e 711 (M+H).
Exemple 41
15 Acide (1 g.2B.3ß.4g)-1.2-dirN-(2-méthvlthioéthvl)-N-(4-
phénoxvbenzvhaminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Exemple 41A
N-(2-méthvlthioéthvl)-N-(4-phénoxv)benzvlamine
En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 40A, on
20 combine du 4-phénoxybenzaldéhyde (1,98g, 10 mmoles) et de la 2-
(méthylthio)éthylamine (0,912 g, 10 mmoles) pour donner le composé du
titre (2,53 g, 93 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,32 (m, 4H), 7,09 (t,
1H), 6,97 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 2,84 (9t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,10 (s, 3H).
Exemple 41B
25 Acide (1 g.2ß.3ß,4gH ,2-dirN-(2-méthvlthioéthvn-N-(4-
phénoxvbenzv0aminocaitjonvHcvclobutane-3,4-dicarboxvlique
On fait réagir un mélange du composé résultant de l'Exemple 41A
(0,682 g, 2,5 mmoles), du dianhydride de 1,2,3,4-cyclobutanetétra-
carboxylique (0,196 g, 1,0 mmole), de triéthylamine (0,42 ml, 3,0 mmoles)
30 et DMAP (12 mg) dans l'acétonitrile (10 ml), on traite et on purifie selon les
86
modes opératoires décrits dans l'Exemple 38H pour obtenir le 1,3-
diamide-2,4-diacide comme première fraction (0,214 g, 29 %) et le
composé du titre comme seconde fraction (0,274 g, 37 %).
1H RMN (500 MHz, CDCI3) 8 7,32-6,87 (m, 18H), 4,70-4,14 (m, 6H), 3,97-
5 3,84 (m, 2H), 3,76-3,23 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,02 (4 s's, 6H). MS (FAB+)
m/e 743 (M+H).
Exemple 42
Acide f1a.2B,3B.4g)-1.2-dirN-(2-éthvlthioéthvl)-N-(4-
phénoxvbenzv0aminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
10 En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 40A, on
combine le 4-phénoxybenzaldéhyde (1,98g, 10 mmoles), le chlorhydrate
de 2-(éthylthio)éthyIamine (1,42 g, 10 mmoles) et 20 mmoles d'acétate de
sodium pour donner la N-(2-éthylthio)éthyl-N-(4-phénoxy)benzylamine
(2,72 g, 95 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : 8 7,33 (m, 4H), 7,09 (t, 1H),
15 6,98 (m, 4H), 3,78 (s, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,54 (q, 2H), 1,26 (t,
3H).
On fait réagir un mélange de l'aminé préparée ci-dessus (0,718 g,
2,5 mmoles), de dianhydride 1,2,3,4-cyclobutanetétracarboxylique
(0,196 g, 1,0 mmole), de triéthylamine (0,42 ml, 3,0 mmoles) et DMAP
20 (24 mg) dans l'acétonitrile (10 ml), on traite et on purifie selon les modes
opératoires décrits dans l'Exemple 38H pour obtenir le 1,3-diamide-2,4-
diacide comme première fraction (0,207 g, 27 %) et le composé du titre
comme seconde fraction (0,398 g, 52 %). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 8
7,32-6,87 (m, 18H), 4,73-4,12 (m, 6H), 3,98-3,86 (m, 2H), 3,78-3,25 (m,
25 4H), 2,59 (m, 4H), 2,46 5M, 4H), 1,17 (m, 6H). MS (FAB+) m/e 771 (M+H).
Exemple 43
Acide (1 g.2ß.3ß.4g)-1,2-dirN-(2-fluoroéthvn-N-(4-
phénoxvbenzv0aminocarbonvllcvclobutane-3,4-dicarboxylique
En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 40A, on
30 combine le 4-phénoxybenzaldéhyde (1,98 g, 10 mmoles), le chlorhydrate
87
de 2-fluoroéthylamine (0,996 g, 10 mmoles) et 20 mmoles d'acétate de
sodium pour donner la N-(2-fluoro)éthyl-N-(4-phénoxy)benzylamine
(2,15 g, 88 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,33 (m, 4H), 7,09 (t, 1H),
6,97 (m, 4H), 4,57 (dt, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,94 (dt, 2H).
5 On fait réagir un mélange de l'aminé préparée ci-dessus (0,613 g,
2,5 mmoles), du dianhydride 1,2,3,4-cyclobutanetétracarboxylqiue (0,196
g, 1,0 mmole), de triéthylamine (0,42 ml, 3,0 mmoles) et DMAP (12 mg)
dans l'acétonitrile (10 ml), on traite et on purifie selon les modes
opératoires décrits dans l'Exemple 38 H pour obtenir le 1,3-diamide-2,4-
10 diacide comme première fraction (0,195 g, 28 %) et le composé du titre
comme seconde fraction (0,377 g, 55 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO) 8
7,39-6,90 (m, 18H), 4,88-4,73 (m, 2H), 4,65-4,15 (m, 6H), 4,06-3,90 (m,
2H), 3,85-3,61 (m, 4H), 3,25 (m, 2H). MS (FAB*) m/e 687 (M+H).
Exemple 44
15 Acide f1g.2B.30.4g)-1,2-difN-(furan-2-vlméthvl)-N-(4-
phénoxvbenzvnaminocarbonvllcvclobutane-3.4-dicarboxvliaue
En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 40A, on
combine le 4-phénoxybenzaldéhyde (1,98 g, 10 mmoles) et la
furfurylamine (0,971 g, 10 mmoles) pour donner la N-(furan-2-yl)méthyl-N-
20 (4-phénoxy)benzylamine (2,43 g, 87 %). M RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,30
(m, 5H), 7,09 (t, 1H), 6,98 (m, 4H), 6,34 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 3,80 (s,
2H), 3,77 (s, 2H).
On fait réagir un mélange de l'aminé préparée ci-dessus (0,698 g,
2,5 mmoles), du dianhydride 1,2,3,4-cyclobutanetétracarboxylique
25 (0,196 g, 1,0 mmole), de triéthylamine (0,42 ml, 3,0 mmoles) et DMAP (12
mg) dans l'acétonitrile (10 ml), on traite et on purifie selon les modes
opératoires décrits dans l'Exemple 38 H pour obtenir le 1,3-diamide-2,4-
diacide comme première fraction (0,251 g, 34 %) et le composé du titre
comme seconde fraction (0,438 g, 58 %). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 8
30 7,39-6,90 (m, 20H), 6,27-6,13 (m, 4H), 4,89-3,92 (m, 12H). MS (DCI) m/e
755 (M+H).
88
Exemple 45
Acide (1g.2ß,3ß,4g)-1,2-dirN-fthién-2-vlméthvn-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlioue
En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 40A, on
5 combine le 4-phénoxybenzaldéhyde (1,98 g, 10 mmoles) et la 2-
thiénylméthylamine (1,13 g, 10 mmoles) pour donner la N-(thién-2-
yl)méthyl-N-(4-phénoxy)benzylamine (2,87 g, 97 %). 1H RMN (300 MHz,
CDCIs) 8 7,35-6,92 (m, 12H), 4,01 (s, 2H), 3,81 (s, 2H).
On fait réagir un mélange de l'aminé préparée ci-dessus (0,738 g,
10 2,5 mmoles), de dianhydride 1,2,3,4-cyclobutanetétracarboxylique
(0,196 g, 1,0 mmole), de triéthylamine (0,42 ml, 3,0 mmoles) et DMAP (12
mg) dans l'acétonitrile (10 ml), on traite et on purifie selon les modes
opératoires décrits dans l'Exemple 38 H pour obtenir le 1,3-diamide-2,4-
diacide comme première fraction (0,193 g, 25 %) et le composé du titre
15 comme seconde fraction (0,382 g, 49 %). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 8
7,37-6,82 (m, 24H), 4,89-3,97 (m, 12H). MS (DCI) m/e 787 (M+H).
Exemple 46
Acide (1 g.2B,3B,4gH ,2-dilN-(éthvlthioéthvn-N-(4-
phénvlthiobenzvhaminocarbonvl1cvclobutane-3,4-dicarboxvlique
20 En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 40A, on
fait réagir le 4-phénylthiobenzaldéhyde, le chlorhydrate de 2-(éthylthio)-
éthylamine, l'acétate de sodium et le cyanoborohydrure de sodium pour
donner la N-(2-éthylthio)éthyl-N-(4-phényIthio)benzylamine.
On fait réagir un mélange de l'aminé préparée ci-dessus, de
25 dianhydride 1,2,3,4-cyclobutanetétracarboxylique, de triéthylamine et de
DMPA dans l'acétonitrile, on traite et on purifie selon les modes
opératoires décrits dans l'Exemple 38 H pour obtenir le composé du titre.
89
Exemple 47
Acide (1 g.2ß.3ß.4g)-1,2-difN-(cvclopropvlméthvl)-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3,4-dicarboxvlique
Exemple 47A
5 N-(cvclopropylméthvl)-N-(4-phénoxvbenzvnamine
On dissout du 4-phénoxybenzaldéhyde (3,0 g, 15,1 mmoles) et de
la cyclopropylméthylamine (1,1 g, 15,1 mmoles) dans le methanol (85 ml)
sous azote à température ambiante. On ajoute du cyanoborohydrure de
sodium (0,95 g, 15,1 mmoles), et on agite en continu pendant 48 heures.
10 On évapore le solvant sous pression réduite, et on met le résidu en
suspension dans l'éther, on lave avec de la saumure, et on sèche sur
Na2S04. On évapore l'éther, et on fait subir au produit brut une
Chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de methanol
à 3 % - chlorure de méthylène pour obtenir 3,0 g (78 %) du composé du
15 titre sous forme d'une huile incolore. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 0,08-
0,15 (m, 2H), 0,45-0,55 (m, 2H), 0,93-1,05 (m, 1H), 1,45 (br s, 1H), 2,50
(d, J=7,5 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 6,95-7,03 (m, 4H), 7,05-7,13 (m, 1H), 7,25-
7,38 (m, 4H). MS (DCI/NH3) m/e 254 (M+H)*.
Exemple 47B
20 Acide (1g.2B.3B.4g)-1,2-dirN-(cvclopropylméthvn-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvllcvclobutane-3,4-dicarboxvligue
On traite une suspension de dianhydnde 1,2,3,4-cyclobutane-
tétracarboxylique (1,0 g, 5,0 mmoles) dans l'acétonitrile (17 ml) sous azote
à température ambiante avec une solution d'un composé résultant de
25 l'Exemple 47A (2,5 g, 10,0 mmoles) dans l'acétonitrile (20 ml). On porte à
reflux la suspension résultante pendant 15 heures, on évapore le solvant,
et on fait subir au résidu une Chromatographie sur gel de silice en éluant
avec un mélange chloroforme-méthanol-acide acétique 98: 1 : 1 pour
obtenir une mousse humide. On dissout la mousse dans de l'acétonitrile (7
30 ml), on triture avec de l'eau, et on lyophilise pour obtenir 1,2 g (34 %) du
composé du titre sous forme d'une poudre blanche.
90
Point de fusion 89-91 °C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 0,01-1,25 (m,
4H), 0,27-0,52 (m, 4H), 0,80-0,96 (m, 2H), 2,68-2,92 (m, 2H), 3,20-3,55
(m, 2H), 3,56-3,68 (m, 2H), 3,89-4,98 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,28-
4,58 (m, 2H), 4,65-4,89 (m, 2H), 6,85-7,04 (m, 8H), 7,08-7,30 (m, 6H),
5 7,33-7,43 (m, 4H), 12,11-12,20 (brs, 2H). MS (FAB) m/e 703 (M+H)*.
Exemple 48
Acide (1 g.2ß.3ß.4g)-1,2-difN-cvclobutvl-N-(4-
phénoxvbenzvhaminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvligue
En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 47A et en
10 substituant la cyclobutylamine (1,8 g, 25,0 mmoles) à la cyclopropyl-
méthylamine on obtient 5,63 g (89 %) de N-cyclobutyl-N-(4-phénoxy-
benzyl)amine sous forme d'une huile incolore. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz)
S 1,56-1,80 (m, 5H), 2,15-2,30 (m, 2H), 3,25-3,39 (m, 1H), 3,68 (s, 2H),
6,94-7,04 (m, 4H), 7,05-7,15 (tt, J=7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,25-7,38 (m, 4H). MS
15 (DCI/NH3) m/e 254 (M+H)*.
En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 47B et en
utilisant l'aminé préparée ci-dessus (5,2 g, 20,0 mmoles) on obtient le
composé du titre sous forme d'une mousse humide après
Chromatographie. On dissout la mousse dans l'acétonitrile (15 ml), on
20 triture avec de l'eau, et on lyophilise pour obtenir 2,3 g (33 %) du composé
du titre sous forme d'une poudre blanche. Point de fusion 110-112 °C.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8 1,44-1,64 (m, 4H), 1,80-2,19 (m, 10H),
3,48-3,57 (m, 1H), 3,60-3,80 (m, 2H), 3,90-4,50 (m, 1H), 4,20-4,75 (m,
4H), 6,84-7,02 (m, 8H), 7,04-7,28 (m, 6H), 7,30-7,44 (m, 4H) 12,20-12,31
25 (br s, 2H). MS (FAB) m/e 703 (M+H)*.
91
Exemple 49
Acide (1 g.2B.3B.4g)-1.2-dirN-(cvclopentvh-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlique
En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 47A et en
5 substituant la cyclopentylamine (2,5 g, 25 mmoles) à la cyclopropylamine
on obtient 5,5 g (83 %) de N-cyclopentyl-N-(4-phénoxybenzyl)amine sous
forme d'une huile incolore. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 1,31-1,45 (m,
2H), 1,49-1,65 (m, 2H), 1,65-1,80 (m, 3H), 1,81-1,95 (m, 2H), 3,15 (p,
J=7,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 6,94-7,04 (m, 4H), 7,05-7,14 (m, 1H), 7,25-
10 7,40 (m, 4H). MS (DCI/NH3) m/e 268 (M+H)*.
En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 47B et en
utilisant l'aminé préparée ci-dessus (5,4 g, 20,0 mmoles), on obtient le
composé du titre sous forme d'une mousse après Chromatographie. On
dissout la mousse dans l'acétonitrile (15 ml), on triture avec de l'eau, et on
15 lyophilise pour obtenir 2,19 g (30 %) du composé du titre sous forme d'une
poudre blanche. Point de fusion 115-118 °C. 1H RMN (DMSO-d6,
300 MHz) 8 1,35-1,85 (br m, 18 H), 3,48-3,58 (m, 1H), 3,60-3,68 (m, 1H),
3,98-4,36 (m, 4H), 4,45-4,55 (m, 2H), 6,82-7,04 (m, 8H), 7,06-7,17 (m,
3H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,29-7,44 (m, 4H), 12,01-12,27 (br s, 2H). MS
20 (FAB) m/e 731 (M+H)*.
Exemple 50
Acide (1g.2ß.3ß.4g)-1,2-dirN-(cvclohexvn-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvllcvclobutane-3,4-dicarboxvlioue
En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 47A et en
25 substituant la cyclohexylamine (2,5 g, 25 mmoles) à la cyclopropyl-
méthylamine, on obtient 6,4 g (91 %) de N-cyclohexyl-N-(4-phénoxy-
benzyl)amine sous forme d'une huile incolore. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz)
8 1,05-1,35 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 3H), 1,85-2,00 (m,
2H), 2,45-2,55 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 6,95-7,04 (m, 4H), 7,05 (tt, J=7,5,1,5
30 Hz, 1 H), 7,25-7,35 (m, 4H). MS (DCI/NH3) m/e 282 (M+H)*.
92
En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 47B et en
utilisant l'aminé préparée ci-dessus (5,6 g, 20,0 mmoles) on obtient le
composé du titre sous forme d'une mousse humide après
Chromatographie. On dissout la mousse dans l'acétonitrile (15 ml), on
5 triture avec de l'eau, et on lyophilise pour obtenir 2,9 g (38 %) du composé
du titre sous forme d'une poudre blanche. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8
0,82-1,78 (br m, 22H), 3,48-3,69 (m, 2H), 3,64-3,73 (m, 1H), 3,84-3,94 (m,
1H), 4,10-4,64 (m, 4H), 6,80-7,05 (m, 8H), 7,07-7,18 (m, 3H), 7,19-7,44
(m, 7H), 12,15-12,29 (brs, 2H). MS (FAB) m/e 759 (M+H)*.
10 Exemple 51
Acide ng.2ß.3ß.4g)-1,2-dirN-tëvclopentvlméthvn-N-(4-
phénoxvbenzvnaminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Exemple 51A
N-(cvclopentvlméthvhamine
15 On traite une solution refroidie (0 °C) de cyclopentanecarbonitrile
(5,0 g, 53 mmoles) dans le THF (175 ml) avec LAH 1H dans le THF
(53 ml). On porte à reflux la solution pendant 2 heures puis on la refroidit à
0 °C et on la dilue avec Na2SO4.10 H20. On dilue la suspension avec THF
et on filtre à travers un tampon de celite. L'évacuation du solvant in vacuo
20 donne 4,9 g (95 %) du composé du titre sous forme d'une huile vert pâle
qui est utilisée sans puriification supplémentaire. 1H RMN (CDCI3,
300 MHz) 8 1,10-2,10 (br m, 10H) 2,60 (d, J=7,5 Hz, 2H), 2,74-2,79 (m,
1H). MS (DCI/NH3) m/e 100 (M+H)*.
Exemple 51B
25 Acide (1 g.2B,3B,4g)-1.2-dirN-(cvclopentvlméthvn-N-f4-
phénoxvbenzv0aminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
En suivant les modes de réalisation décrits dans l'Exemple 47A et
en substituant le composé résultant de l'Exemple 51A (1,49 g,
15,1 mmoles) à la cyclopropylméthylamine on obtient 3,4 g, 80 %, de N-
30 (cyclopentylméthyl)-N-(4-phénoxybenzyl)amine sous forme d'une huile
93
incolore. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 1,10-1,24 (m, 2H), 1,45-1,67 (m,
4H), 1,71-1,90 (m, 3H), 2,06 (p, J=7,5 Hz, 1H), 2,58 (d, J=7,5 Hz, 2H),
3,79 (s, 2H), 6,95-7,05 (m, 4H), 7,09 (tt, J=7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,28-7,38 (m,
4H). MS (DCI) m/e 282 (M+H)*.
5 En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 47B et en
utilisant l'aminé préparée ci-dessus (5,6 g, 20 mmoles) on obtient le
composé du titre sous forme d'une mousse humide après
Chromatographie. On dissout la mousse dans l'acétonitrile (15 ml), on
triture avec de l'eau, et on lyophilise pour obtenir 2,8 g (37 %) du
10 composé du titre sous forme d'une poudre blanche. Point de fusion
98-99 °C.1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,00-1,22 (m, 4H),1,34-1,70 (m,
16H), 2,00-2,18 (m, 2H), 2,75-3,00 (m, 1H), 3,13-3,70 (m, 2H), 3,66-4,06
(m, 1H), 4,22-4,40 (m, 2H), 4,60-4,78 (m, 2H), 6,85-7,04 (m, 8H), 7,08-
7,29 (m, 6H), 7,32-7,44 (m, 4H), 12,17-12,34 (br s, 2H). MS (FAB) m/e
15 759 (M+H)*.
Exemple 52
Acide (1 g.2B.3B.4g)-1,2-dirN-(cvclobutvlméthvl)-N-(4-
phénoxvbenzvhaminocarbonvl1cvclobutane-3,4-dicarboxvlique
Exemple 52A
20 N-(4-phénoxvbenzv0cvclobutanecarboxamide)
A une solution refroiidie (0 °C) d'acide cyclobutanecarboxylique
(0,26 g, 2,6 mmoles), de chlorhydrate de 4-phénoxybenzylamine (0,62 g,
2,6 mmoles), de HOBt (0,71 g, 5,2 mmoles) et de triéthylamine (1,1 ml,
7,83 mmoles) dans le THF (9ml) on ajoute EDCI (0,55 g, 2,6 mmoles). On
25 agite le mélange pendant 18 heures à température ambiante. On élimine
le solvant, et on met en suspension le résidu dans l'éther et on lave avec
HCl 0,1 N, NaHC03 à 5 % et de la saumure. On sèche la couche d'éther
(MgSÛ4), on filtre à travers un tampon de gel de silice et on concentre in
vacuo pour fournir 0,70 g (96 %) du composé du titre sous forme d'un
30 solide blanc. Point de fusion 69-71 "C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 1,80-
2,06 (m, 2H), 2,10-2,14 (m, 2H), 2,15-2,39 (m, 2H), 3,02 (pd, J=7,5, 1,2
94
Hz, 1H). 4,41 (d, J=6 Hz, 2H), 5,55 (brs, 1H), 6,94-7,04 (m, 4H), 7,08-7,15
(tt, J=7,5,1,5 Hz, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,30-7,38 (m, 2H). MS (DCI/NH3)
m/e 282 (M+H)*.
Exemple 52B
5 N-(cvclobutvlméthvn-N-(4-phénoxvbenzvhamine
On traite une solution refroidie (0 °C) du composé résultant de
l'Exemple 52A (0,60 g, 2,1 mmoles) dans le THF (7 ml) avec du LAH 1M
dans le THF (2,1 ml). On porte à reflux la solution pendant 2 heures et
ensuite on refroidit à 0 °C et on neutralise avec Na2S04 H 10H2O. On
10 dilue la suspension avec du THF et on filtre à travers un tampon de celite.
L'élimination du solvant donne 0,56 g (99 %) du composé du titre sous
forme d'une huile incolore. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) 8 1,15 (br s, 1H),
1,62-1,70 (m, 2H), 1,80-1,98 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,50 (p, J=7,5
Hz, 1H), 2,65 (d, J=7,5 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 6,95-7,02 (m, 4H), 7,05-7,10
15 (tt, J=7,5 1,2 Hz, 1 H), 7,25-7,35 (m, 4H). MS (DCI/NH3) m/e 268 (M+H)*.
Exemple 52C
Acide (1 g.2ß.3B.4g)-1,2-dirN-(cvclobutvlméthvn-N-(4-
phénoxvbenzvnaminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlique
En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 47B et en
20 utilisant le composé résultant de l'Exemple 52B (0,25 g, 0,94 mmole) on
obtient le composé du titre sous forme d'une mousse humide après
Chromatographie. On dissout la mousse dans l'acétonitrile (2 ml), on triture
avec de l'eau, et on lyophilise pour obtenir 100 mg (29 %) du composé du
titre sous forme d'une poudre blanche. Point de fusion 94-95 °C. 1H RMN
25 (DMSO-d6, 300 MHz) 8 1,55-2,00 (m, 12H), 2,90-3,01 (m, 1H), 3,04-3,15
(m, 1H), 3,35-3,46 (m, 3H), 3,51-3,68 (m, 3H), 3,82-3,97 (m, 1H), 4,00-
4,14 (m, 1H), 4,18-4,35 (m, 2H), 4,60-4,83, (m, 2H), 6,89-7,05 (m, 8H),
7,09-7,17 (m, 2H), 7,18-7,28 (m, 4H), 7,34-7,44 (m, 4H), 12,00-12,27 (br s,
2H). MS (FAB) me 731 (M+H)*.
95
Exemple 53
Acide (1 g,2B,3B,4gH ,2-dif N-(fluorobenzvn-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Exemple 53A
5 N-(fluorobenzvO-N-(4-phénoxvbenzvl)amine
On dissout du 4-phénoxybenzaldéhyde (1,0 g, 5,0 mmoles) et de la
4-fluorobenzylamine (631 mg, 5,0 mmoles) dans le methanol (17 ml) sous
azote à température ambiante. On ajoute du cyanoborohydrure de sodium
(317 mg, 5,0 mmoles), et on continue d'agiter pendant 48 heures. On
10 évapore le solvant et on met le résidu en suspension dans l'éther, on lave
avec de la saumure, et on sèche sur Na2SÛ4. On évapore l'éther, et on
soumet le produit brut â une Chromatographie sur gel de silice en éluant
avec un mélange methanol à 3 % - chlorure de méthylène pour donner
1,5 g (97 %) du composé du titre sous forme d'une huile incolore. 1H RMN
15 (CDCI3, 300 MHz) 8 1,55 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 6,95-7,15 (m,
7H), 7,25-7,40 (m, 6H). MS (DCI/NH3) m/e 308 (M+H)*.
Exemple 53B
Acide (1 g.2B,3B,4gV-1 .2-dirN-(fluorobenzvn-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlique
20 On traite une suspension de dianhydride 1,2,3,4-
cyclobutanetétracarboxylique (450 mg, 2,3 mmoles) dans l'acétonitrile
(4 ml) sous azote à température ambiante avec une solution d'un
composé résultant de l'Exemple 53A (1,4 g, 4,6 mmoles) dans
l'acétonitrile (6 ml). On porte à reflux la suspension résultante pendant
25 15 heures. On évapore le solvant, et on fait subir au résidu une
Chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange chloroforme-
méthanol-acide acétique 98: 1 : 1 pour obtenir une mousse humide. On
dissout la mousse dans de l'acétonitrile (5 ml), on triture avec de l'eau, et
on lyophilise pour obtenir 890 mg (48 %) du composé du titre sous forme
30 d'une poudre blanche. Point de fusion 97-99 "C. 1H RMN (DMSO-de,
300 MHz) 8 3,66-3,74 (m, 2H), 3,95-4,24 (m, 2H), 4,62-4,73 (m, 4H), 4,80-
96
4,88 (m, 4H), 6,90-7,28 (m, 18H), 7,34-7,42 (m, 8H), 12,62-12,75 (br s,
2H). MS (FAB) m/e 811 (M+H)*.
Exemple 54
Acide (1g.2B.3B.4gV1.2-dirN-(phénoxvbenzvl)-N-(3-
5 méthoxvphénéthvl)aminocarbonvllcvclobutane-3.4-dicarboxvlioue
Exemple 54A
N-(p-phénoxvbenzvl)-N-(m-méthoxvphénéthvlamine
On agite à 80 °C pendant 1,5 heure, une solution de 4-
benzoxybenzaldéhyde (2,5 g, 12,6 mmoles), de 3-méthoxy-
10 phénéthylamine (1,9 g, 12,9 mmoles), une quantité catalytique de
monohydrate d'acide p-toluènesulfonique dans l'éthanol absolu (12 ml).
Après refroidissement à température ambiante, on ajoute par parties
NaBH4 (0,49 g, 13,0 mmoles). On agite le mélange réactionnel à 80 °C
pendant 1 heure, puis on refroidit â température ambiante, et on élimine
15 l'éthanol in vacuo. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait le mélange
avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés avec NaCl, on
sèche sur MgS04, on filtre, et on élimine le solvant in vacuo pour obtenir
une huile incolore qui est purifiée par Chromatographie sur gel de silice en
éluant avec de l'acétate d'éthyle à 20 % dans l'hexane saturé avec NH3
20 pour obtenir le composé du titre (3,2 g, 76 %) sous forme d'une huile
incolore. MS(DCI/NH3) m/e 334 (M+H)*. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 2,82
(t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,80 (m, 3H), 6,98 (m, 3H),
6,08 (t, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,32 (t, 2H).
Exemple 54B
25 Acide (1 g.2B,3B.4g)-1,2-dirN-(phénoxvbenzvn-N-(3-
méthoxvphénéthvl)aminocarbonvllcvclobutane-3.4-dicarboxvlique
On agite à température ambiante pendant 3 heures, une solution du
produit de l'Exemple 54A (1,26 g, 3,8 mmoles), du dianhydride de 1,2,3,4-
cyclobutanetétracarboxylique (0,38 g, 1,95 mmole), de triéthylamine
30 (0,053 ml, 3,8 mmoles) et CH3CN (14 ml). On élimine le solvant in vacuo,
et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave successivement
97
avec HCl 1N et NaCl saturé, on sèche sur MgS04, on filtre, et on évapore
pour obtenir une mousse blanche. On purifie le produit brut (1,8 g)
contenant les deux isomères par Chromatographie sur gel de silice en
élunant avec un mélange CHCI3-MeOH-HOAc 97 : 2,5 : 0,5. On recueille
5 l'isomère coulant plus lentement pour obtenir 0,40 g (24 %) du produit
désiré. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 2,71 (q, 4H), 3,21 (m, 2H), 3,40 (m,
3H), 3,70 (d, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,72 (d, 3H), 3,90 (m, 3H), 4,16 (m, 2H),
4,25 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,45 (d, 2H), 4,55 (d, 1H), 6,68 (m, 5H), 6,85
(m, 3H), 6,92 (m, 5H), 7,05 (m, 8H), 7,25 (m, 5H). MS (FAB) m/e 863
10 (M+M)*.
Exemple 55
Acide (1 g.2ß.3ß.4aM .2-dirN-(phénoxvbenzvl)-N-(3.4-
diméthoxvphénéthv0aminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxylique
En utilisant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 54A, mais
15 en substituant la 3,4-diméthoxyphénéthylamine à la 3-méthoxy-
phénéthylamine, on obtient la N-(4-phénoxybenzyl)-N-(3,4-diméthoxy-
phénéthyl)amine. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 2,78 (t, 2H), 2,90 (t, 2H),
3,78 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,78 (m, 3H), 6,98 (t, 4H), 7,09 (t, 1H), 7,26 (t,
2H), 7,32 (t, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 364 (M+H)*.
20 On fait réagir l'aminé préparée ci-dessus selon les modes
opératoires décrits dans l'Exemple 54B pour obtenir le composé du titre.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 2,70 (q, 4H), 3,10-3,50 (m, 4H), 3,78 (s,
12H), 3,92 (m, 2H), 4,02-4,32 (m, 4H), 4,55 (q, 2H), 6,59-6,75 (m, 6H),
6,85 (m, 3H), 6,94 (t, 4H), 7,09 (m, 6H), 7,28 (m, 5H). MS (FAB) m/e 923
25 (M+H)*.
98
Exemple 56
Acide (1 g.2B,3B.4g)-1.2-difN-(4-phénoxvbenzvD-N-
phénéthvlaminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlique
En utilisant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 54A, mais
5 en substituant la phénéthylamine à la 3-méthoxyphénéthylamine, on
obtient la N-(4-phénoxybenzyl)-N-phénéthylamine. 1H RMN (300 MHz,
CDCI3) 8 2,85 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 3,80 (s, 2H), 6,98 (m, 4H), 7,10 (t, 1H),
7,30 (m, 9H). MS (DCI/NH3) m/e 304 (M + H)*.
On fait réagir l'aminé préparée ci-dessus selon les modes
10 opératoires décrits dans l'Exemple 54B pour obtenir le composé du titre.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 2,78 (q, 4H), 3,19-3,30 (m, 1H), 3,30-3,50
(m, 2H), 3,60-3,80 (m, 2H), 3,90 (q, 2H), 4,11-4,29 (m, 2H), 4,34 (t, 1H),
4,45 (m, 2H), 6,85 (m, 3H), 6,91 (m, 4H), 7,09 (m, 10H), 7,18 (m, 5H), 7,25
(m, 6H). MS (FAB) m/e 841 (M+K)*.
15 Exemple 57
Acide Mg.2ß.3ß,4g)-1,2-dirN-(4-phénoxvbenzvh-N-(3-phénvl-1-
propvl)aminocarbonvllcvclobutane-3,4-dicart)oxvlique
En utilisant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 54A, mais
en substituant la 3-phényl-1-propylamine à la 3-méthoxyphénéthylamine,
20 on obtient la N-(4-phénoxybenzyl)-N-(3-phényl-1-propyl)amine. 'H RMN
(300 MHz, CDCI3) 8 1,85 (p, 2H), 2,70 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 7,00 (t, 3H),
7,10 (t, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,30 (m, 7H). MS (DCI/NH3) m/e 318 (M+H)*.
On fait réagir l'aminé préparée ci-dessus selon les modes
opératoires décrits dans l'Exemple 54B pour obtenir le composé du titre.
25 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 1,78 (m, 4H), 2,50 (q, 4H), 3,10 (m, 2H), 3,12
(m, 1H), 3,35-3,58 (m, 1H), 3,80-3,92 (m, 2H), 4,06 (t, 1H), 4,10-4,20 (m,
2H), 4,39-4,59 (m, 3H), 6,82 (dd, 3H), 6,94 (m, 6H), 7,12 (t, 2H), 7,28 (m,
5H). MS (FAB) m/e 831 (M+H)*.
99
Exemple 58
Acide (1a,2ß.3ß.4g)-1,2-dirN-(4-phénoxvbenzvh-N-(4-phénvl-1-
butvOaminocarbonvncvclobutane-3,4-dicarboxvlique
En utilisant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 54A, mais
5 en substituant la N-(4-phényl-1-butyl)amine à la 3-méthoxy-
phénéthylamine, on obtient la N-(4-phénoxybenzyl)-N-(4-phényl-1-
butyl)amine. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : 8 1,50-1,72 (m, 4H), 2,65 (m,
4H), 3,25 (s, 2H), 6,98 (t, 4H), 7,09 (t, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,30 (m, 6H). MS
(DCI/NH3) m/e 332 (M+H)*.
10 On fait réagir l'aminé préparée ci-dessus selon les modes
opératoires décrits dans l'Exemple 54B pour obtenir le composé du titre.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 1,50 (br m, 8H), 2,52 (br dt, 4H), 3,02-3,28
(m, 3H), 3,35-3,58 (m, 1H), 3,81-3,95 (m, 2H), 4,00-4,20 (m, 2H), 4,21-
4,65 (m, 4H), 6,90 (m, 7H), 7,05 (m, 10H), 7,25 (m, 7H). MS (FAB) m/e
15 859 (M+H)*.
Exemple 59
Acide (1 g.2ß,3ß,4g)-1,2-dif N-(4-phénoxvbenzvn-N-
(méthoxvcarbonvlméthv0aminocarbonvl1cyclobutane-3.4-dicarboxvlique
En suivant les modes opératoires décrits dans les Exemples 1A et
20 13, on prépare le composé du titre. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) 8 3,62-3,79
(m, 6H), 3,94-5,14 (m, 12H), 6,91-7,51 (m, 18H). MS m/e 739 (M+H)*.
Exemple 60
Acide (1 g.2B.3B.4g)-1,2-difN-(4-phénoxvbenzvn-N-
(éthoxvcarbonvléthvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
25 En suivant les modes opératoires décrits dans les Exemples 1A et
13, on prépare le composé du titre. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) 8 1,25 (t,
6H, J=7Hz), 2,56 (m, 2H), 3,73 (q, 4H, j=7Hz), 3,9-4,28 (m, 12H), 4,38 (m,
1H), 4,76 (m, 1H), 6,9-7,35 (m, 18H). MS m/e 795 (M+H)*.
100
Exemple 61
Acide (1 g.2B.3B.4g)-1,2-dirN-propyl-N-(4-
(cvclohexvloxvbenzvDaminocarbonvncvclobutane-3,4-dicarboxvlique
Exemple 61A
5 4-(cvclohex-2-énvloxv)benzaldéhvde
On dissout l'acide 4-(cyclohex-2-ényloxy)benzoïque (25 g,
115 mmoles) dans 250 ml de tétrahydrofurane sec et on refroidit à -10 "C
sous atmosphère d'azote sec. On ajoute la N-méthylmorpholine
(12,5 mml, 115 mmoles) et l'isobutylchloroformate (15,9 ml, 115 mmoles).
10 Après 10 minutes à -10 °C, on chauffe le mélange à température
ambiante et on filtre. On réduit le volume à 50 ml sous pression réduite
avant de refroidir à 0 "C et d'ajouter de l'hydrure de diisobutylaluminium
(1,5 M dans le toluène, 160 ml) pendant 10 minutes. Après 30 minutes, on
chauffe le mélange réactionnel â température ambiante pendant 2 heures.
15 On refroidit le mélange dans un bain de glace, on dilue avec de l'éther, on
noie avec du methanol, et on verse dans une solution saline Rochelle
froide. On extrait le produit brut avec de l'éther, on sèche sur Na2S04, et
on le soumet à la Chromatographie en éluant avec de l'acétate d'éthyle à
20 % dans l'hexane pour donner 4,24 g (18 %) d'alcool 4-(cyclohex-2-
20 ényloxy)benzylique.
On dissout l'alcool préparé ci-dessus (4,24 g, 20,7 mmoles) dans
250 ml de chlorure de méthylène sous une atmosphère d'azote sec. On
ajoute du chlorochromate de pyridinium (5,62 g, 26,1 mmoles) pendant
5 minutes. Après agitation à température ambiante pendant 72 heures, on
25 filtre le mélange à travers de la celite et on concentre in vacuo. La
Chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec de l'acétate
d'éthyle à 10 % dans l'hexane donne 3,25 g (77 %) du composé du titre.
101
Exemple 61B
Acide (1 g.2B.3B.4g)-1,2-dirN-propyl-N-(4-
(cvclohexvloxvbenzvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3,4-dicarboxvlique
5 On prépare la N-propyl-N-(4-cyclohexyloxybenzyl)amine selon les
modes opératoires décrits dans l'Exemple 1A en partant du composé
résultant de l'Exemple 61A.
On prépare le composé du titre en utilisant l'aminé préparée ci-
dessus et les modes opératoires décrits dans l'Exemple 13. 1H RMN
10 (CDCI3, 500 MHz) 8 0,80 (m, 6H), 1,35 (m, 6H), 1,51 (m, 10H), 1,79 (m,
4H), 1,97 (m, 4H), 3,1 (m, 4H), 3,39 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,93-4,59 (m,
8H), 6,94 (m, 4H), 7,07-7,14 (m, 4H). MS m/e 691 (M+H)*.
Exemple 62
Acide (1g.2B.3B.4gH-rN-propvl-N-(4-phénoxvbenzvnaminocarbonvll-2-
15 fN-méthvl-N-(homoqéranvhaminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvliaue
Exemple 62A
Acide (1g.2B.3B.4g)-1-fN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvnaminocarbonvn-
cvclobutane-2.3.4-tricarboxvlique
A une solution de dianhydride 1,2,3,4-cyclobutanetétracarboxylique
20 (1,0 g, 5,1 mmoles) et de triéthylamine (0,7 ml, 5,1 mmoles) dans
l'acétonitrile (50 ml) sous atmosphère d'azote sec on ajoute du
chlorhydrate de N-propyl-4-phénoxybenzyle (1 équivalent). Après agitation
pendant 18 heures, on ajoute HCl 1 M et on agite en continu pendant
18 heures. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle qui est ensuite
25 lavé avec HCl IM et de la saumure, on sèche sur Na2S04, et on concentre
in vacuo pour donner 2,3 g de produit brut.
On traite une solution de triacide brut (1,1 g, 2,4 mmoles) dans le
methanol (25 ml) avec un excès de diazométhane dans l'éther.
L'évaporation et la Chromatographie éclair sur gel de silice avec de
30 l'acétate d'éthyle dans l'hexane donne le triester pur correspondant (0,8 g,
67 %). On dissout le triester pur dans le methanol (10 ml) et on traite avec
102
NaOH 3 M (5 ml) à 40 °C pendant 48 heures. On dilue le mélange
réactionnel avec de l'eau et on lave avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie
la solution aqueuse à pH 2 avec HCl concentré. On extrait le produit dans
l'acétate d'éthyle qui est ensuite lavé avec de la saumure, on sèche sur
5 Na2S04, et on concentre sous pression réduite pour donner 0,73 g (99 %)
de triacide pur.
Exemple 62B
Acide (1g.2ß.3ß.4g)-1-rN-propvl-N-(4-phenoxvbenzvl)aminocarbonvll-
2-fN-méthvl-N-(homoqéranvl)aminocarbonvllcvclobutane-3.4-
10 dicarboxylique
A une solution du composé résultant de l'Exemple 62A (0 ,43 g,
0,94 mmole) dans le diméthylformamide (1 ml) et de chlorure de
méthylène (10 ml) à 0 °C, on ajoute du dicyclohexylcarbodiimide (0,19 g,
0,94 mmole). Après 1 heure, on ajoute de la N-méthyl-N-(homogéranyl)
15 amine (0,94 mmole) et de la triéthylamine (0,39 ml, 2,8 mmoles). On laisse
le mélange réactionnel se réchauffer à température ambiante et on agite
pendant 18 heures. On ajoute de l'acétate d'éthyle au mélange réactionnel
qui est ensuite lavé avec HCl 1 M et de la saumure, on sèche sur Na2S04,
et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par
20 Chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange
chloroforme-méthanol-acide acétique 94:5:1 pour obtenir le composé.
1H RMN (CDCIs, 300 MHz) 8 0,85 (m, 3H), 1,61 (m, 6H), 1,68 (m, 3H),
2,00 (m, 8H), 2,92 (m, 5H), 3,66 (m, 2H), 4,03 (m, 3H), 4,55 (m, 3H), 5,05
(m, 2H), 6,85-7,35 (m, 9H). MS m/e 619 (M+H)*.
25 Exemple 63
Acide (1g.2ß.3ß.4g)-1-fN-propyl-N-(4-phenoxvbenzvhaminocarbonvn-
2-rN-benzvl-N-(phénoxybenzv0aminocarbonvllcvclobutane-3,4-
dicarboxvlique
On prépare le composé du titre en utilisant les modes opératoires
30 décrits dans l'Exemple 62.1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 0,88 (m, 3H), 1,35
(m, 2H), 3,62-4,61 (m, 12H), 6,89-7,35 (m, 23H), MS m/e 727 (M+H)*.
103
Exemple 64
Acide (1g,2B.3B.4gH-FN-propvl-N-(4-phénoxvbenzvl)aminocarbonvll-
2-fN-(4-phénoxvbenzvl)aminocarbonvHcvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Exemple 64A
5 Alcool 4-phénoxvbenzvlioue
On ajoute goutte à goutte une solution de 4-phénoxybenzaldéhyde
(10,0 g, 50 mmoles) et 10 ml de THF à une suspension à 0 °C d'hydrure
de lithium aluminium (2,1 g, 55,3 mmoles) et 100 ml de THF sec. On agite
le mélange réactionnel pendant 1 heure à 0 °C, puis on noie
10 successivement avec 2,1 ml de H20, 2,1 ml de NaOH à 10 %, et 6,3 ml de
H20. On agite la suspension résultante pendant 1,5 heure à température
ambiante, puis on filtre à travers de la celite et on évapore le filtrat sous
pression réduite pour obtenir le composé du titre (9,9 g) sous forme d'un
solide blanc. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 1,68 (t, 1H), 4,68 (d, 2H), 7,00
15 (m, 4H), 7,10 (t, 1H), 7,35 (m, 4H). MS (DCI/NH3) m/e 183 (M+1, -H20)*.
Exemple 64B
4-phénoxvbenzvlphtalimide
On ajoute au composé résultant de l'Exemple 64A (5,0 g,
25 mmoles) une solution de bromure de lithium (4,4 g, 51 mmoles), du
20 chlorure de triméthylsilyle (8,2 ml, 64 mmoles), et 51 ml d'acétonitrile. On
agite le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures, puis on le refroidit
à température ambiante. On ajoute de l'eau (25 ml), on élimine
l'acétonitrile sous pression réduite, et on extrait la couche aqueuse avec
de l'éther. On lave les extraits organiques combinés avec du bicarbonate
25 de sodium aqueux saturé et de la saumure, on sèche (MgS04), on filtre, et
on évapore le solvant in vacuo pour obtenir 5,35 g d'huile brute. On agite
à température ambiante le bromure brut (20,3 mmoles) pendant 24 heures
avec du phtalimide de potassium (4,2 g, 22,1 mmoles) et 45 ml de DMF.
On ajoute de l'eau et on extrait le mélange avec du chlorure de méthylène.
30 On lave les extraits organiques combinés avec de l'eau (2x), HCl 1 N et de
la saumure, on sèche (MgS04), on filtre et on évapore sous pression
104
réduite pour obtenir le composé du titre (7,9 g) sous forme d'un solide
blanc. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 4,83 (s, 2H), 6,95 (dd, 4H), 7,10 (t,
1H), 7,31 (t, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,88 (m, 2H). MS (DCI/NH3)
m/e 347 (M+H+NH3)*.
5 Exemple 64C
N-(4-phénoxvbenzvl)amine
On agite à reflux pendant 4 heures le composé résultant de
l'Exemple 64B (6,7 g, 20,4 mmoles), de l'hydrazine (2,1 ml, 35 % en poids
dans l'eau) et 130 ml d'éthanol absolu. Après refroidissement à
10 température ambiante, le solide présent est filtré et séché rapidement à
l'air. Puis le solide est réparti entre KOH 1 N_et du chlorure de méthylène.
On sépare les couches et la couche aqueuse est extraite encore 2 fois
avec du chlorure de méthylène. On lave les couches organiques
combinées avec de l'eau et de la saumure, on sèche (MgS04), on filtre, et
15 on évapore in vacuo pour obtenir le composé du titre (2,7 g) sous forme
d'une huile claire. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 1,48 (s, 2H), 3,87 (s, 2H),
7,00 (m, 3H), 7,10 (t, 1H), 7,30 (m, 5H). MS (DCI/NH3) m/e 200 (M+H)*,
217(M+H+NH3)*.
Exemple 64D
20 Acide (1g,2ß,3ß.4gH-rN-propvl-N-(4-phenoxvbenzv0aminocarbonvl1-
2-rN-(4-phénoxvbenzvOaminocarbonvncvclobutane-3,4-dicarboxvligue
On fait réagir le composé résultant de l'Exemple 62A avec le
composé résultant de l'Exemple 64C selon les modes opératoires décrits
dans l'Exemple 62B pour donner le composé du titre. 1H RMN (CDCI3,
25 300 MHz) 8 0,88 (m, 3H), 1,35 (m, 2H), 3,5-4,3 (m, 11 H), 6,83-7,33 (m,
18H). MS m/e 635 (M-H)-.
105
Exemple 65
Acide (1 g.2ß.3ß.4g)-1.2-di-(4-phénoxvbenzvloxvcarbonvl)-3.4-
dicarboxvlique
Exemple 65A
5 Alcool 4-phénoxvbenzvlique
On traite une solution de 4-phénoxybenzaldéhyde (5,0 g,
25 mmoles) dans le tétrahydrofurane sec (10 ml) à 0 "C avec du borane (1
M dans le tétrahydrofurane, 11,25 ml). Après 45 minutes, on noie le
mélange réactionnel avec NH4CI saturé, on dilue avec de l'acétate
10 d'éthyle, et on lave avec HCl 1 M, NaHC03 à 5 %, et de la saumure, et on
sèche sur Na2S04, et on concentre sous pression réduite pour obtenir 4,7
g (92 %) d'alcool 4-phénoxybenzylique.
Exemple 65B
Acide (1g.2ß.3ß.4g)-1.2-di-(4-phenoxybenzvloxvcarbonvl)-3,4-
15 dicarboxylique
A une solution du composé résultant de l'Exemple 65A (1,0 g,
5,0 mmoles) dans le tétrahydrofurane sec (100 ml) à -78 °C sous azote
sec, on ajoute du n-butyllithium (1,6 M dans l'hexane, 3,1 ml). Après
15 minutes, on ajoute une suspension de dianhydride 1,2,3,4-cyclobutane-
20 tétracarboxylique (0,49 g, 2,5 mmoles) dans le tétrahydrofurane (5 ml). On
laisse le mélange réactionnel se réchauffer lentement à température
ambiante et on agite pendant 18 heures avant de noyer avec NH4CI
saturé. On élimine les solvants sous pression réduite, et le résidu est
réparti entre de l'acétate d'éthyle et HCl 1 M* On lave la couche organique
25 avec HCl 1 M et de la saumure, on sèche sur Na2S04, et on concentre in
vacuo. On purifie le résidu obtenu par Chromatographie éclair sur gel de
silice en éluant avec un mélange de chloroforme-méthanol-acide acétique
94: 5 :1 pour donner 0,17 g (45 %) du composé du titre. 1H RMN (CDCI3,
300 MHz) 8 3,71 (m, 4H), 5,11 (s, 4H), 6,94-7,36 (m, 18H). MS m/e 595
30 (M-H)'.
106
Exemple 66
Acide (1 g.2ß.3ß.4g)-1.2-di-rN-propvl-N-(4-
phénvlaminophénvl)aminocarbonvllcvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Exemple 66A
5 N-phénvl-N'-propionvl-1,4-phénvlènediamine
On refroidit àO °C un mélange agité de 1,84 g (10,0 mmoles, 1
équivalent) de N-phényl-1,4-phénylènediamine (un solide noir) et 1,18 g
(14,0 mmoles, 1,4 équivalent) de NaHC03 dans 40 ml de CH2CI2. On
ajoute goutte à goutte à cette suspension une solution de 0,96 ml
10 (11,0 mmoles, 1,1 équivalent) de chlorure de propionyle dans 10 ml de
CH2CI2. On enlève le bain de glace et on agite le mélange pendant 1
heure et ensuite on le verse dans un entonnoir de séparation contenant 50
ml de CH2CI2 et d'eau. On sépare la phase organique et on extrait avec 50
ml de NaHC03 aqueux saturé, on sèche sur MgS04, on filtre et on
15 concentre in vacuo. On purifie le résidu par Chromatographie éclair sur
colonne (100 g de Si02, mélange acétate d'éthyle-hexanes 1:1) pour
obtenir 1,79 g (75 %) de produit. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,41 (d,
2H), 7,21-7,43 (m, 2H), 7,14 9 (bs, 1H), 6,96-7,07 (m, 4H) 6,90 (t, 1H),
5,66 (bs, 1H), 2,38 (q, 2H), 1,25 (t, 3H). MS (DCI) m/e 258 (M+NH4)*, 241
20 (M+H)*.
Exemple 66B
N-phénvl-N'-propvl-4-phénvlènediamine
On refroidit à 0 °C dans un bain de glace une solution agitée du
composé résultant de l'Exemple 66A (1,5 g, 6,2 mmoles, 1 équivalent)
25 dans 10 ml de THF sec. On ajoute goutte à goutte à cette solution 12,5 ml
(12,5 mmoles, 2 équivalents) d'une solution 1,0 M de L1AIH4 dans le THF.
On enlève le bain de glace et on agite le mélange à température ambiante
pendant 24 heures. On refroidit le mélange hétérogène à 0 °C et on noie
par addition avec précaution par addition de 0,5 ml d'eau dans 5 ml de
30 THF puis on ajoute 0,5 ml de THF aqueux à 15 % et ensuite un
supplément de 1,5 ml d'eau. Puis on agite vigoureusement le mélange
107
pendant 5 minutes. On ajoute des hexanes (25 ml) et Na2S04 (2g) et on
agite vigoureusement en continu pendant 20 minutes. On filtre le mélange
à travers la celite et on lave bien le tampon avec de l'acétate d'éthyle et on
concentre le filtrat. On purifie le résidu par Chromatographie éclair sur Si02
5 (50g, acétate d'éthyle à 20 %/hexanes) pour obtenir 1,26 g (89 %) sous
forme d'une huile brune. 1H RMN (300 MHz (CDCI3) 8 7,18 (m , 2H), 7,01
(m , 2H), 6,82 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,38 (bs, 1H), 3,53 (bs,
1H), 3,08 (t, 2H), 1,64 (hextet, 2H), 1,02 (t, 3H). MS (DCI) m/e 244
(M+NH4)*, 227 (M+H)*.
10 Exemple 66C
Acide (1 g,2ß,3ß,4gH.2-di-fN-propvl-N-(4-
phénvlaminophénvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
On ajoute à une suspension d'anhydride 1,2,3,4-cyclobutane-
tétracarboxylique (0,48 g, 2,47 mmoles, 1 équivalent) dans l'acétonitrile
15 une solution du composé résultant de l'Exemple 66B (1,23 g,
5,43 mmoles, 2,2 équivalents) dans l'acétonitrile. On enlève le bain
refroidissant et on agite le mélange pendant la nuit. On concentre la
suspension résultante et on la répartit entre HCl aqueux 3 N et 3 parties
d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques combinées avec de la
20 saumure, on sèche, on filtre et on concentre in vacuo. On purifie le résidu
par Chromatographie sur colonne sur Si02 en éluant avec un système de
solvant CHCI-rCHsOH-HOAc pour obtenir 0,25 g (16 %) de 1,3-diacide et
0,77 g (48 %) du composé du titre. 1H RMN 300 MHz (DMSO-de) 8 12,35
(bs, 2H), 8,34 (s, 2H), 7,25 (t, 4H), 7,09 (m, 12H), 6,86 (t, 2H), 3,57 (m,
25 2H), 3,26-3,40 (m, 4H), 3,09 (m, 2H), 1,36 (m, 4H), 0,74 (t, 6H). MS
(FAB*) m/e 649 (MH). HRMS (FAB) calculé pour CMH41N4O6 (M+H)
649,3026. Trouvé : 649,3013. Analyse, calculé pour Cm^^Os:
C, 70,35 ; H, 6,21 ; N, 8,63. Trouvé : C, 69,05 ; H, 6,35 ; N, 8,05.
108
Exemple 67
Acide (1 g.2ß.3ß.4g>-1,2-di-fN-propvl-N-(4-
phénvlaminobenzvl)aminocarbonvncvclobutane-3,4-dicarboxvlique
Exemple 67A
5 4-Phénvlamino-N-propvlbenzamide
A une solution agitée de 1,06 g (5,0 mmoles, 1 équivalent) d'acide
4-phénylaminobenzoïque (Portnaya, B. S., Turitsyna, N. F., Bobkova, T.
P., et Levkeov, I. I., Zhur Obshchei. Khim., 30, 2693 (1960)), de n-
propylamine (0,82 ml, 10,0 mmoles, 2 équivalents) et 0,061 g (0,5 mmole,
10 1 équivalent) de DMAP dans le THF à 0 °C, on ajoute 1,05 g (5,5 mmoles,
1,1 équivalent) de EDCI. On agite le mélange pendant la nuit tandis que le
bain fond. On verse le mélange dans 150 ml d'acétate d'éthyle et on lave
avec 50 ml à chaque fois d'eau, de HCl aqueux 1 N et de NaHC03
aqueux. Puis on sèche la couche d'acétate d'éthyle sur Na2S04, on filtre
15 et on concentre in vacuo. On purifie le résidu par Chromatographie éclair
(80 g de Si02, mélange acétate d'éthyle-hexanes 1:1) pour obtenir 0,51 g
(40 %) du composé du titre. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 10,57 (bs, 2H),
7,21-7,41 (m, 9H), 3,96 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,64 (hextet, 2H), 0,92 (t,
3H). MS (DCI) m/e 255 (M+H)*.
20 Exemple 67B
N-Propyl-N-(4-phénvlaminobenzvl)amine
On ajoute à une solution agitée du composé résultant de l'Exemple
67A (0,50 g, 1,96 mmoles, 1 équivalent) dans 10 ml de THF sec à 0 °C,
3,9 ml (3,9 mmoles, 2 équivalents) d'une solution 1,0 M dans le THF de
25 L.AIH4. On enlève le bain de glace et on agite en continu pendant
30 minutes. Puis on chauffe au reflux pendant 20 heures et ensuite on
refroidit à nouveau à 0 °C. On noie avec précaution le mélange par
addition de 0,15 ml d'eau, 0,15 ml de NaOH aqueux à 15 % et 0,45 ml
d'eau et on agite vigoureusement pendant 10 minutes. On ajoute de
30 l'éther éthylique (20 ml) et MgS04 (2g) et on agite en continu pendant
15 minutes supplémentaires. On filtre le mélange hétérogène à travers un
109
tampon de Si02 et on lave le tampon avec 100 ml d'éther et ensuite 100
ml d'un mélange CH3OH à 5 %-CHCI3. On concentre le mélange pour
obtenir 0,398 g (85 %) d'une huile jaune qui est utilisée sans purification
supplémentaire. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,19-7,32 (m, 2H), 7,01-7,08
5 (m, 2H), 6,87-6,93 (m, 1H), 5,67 (bs, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,53
(hextet, 2H), 1,39 (bs, 1H), 0,92 (t, 3H).
Exemple 67C
Acide (1 g,2B,3B,4gï-1.2-di-rN-propyl-N-(4-
phénvlaminobenzv0arninocarbonvl1cvclobutane-3,4-dicarboxvlique
10 En suivant les mode opératoires décrits dans l'Exemple 66C, on fait
réagir le composé résultant de l'Exemple 67B (0,378 g, 1,57 mmole, 2,2
équivalents) et le dianhydride 1,2,3,4-cyclobutanetétracarboxylique
(0,140 g, 0,71 mmoles, 1 équivalent) pour obtenir 0,159 g (33 %) du
composé du titre. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,14-7,30 (m, 8H), 6,83-
15 7,10 (m, 12H), 3,84-4,85 (m, 8H), 2,94-3,56 (m, 4H) , 1,37-1,62 (m, 4H),
0,72-0,88 (m, 6H). MS (FAB*) m/e 677 (M+H)*. HRMS calculé pour
C40H45N4O6 (MH) 677,3339. Trouvé : 766, 3331. Analyse, calculé pour
C40H45N4O6 : C, 70,99 ; H, 6,55 ; N, 8,28. Trouvé : C, 69,46 ; H, 6,67 ;
N, 7,89.
20 Exemple 68
Acide (1 g.2B.3B.4g)-1,2-di-rN-propvl-N-(4-
phénvlthiobenzvl.aminocarbonvl1cvclobutane-3,4-dicarboxvliaue
Exemple 68A
N-Propvl-N-(4-phénvlthiobenzvl)amine
25 A une solution agitée de 2,14 g (10 mmoles, 1,0 équivalent) de 4-
phénylthiobenzaldéhyde (Portnaya, B. S., Turitsyna, N. F., Bobkova, T. P.,
et Levkeov, I. L, Zhur Obshchei. Khim., 30, 2693 (1960)) et 0,6 ml (10,0
mmoles, 1,0 équivalent) d'acide acétique dans 40 ml de CH3OH à 0 °C on
ajoute 1,6 ml (20,0 mmoles, 2,0 équivalents) de N-propylamine. Après
30 agitation 30 minutes à 0 °C, on ajoute NaCNBH3 (0,69 g, 11 mmoles, 1,1
équivalent) et on agite le mélange pendant 2 heures supplémentaires en
110
ajoutant un supplément de 0,69 g de NaCNBH3. On agite le mélange
pendant 14 heures supplémentaires et ensuite on le verse dans 200 ml de
NaHC03 saturé et on extrait avec 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave les
phases organiques combinées avec de la saumure, on sèche (MgS04), on
5 filtre et on concentre in vacuo. La purification du résidu par
Chromatographie sur colonne (150 g de Si02, CH3OH à 10 %-CHCI3,
traces de HOAc donne 1,59 g (62 %) du composé du titre sous forme
d'une huile jaune clair. L'analyse spectrale indique la présence de
-1 équivalent de AcOH. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,54 (bs, 1H (AcOH),
10 7,21-7,37 (m, 9H),3,83 (s, 2H), 2,64 (t, 2H), 1,98 (s, 3H (AcOH)), 1,60
(hextet, 2H), 0,92 (t, 3H). MS (DCI) m/e 258 (M+H)*.
Exemple 68B
Acide (1 g,2B.3B,4g)-1,2-di-rN-propyl-N-(4-
phénvlthiobenzvPaminocart)onvllcvclobutane-3,4-dicarboxvlique
15 En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 66C,on
fait réagir le composé résultant de l'Exemple 68A (0,566 g, 2,2 mmoles,
2,2 équivalents) et 0,196 g (1,0 mmole, 1,0 équivalent) de dianhydride
1,2,3,4-cyclobutanetétracarboxylique pour obtenir 0,284 g (40 %) du
composé du titre sous forme d'une mousse presque blanche. 1H RMN
20 (300 MHz, CDCI3) 8 7,02-7,37 (m, 18H), 2,92-4,68 (m, 12H), 1,5 (m, 4H),
0,61 (m, 6H). MS (FAB*) m/e 711 (M+H)*. Analyse, calculé pour
C4oH42N206S2 : C, 67,58 ; H, 5,95 ; N, 3,94. Trouvé : C, 65,78 ; H, 5,86 ;
N, 3,62.
Exemple 69
25 Acide (1g,2B,3B,4gH,2-di-rN-propyl-N-(4-
phénoxvméthvlbenzvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlioue
Exemple 69A
4-phénoxvméthvlbenzoate de méthvle
On ajoute goutte à goutte à un mélange agité de 5,72 g
30 (25,0 mmoles, 1,0 équivalent) de 4-bromométhylbenzoate de méthyle
(Aldrich) et 3,80 g (27,5 mmoles, 1,1 équivalent) de K2C03 dans 10 ml de
111
DMF à température ambiante, une solution de 2,59 g (27,5 mmoles,
1,1 équivalent) de phénol dans 10 ml de DMF et on agite le mélange
pendant la nuit. On verse le mélange dans 100 ml d'eau et on extrait avec
3 x 100 ml parties du mélange CH2CI2 à 25 %-hexanes. On extrait les
5 phases organiques combinées avec 3 x 100 ml de parties d'eau, on sèche
(MgS04), on filtre et on concentre in vacuo. On recristallise le résidu solide
à partir de -50 ml d'hexanes pour donner 5,31 g (88 %) du composé du
titre sous forme d'un solide cristallin blanc. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8
8,05 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,26-7,33 (m, 2H), 6,95-7,02 (m, 3H), 5,13 (s,
10 2H), 3,92 (s, 3H). MS (DCI) m/e 260 (M+NH4)*.
Exemple 69B
Acide 4-phénoxvméthvlbenzoTque
On ajoute à une suspension, de 2,42 g (10 mmoles, 1,0 équivalent)
du composé résultant de l'Exemple 69A dans 20 ml de CH3OH à 0 °C, une
15 solution de 0,97 g (15,0 mmoles, 1,5 équivalent) de KOH (87 %) dans
10 ml de CH3OH. On laisse la suspension atteindre la température
ambiante pendant la nuit durant laquelle on ajoute 5 ml d'eau. Après avoir
continué l'agitation pendant 3 heures supplémentaires, on verse le
mélange dans 200 ml d'eau et on extrait avec 3 x 50 ml d'éther éthylique.
20 On acidifie la phase aqueuse avec HCl aqueux 3 N et on recueille le
précipité résultant par filtration. La purification par recristallisation à partir
du mélange acétone-CH3OH donne 0,60 g (28 %) du composé du titre
sous forme d'un solide cristallin. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 8,12 (d, 2H),
7,56 (d, 2H), 7,22-7,36 (m, 3H), 6,94-7,01 (m, 2H), 5,15 (s, 2H). MS (DCI)
25 m/e 246 (M+NH4)*.
Exemple 69C
N-Propvl-4-phénoxvméthvlbenzamide
On ajoute à une solution de 0,59 g (2,78 mmoles, 1,0 équivalent)
du composé résultant de l'Exemple 69B dans 10 ml de THF à température
30 ambiante, 0,495 g (3,05 mmoles, 1,1 équivalent) de 1,1'-carbonyl-
diimidazole. Après que le dégagement initial de C02 soit terminé, on
112
chauffe le mélange à reflux pendant 30 minutes et ensuite on refroidit à
température ambiante avec un bain de glace-eau. On traite la solution
presque incolore résultante avec 0,68 ml (8,33 mmoles, 3,0 équivalents)
de N-propylamine et on agite en continu pendant la nuit. Puis on répartit le
5 mélange réactionnel entre de l'eau (50 ml) et l'acétate d'éthyle (100 ml).
On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec une partie
supplémentaire d'acétate d'éthyle. Puis on lave les couches organiques
combinées chaque fois avec 50 ml d'eau, NaHC03 saturé et de la
saumure, on sèche (MgS04), on filtre et on concentre in vacuo. On purifie
10 le résidu solide par recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle pour
obtenir 0, 418 g (59 %) du composé du titre sous forme d'un solide blanc.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,78 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H),
6,93-7,00 (m, 3H), 6,17 (bs, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 1,62 (hextet,
2H), 0,98 (t, 3H). MS (DCI) m/e 287 (M+NH4)*.
15 Exemple 69D
Chlorhydrate de N-propvl-4-phénoxvméthvlbenzvnamine
On ajoute goutte à goutte à une solution agitée de 0,400 g
(1,58 mmoles, 1,0 équivalent) du composé résultant de l'Exemple 69C
dans 2 ml de THF anhydre à 0 °C, 3,16 ml (3,16 mmoles, 2 équivalents)
20 d'une solution 1,0 M de UAIH4 dans le THF. On enlève le bain de glace et
on chauffe le mélange à reflux pendant 18 heures.Après refroidissement à
0 °C, on noie avec précaution l'excès d'hydrure par addition par parties de
0,12 ml d'eau dans 1 ml de THF, 0,12 ml de NaOH aqueux à 15 % et
0,36 ml d'eau. On agite vigoureusement la suspension résultante pendant
25 10 minutes puis on ajoute de l'éther (15 ml) et MgS04 (2g) et on continue
l'agitation vigoureuse pendant 15 minutes supplémentaires. On filtre le
mélange réactionnel â travers un tampon de Si02 (humidifié au préalable
avec de l'éther) et on lave bien le tampon avec de l'acétate d'éthyle. On
concentre le filtrat à siccité et on dissout le résidu dans le THF et on traite
30 avec un léger excès de HCl aqueux. On concentre encore la solution à
siccité (en utilisant le toluène pour éliminer l'excès d'eau). On purifie le
113
résidu solide par recristallisation à partir d'un mélange méthanol-acétone
pour obtenir 0,314 g (72 %) du composé du titre sous forme d'un solide
cristallin blanc. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,52 (q, 4H), 7,25 (m, 2H),
6,89-7,00 (m, 3H), 5,13 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,72 (m, 2H),
5 1,02 (t,3H).
Exemple 69E
Acide (1 g,2B,3B,4g)-1,2-di-rN-propvl-N-(4-
phénoxvméthvlbenzvDaminocarbonvllcvclobutane-3.4-dicarboxvlique
On ajoute à une suspension agitée de 0,098 g (0,5 mmole, 1,0
10 équivalent) de dianhydride d'acide 1,2,3,4-cyclobutanetétracarboxylique
dans 3 ml d'acétonitrile à 0 "C, 0,15 ml (1,05 mmole, 2,1 équivalent) de
EtsN. Après 15 minutes on ajoute le composé résultant de l'Exemple 69D
(0,276 g, 1,0 mmole, 2,0 équivalents) et on laisse le mélange atteindre la
température ambiante et on continue l'agitation pendant 66 heures. On
15 verse le mélange réactionnel dans 20 ml de H2SÛ4 aqueux 4 N et on
extrait avec 3 x 20 ml d'acétate d'éthyle. Puis on lave les phases
organiques combinées avec de l'eau et de la saumure, on sèche (MgS04),
on filtre et on concentre in vacuo. On purifie le résidu par Chromatographie
sur colonne de Si02 (35 g) en éluant avec un mélange CHCl3-CH3OH-
20 acide acétique 94 : 5:1 pour obtenir le 1,3-diacide (0,100 g, 28 %) puis le
composé du titre (0,093 g, 26 %) sous forme d'une mousse blanche.
1H RMN (CDCI3) 8 7,11-7,40 (m, 12H), 6,88-6,99 (m, 6H), 4,99 (m, 4H),
4,31-4,70 (m, 4H), 3,87-4,18 (m, 4H), 2,59-3,63 (m, 4H), 1,49 (m, 4H),
0,82 (m, 6H). HRMS (FAB) calculé pour C42H4eN208: 707,3332. Trouvé :
25 707,3323. Analyse: Calculé pour C42H4eN208: C, 71,37; H, 6,56; N,
3,96. Trouvé : C, 70,70 ; H, 6,56 ; N, 3,85.
114
Exemple 70
Acide (1 g,2ß.3ß.4g)-1.2-di-rN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvl)aminocarbonvl1-
4-hvdroxvméthvl-cvclobutane-3-dicarboxvlique
Exemple 70A
5 (1g.2B,3B,4gH.2-di-rN-propyl-N-(4-phénoxvbenzv0aminocarbonvn-4-
hvdroxvméthvl-cvclobutane-3-carboxvlate de méthvle
On ajoute à une solution agitée d'ester monométhylique d'acide
(1g,2ß,3ß,4g)-1,2-di-[N-propyl-N-[4-phenoxybenzyl]aminocarbonyl]-
cyclobutane-3,4-dicarboxylique, le composé résultant de l'Exemple 95
10 (0,562 g, 0,81 mmole, 1,0 équivalent) dans 12 ml de THF anhydre à
20 °C, 0,098 ml (0,89 mmole, 1,1 équivalent) de N-méthylmorpholine puis
0,115 ml (0,89 mmole, 1,1 équivalent) de chloroformiate d'isobutyle. Après
agitation pendant 30 minutes, on ajoute avec précaution une suspension
refroidie (-20 °C) de 0,184 g (4,86 mmoles, 3 équivalents) de NaBH4 dans
15 1 ml de CH3OH (il se produit une réaction vigoureuse) et on agite encore
30 minutes le mélange. On noie le mélange réactionnel en ajoutant avec
précaution 2 ml de HCl aqueux 3 N et on verse dans 50 ml de HCl aqueux
3 N et on extrait avec 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits
organiques combinés avec 50 ml de NaHC03 aqueux saturé, on sèche
20 (NgS04), on filtre et on concentre in vacuo. On purifie le résidu par
Chromatographie éclair sur colonne de Si02 (40 g, mélange acétate
d'éthyle-hexanes 1:1) pour obtenir 0,507 g (92 %) du composé du titre
sous forme d'une mousse incolore. 1H RMN (CDCI3) 8 6,84-7,35 (m, 18H),
2,68-5,02 (m, 18H), 1,41-1,72 (m, 4H), 0,73-0,97 (m, 6H). MS (DCI) m/e
25 679 (M+H)*.
Exemple 70B
Acide (1 g.2ß,3B.4g)-1,2-di-rN-propv.-N-(4-phénoxvbenzvlteminocarbonvn-
4-hvdroxvméthvl-cvclobutane-3-carboxylique
On ajoute à une solution agitée du composé résultant de l'Exemple
30 70A (68 mg, 0,1 mmole, 1,0 équivalent) dans 1 ml de mélange THF-eau
3: 1 à 0 °C, 8 mg (0,2 mmole, 2,0 équivalents) de LiOH . H20 et on
115
continue l'agitation à 0 °C pendant 4 heures et à température ambiante
pendant 30 minutes. Puis on noie le mélange réactionnel par addition de
2 ml de HCl aqueux 3 N et ensuite on concentre à siccité. La purification
du résidu par Chromatographie sur colonne avec Si02 (9 g, mélange
5 CHCI3-CH3OH-HOAc 94: 4 : 1) donne 0, 047 g (71 %) du composé du
titre sous forme d'une mousse blanche. 1H RMN (DMSO d6) 8 12,26 (bs,
1H), 7,38 (m, 3H), 7,17-7,31 (m, 4H), 7,12 (m, 1H), 7,00 (m, 4H), 6,91 (m,
2H), 4,58-4,84 (m, 3H), 4,09-4,32 (m, 3H), 3,78-4,07 (m, 3H), 3,17-3,60
(m, 6H), 3,12 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,31-1,62
10 (m, 4H), 0,70-0,89 (m, 6H) MS (FAB+) m/e 665 (M+H), 687 (M+Na), 703
(M+K). HRMS calculé pour C40H45N.2O7 (MH) 665,3227. Trouvé:
665,3217. Analyse, calculé pour C4oH45N207 : C, 72,27 ; H, 6,67 ; N, 4,21.
Trouvé : C , 71,45 ; H, 6,79 ; N, 4,21.
Exemple 71
15 Acide (1 g.2ß.3ß.4gV1.2-di-rN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvl .aminocarbonvll-
4-r(hvdroxvimino)méthvllcvclobutane-3-carboxvlioue
Exemple 71A
(1g,2B.3B.4gV1.2-di-rN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvDaminocarbonvll-4-
carboxaldéhvde-cvclobutane-3-carboxvlate de méthvle
20 On ajoute à une solution de 0,339 g (0,5 mmole, 1,0 équivalent) du
composé résultant de l'Exemple 70B dans 5 ml de mélange acétonitrile à
5 %-CH2CI2 à température ambiante 0,088 g (0,75 mmole, 1,5 équivalent)
de N-méthylmorpholine-N-oxyde puis 0,50 g de tamis moléculaire 4 A actif
en poudre. Après agitation pendant 15 minutes à température ambiante
25 on ajoute du TPAP (0,009 g, 0,025 mmole, 0,05 équivalent) et on agite le
mélange noir résultant pendant 30 minutes supplémentaires. On traite le
mélange réactionnel avec -1 g de celite et ensuite on dilue avec 5 ml
d'eau. Après 10 minutes d'agitation supplémentaire, on filtre le mélange à
travers un tampon de Si02 (humidifié au préalable avec de l'éther). On
30 lave bien le tampon avec de l'éther (-200 ml) et on concentre le filtrat. On
purifie le résidu vert par Chromatographie sur colonne de Si02 (25 g,
116
mélange d'acétate d'éthyle-hexanes 1:1) pour obtenir 0,269 g (80 %) du
composé du titre sous forme d'un sirop épais. 1H RMN (CDCI3) 8 9,69-
9,76 (m, 1H), 6,89-7,38 (m, 18H), 4,09-4,87 (m, 5H), 3,48-4,03 (m, 6H),
2,41-3,47 (m, 4H), 1,42-1,67 (m, 4H), 0,76-0,98 (m, 6H). MS (DCI) m/e
5 677 (M+H)\
Exemple 71B
(1g.2B.3B,4g^-1.2-di-fN-propvl-N-(4-phénoxvbenzvhaminocarbonvn-4-
f(hvdroxvimino,méthvn-cvclobutane-3-carboxvlate de méthvle
On ajoute à une solution agitée de 0,054 g (0,78 mmole,
10 1,5 équivalent) de NH2OH . HCl dans 1 ml de CH3OH à température
ambiante 0,064 g (0,78 mmole, 1,5 équivalent) de NaOAc. On traite la
solution résultante avec une solution du composé résultant de l'Exemple
71A (355 mg, 0,53 mmole, 1,0 équivalent) dans 2 ml de CH3OH et on
agite en continu pendant 1 heure. On répartit le mélange entre l'acétate
15 d'éthyle (20 ml) et de l'eau (20 ml) et on sépare les couches. On extrait la
couche aqueuse avec 2 parties supplémentaires de 20 ml d'acétate
d'éthyle et on sèche (Na2S04) les phases organiques combinées, on filtre
et on concentre in vacuo. On punfie le résidu par Chromatographie sur
colonne de Si02 (30 g, mélange d'acétate d'éthyle à 40 %-hexanes) pour
20 obtenir 0,273 g (76 %) du composé du titre (sous forme d'un mélange
d'oximes eis et trans) sous forme d'un sirop incolore.
Exemple 71C
Acide (1 g.2ß,3ß.4g)-1,2-di-rN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvhaminocarbonvl1-
4-r(hvdroxvimino)méthvl1cvclobutane-3-carboxvlique
25 On ajoute à une solution de 0,035 g (0,05 mmole, 1,0 équivalent)
du composé résultant de l'Exemple 71 B dans 0,5 ml de THF à 0 "C, une
solution de 0,011 g (0,25 mmole, 5 équivalents) de LiOH . H20 dans
0,2 ml d'eau. On agite le mélange résultant trouble pendant 3 heures et on
noie par addition de 1 ml de H3P04 0,5 M. On extrait le mélange avec 3 X
30 2 ml d'acétate d'éthyle et on lave les phases organiques combinées avec
5 ml de saumure, on sèche (MgS04), on filtre et on concentre in vacuo.
117
On purifie le résidu par Chromatographie sur colonne de Si02 (10 g d'un
mélange de CHCI3-CH3OH-AcOH 94: 5: 1) pour obtenir une huile
incolore. On dissout ce mélange dans 2 ml d'acétonitrile et on ajoute de
l'eau jusqu'à ce qu'il devienne trouble. Puis, on lyophilise le mélange pour
5 obtenir 0,024 g (70 %) du composé du titre sous forme d'un lyophilisât
blanc duveteux. 1H RMN (DMSO de) 8 12,46 (bs, 1H), 10,76-10,90 (m,
1H), 7,38 (m, 4H),7,09-7,30 (m, 6H), 6,86-7,0 (m, 8H), 4,55-4,88 (m, 2H),
3,87-4,29 (m, 4H), 3,16-3,67 (m, 5H), 2,94 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 1,52-
1,61 (m, 4H), 0,73-0,86 (m, 6H). MS (FAB*) m/e 678 (M+H)*. HRMS (FAB)
10 calculé pour C40H44N3O7 (MH) 678,3179. Trouvé : 678,3190. Analyse,
calculé pour C10H44N.SO7 : C, 70,88 ; H, 6,39 ; N, 6,20. Trouvé : C, 70,80 ;
H, 6,32 ; N, 6,03.
Exemple 72
Acide (1g.2ß.3ß.4g)-1.2-di-rN-propyl-N-(4-phenoxvbenzvl)aminocarbonvn-
15 4-tétrazolvl-cvclobutane-3-carboxvlique
Exemple 72A
(1g,2B,3B.4g)-1.2-di-fN-propvl-N-(4-phénoxvbenzvnaminocarbonvn-4-
cvano-cvclobutane-3-carboxvlate de méthvle
On ajoute à une solution agitée de 0,173 g (0,25 mmole,
20 1,0 équivalent) du composé résultant de l'Exemple 71C dans 2 ml
d'acétonitrile anhydre à 0 °C, 0,11 ml (0,75 mmole, 3,0 équivalents) de
Et3N puis on ajoute goutte à goutte 0,040 ml (0,28 mmole, 1,1 équivalent)
d'anhydride trifluoroacétique. On enlève le bain de refroidissement et on
agite le mélange pendant 3 heures et on le verse dans 10 ml de NaHC03
25 aqueux saturé. On extrait le mélange aqueux avec 3 x 10 ml d'acétate
d'éthyle et on sèche (MgSÛ4) les phases organiques combinées , on filtre
et on concentre in vacuo. La Chromatographie éclair sur colonne du résidu
sur Si02 (40 g, mélange acétate d'éthyle à 40 %-hexanes) donne 0,116 g
(69 %) du composé du titre sous forme d'un sirop trouble.
118
1H RMN (CDCI3) 8 6,91-7,43 (m, 18H), 3,93-4,94 (m, 6H), 3,56-3,90 (m,
5H), 2,93-3,55 (m, 4H), 1,43-1,72 (m, 4H), 0,80-0,97 (m, 6H). MS (DCI)
m/e 691 (M+18)*, 674 (M+H)*.
Exemple 72B
5 (1g.2B.3B.4g)-1,2-di-fN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvl)aminocarbonvn-4-
tétrazovl-cyclobutane-3-carboxylate de méthvle
On chauffe à 60 °C pendant 4 heures un mélange du composé
résultant de l'Exemple 72A (0,116 g, 0,17 mmole, 1 équivalent), NaN3
(0,034 g, 0,52 mmole, 3,0 équivalents) et EfaN . HCl (0,072 g, 0,52 mmole,
10 3,0 équivalents) dans 1 ml de DMF. On augmente la température du bain
à 100 "C pendant 4 heures avec une addition de 3,0 équivalents de
chaque NaN3 et Et3N . HCl. Après encore 70 heures à 100 °C, le mélange
est refroidi à température ambiante et réparti entre de l'eau (20 ml) et de
l'acétate d'éthyle (20 ml). On extrait la phase aqueuse avec 2 x 10 ml
15 d'acétate d'éthyle et on lave les phases organiques combinées avec
3 x 10 ml d'eau et de saumure, on sèche (Na2S04), on filtre et on
concentre in vacuo pour obtenir 0,115 g du composé du titre qui est utilisé
sans purification. L'analyse du matériau brut représentée par 1H RMN
montre qu'il contient-2 équivalents de DMF.
20 Exemple 72C
Acide (1 g.2ß,3ß.4gH .2-di-rN-propyl-N-(4-phénoxvbenzv0aminocarbonvn-
4-tétrazovl-cvclobutane-3-carboxvlique
On ajoute à une solution agitée de 0,030 g (0,042 mmole,
1,0 équivalent) du composé résultant de l'Exemple 72B dans 0,75 ml de
25 THF à 0 °C , 0,25 ml de H20 suivi par 0,011 g (0,25 mmole,
6,0 équivalents) de LiOH : H20. Après agitation 2 heures à 0 "C et 2
heures à température ambiante, on verse le mélange dans 10 ml de HCl
aqueux 3 N et on extrait avec 3 x 10 ml d'acétate d'éthyle. On sèche,
(MgS04) les extraits organiques combinés, on filtre et on concentre in
30 vacuo. On purifie le résidu par Chromatographie sur colonne de Si02 (20
g, mélange de CHCl3-CH3OH-AcOH) pour obtenir une huile épaisse. On
119
dissout cette huile dans l'acétonitrile et on le traite avec de l'eau jusqu'à ce
qu'il devienne trouble et ensuite on le sèche par lyophilisation pour obtenir
0,021 g (70 %) du composé du titre sous forme d'un lyophilisât blanc
floconneux. 1H RMN (DMSO d5) 8 6,56-7,41 (m, 18H), 4,62-4,83 (m, 3H),
5 4,25-4,49 (m, 4H), 3,73-3,17 (m, 4H), 3,06 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,41 (m,
1H), 1,50 (m, 4H), 0,44-0,92 m, 6H). MS (FAB*) m/e 703 (M+H)*. (FAB')
m/e 701 (M-H)*. HRMS , calculé pour CwH-wNeOe : 703,3244. Trouvé :
703,3229. Analyse, calculé pour C4oH43N606 : C, 68,36 ; H, 6,02 : N 11,96.
Trouvé :C, 65,94; H, 6,11 ; N, 11,14.
10 Exemple 73
Acide (1g.2B.3ß.4g)-1.2-di-rN-propvl-N-f4-phénoxvbenzvl)aminocarbonvl1-
4-tétrazolvlméthvl-cvclobutane-3-carboxvlique
Exemple 73A
(1g,2ß.3ß,4g)-1,2-di-fN-propyl-N-(4-phenoxvbenzv0aminocarbonvn-4-
15 cvanométhvl-cvclobutane-3-carboxvlate de méthvle
On ajoute à une solution du composé résultant de l'Exemple 70A
(0,260 g, 0,38 mmole, 1,0 équivalent) dans 4 ml de mélange de CH2Cl2-
lutidine 1 :1 à -10 "C, 0,060 ml (0,76 mmole, 2,0 équivalents) de chlorure
de méthanesulfonyle. Puis on place le mélange dans un réfrigérateur
20 pendant la nuit. On dilue la solution jaune résultante avec CH2CI2 et on
l'extrait avec HCl aqueux 3 N, on sèche (MgS04), on filtre et on concentre
in vacuo pour obtenir 0,284 g (99 %) de mesylate qui est utilisé
directement. On dissout le mesylate (0,284 g, 0,38 mmole, 1,0 équivalent)
dans 1,5 ml de DMSO et on traite avec 0,073 g (1,12 mmole, 3
25 équivalents) de KCN. On agite vigoureusement cette suspension pendant
la nuit à température ambiante et ensuite à 50-60 °C pendant 2 heures.
On refroidit à température ambiante ce mélange et on le verse dans 25 ml
d'eau et on extrait avec 3 x 10 ml d'acétate d'éthyle. Puis, on extrait les
phases organiques combinées avec 2 x 20 ml d'eau et 2 x 10 ml de
30 saumure, on sèche (MgS04), on filtre et on concentre in vacuo. On purifie
le résidu par Chromatographie sur colonne de Si02 (20 g, acétate d'éthyle
120
à 40 %-hexanes) pour obtenir 0,178 g (68 %) du composé du titre sous
forme d'une huile épaisse. 1H RMN (CDCI3) S 6,88-7,37 (m, 18H), 4,55-
4,87 (m, 2H), 3,91-4,46, (m, 4H), 2,91-3,83 (m, 9H), 2,41-2,69 (m, 2H),
1,40-1,69 (m, 4H), 0,78-0,97 (m, 6H). MS (DCI) Me 688 (M+H)*.
5 Exemple 73B
Acide (1 g.2ß,3ß.4g)-1,2-di-fN-propvl-N-(4-phénoxvbenzvhaminocarbonvn-
4-tétrazolvlméthvl-cvclobutane-3-carboxvlique
On ajoute à une solution du composé résultant de l'Exemple 73A
(0,170 g, 0,25 mmole, 1,0 équivalent) dans 1,5 ml de DMF 0,081 g
10 (1,15 mmole, 5,0 équivalents) de NaN3 puis 0,172 g (1,25 mmole,
5,0 équivalents) de Et3N . HCl. On chauffe la suspension résultante à 100
°C pendant la nuit en ajoutant 5 équivalents supplémentaires de chacun
de NaN3 et Et3N . HCl. Après avoir encore chauffé à 100 °C pendant
24 heures, on refroidit le mélange â température ambiante et on le verse
15 dans 20 ml de H2S04 dilué et on extrait avec 3 x 20 ml d'acétate d'éthyle.
On extrait les phases organiques combinées avec 2 x 20 ml d'eau et
1 x 10 ml de saumure, on sèche (MgS04), on filtre et on concentre in
vacuo pour obtenir 0,166 g (91 %) de tétrazole sous forme d'un sirop
jaune qui est utilisé directement. On dissout le tétrazole brut dans 1 ml de
20 THF et on le refroidit à 0 °C. On ajoute à cette solution une solution de
0,034 g (0,88 mmole, 4 équivalents) de LiOH . H20 dans 0,3 ml d'eau. On
ajoute du methanol (20 gouttes) pour obtenir une solution homogène et on
agite le mélange pendant la nuit tandis qu'on laisse le bain fondre. On
verse le mélange réactionnel dans 20 ml de H2S04 4 N et on extrait avec
25 3 x 10 ml d'acétate d'éthyle et on lave les phases organiques avec de
l'eau et de la saumure, on sèche (MgS04), on filtre et on concentre in
vacuo. On purifie le résidu par Chromatographie sur colonne de Si02 (30
g, mélange CHCI3-CH3OH-AcOH 94 : 5 :1) pour obtenir une huile. Puis on
lyophilise le produit (CH3CN/H20) pour obtenir 0,064 g (40 %) du composé
30 du titre sous forme d'un solide presque blanc duveteux. 1H RMN (CDCI3) 8
6,76-7,38 (m, 18H), 4,20-4,75, (m, 5H), 2,91-4,09 (m, 9H), 1,36-1,64 (m,
121
4H), 0,65-0,92 (m, 4H). MS (FAB*) m/e 717 (M+H)*, (FAB") 715 (M-H)*.
Analyse calculé pour C41H44N6O6 : C, 68,70 ; H, 6,19 ; N, 11,72. Trouvé :
C, 66,74; H, 6,18 ; N, 11,21.
Exemple 74
5 Acide (1g.2B.3B.4gV1.2-di-rN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvl)-
aminocarbonvn-4-(carboxvcarbonvlamino)cvclobutane-3-carboxvlique
Exemple 74A
(1 g.2ß.3ß.4g)-1,2-di-rN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvn-
aminocarbonvl1-4-(benzvloxvcarbonv0amino-cvclobutane-3-carboxylatede
10 méthvle
On ajoute à une solution agitée de 0,346 g (0,5 mmole, 1,0 équivalent) du
composé résultant de l'Exemple 95, l'ester méthylique de l'acide
(1g,2ß,3ß,4g)-1,2-di-[N-propyl-N-(4-phenoxybenzyl)aminocarbonyl]-
cyclobutane-3,4-dicarboxylique, dans 5 ml de toluène anhydre à
15 température ambiante, 0,077 ml (0,55 mmole, 1,1 équivalent) de
triéthylamine puis 0,13 ml (0,60 mmole, 1,2 équivalent) de
diphénylphosphorylazide. On chauffe la solution jaune à 65-70 °C pendant
3 heures. On ajoute à cette solution 0,52 ml (5 mmole, 10 équivalents)
d'alcool benzylique et on augmente la température du bain d'huile à 90 °C
20 et on agite en continu à cette température pendant la nuit. Après
refroidissement à température ambiante, on dilue le mélange avec 50 ml
de CH2CI2et on extrait avec HCl aqueux 3 N et NaHC03 saturé, on sèche
(MgS04>, on filtre, et on concentre in vacuo. On purifie le résidu par
Chromatographie sur colonne de Si02 (40 g, acétate d'éthyle 5-10 %-
25 CH2CI2) pour obtenir 0,235 g (59 %) du composé du titre sous forme d'un
sirop épais. 1H RMN (CDCI3) 8 6,81-7,39 (m, 23H), 5,62 (m, 1H), 4,94-
5,18 (m, 3H), 4,05-4,87 (m, 5H), 2,86-4,05 (m, 9H), 1,34-1,65 (m, 4H),
0,76-0,94 (m, 6H). MS (DCI) m/e 798 (M)*.
122
Exemple 74B
(1g.2ß,3ß,4g)-1.2-di-fN-propy|-N-(4-phenoxvbenzvl)aminocarbonvn-4-
amino-cvclobutane-3-carboxvlate de méthvle
On hydrogène pendant 8 heures un mélange agité de 0,233 g
5 (0,29 mmole) du composé résultant de l'Exemple 74A et 0,050 g de Pd à
50 %/C dans 5 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le mélange à travers un
tampon de celite et on lave bien le tampon de celite avec de l'acétate
d'éthyle. On concentre le filtrat pour obtenir 0,191 g du composé du titre
sous forme d'une huile jaune clair. (H RMN (CDCI3) 8 6,89-7,38 (m, 18H),
10 4,46-4,90 (m, 2H), 4,24-4,42 (m, 3H), 3,78-4,07 (m, 2H), 3,50-3,73 (m,
3H), 2,91-3,41 (m, 5H), 1,39-1,68 (m, 4H), 1,39 (bs, 2H), 0,79-0,98 (m,
6H). MS (DCI) m/e 664 (M+H)*.
Exemple 74C
(1g.2B,3B,4g)-1.2-di-rN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvl)aminocarbonvll-4-
15 (éthoxylcarbonvlcarbonvOaminocvclobutane-3-carboxvlate de méthvle
On ajoute à une solution de 0,033 g (0,05 mmole, 1,0 équivalent)
du composé résultant de l'Exemple 74B dans 1 ml de CH2CI2 à -10 °C,
0,012 ml (0,10 mmole, 2 équivalents) de 2,6-lutidine puis 0,009 ml
(0,075 mmole, 1,5 équivalent) de chlorure d'éthyloxalyle. Après agitation
20 pendant 30 minutes à cette température, on dilue le mélange avec 10 ml
de CH2CI2 et on extrait avec 10 ml de NaHC03 saturé, on sèche (MgS04),
on filtre et on concentre in vacuo. On purifie le résidu par Chromatographie
sur colonne de Si02 (15 g, mélange acétate d'éthyle-hexanes 1 .i) pour
donner 0,029 g (76 %) du composé du titre sous forme d'un sirop jaune
25 clair. 1H RMN (CDCI3) 8 7,84-8,04 (m, 1H), 6,83-7,37 (m, 18H), 5,16-5,37
(m, 1H), 4,48-4,94 (m, 2H), 3,92-4,39 (m, 6H), 3,54-3,76 (m, 4H), 2,87-
3,46 (m, 4H), 1,43-1,64 (m, 4H), 1,24-1,43 (m, 3H), 0,78-0,93 (m,6H). MS
(DCI) m/e 764 (M+H)*.
123
Exemple 74D
Acide (1g.2ß.3B.4gV1.2-di-rN-propyl-N-(4-pénoxvbenzvl)aminocarbonvn-
4-(carboxvcarbonvlamino)cvclobutane-3-carboxvlique
On ajoute à une solution agitée de 0,027 g (0,035 mmole, 1,0
5 équivalent) du composé résultant de l'Exemple 74C dans 1 ml de THF à
0 °C, 0,007 g (0,18 mmole, 5 équivalents) de LiOH . H20 dans 0,3 ml
d'eau. On enlève le bain froid et on agite le mélange pendant 2 heures et
on verse dans 10 ml de HCl aqueux 3 N. On extrait la phase aqueuse
avec 3 x 15 ml d'acétate d'éthyle et on extrait les phases organiques
10 combinées avec de la saumure, on sèche (MgS04), on filtre et on
concentre in vacuo pour obtenir une huile. Puis on lyophilise cette matière
(CH3CN/H20) pour obtenir 0,026 g (100 %) du composé du titre sous
forme d'un solide blanc duveteux. 1H RMN (CDCI3) 8 12,45 (bs, 2H), 6,81-
7,40 (m,18H), 4,58-5,00 (m, 3H), 3,57-4,31 (m, 9H), 2,58-3,01 (m, 3H),
15 1,32-1,56 (m, 4H), 0,65-0,84 (m, 6H). MS (FAB*) m/e 744 (M+Na), 722
(M+H)* ; (FAB') m/e 720 (M-H)*.HRMS calculé pour C4iH44N3Og (MH) :
722,3078. Trouvé : 722,3081.
Exemple 75
Acide (1 g,2ß,3ß,4gV1,2-di-fN-propyl-N-(4-pénoxvbenzvhaminocarbonvn-
20 4-(carboxvpropionvlamino)cvclobutane-3-carboxvlique
Exemple 75A
(1g.2B.3B,4gM.2-di-rN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvDaminocarbonvn-4-(3-
carboxvpropionvlamino.cvclobutane-3-carboxvlate de méthvle
On ajoute à une solution agitée de 0,024 g (0,036 mmole,
25 1 équivalent) le composé résultant de l'Exemple 74B dans 1 ml de CH3CN
anhydre à 0 °C, 0,010 ml (0,072 mmole, 2 équivalents) de EfcjN puis
0,004 g (0,038 mmole, 1,1 équivalent) d'anhydride succinique. Puis on
agite le mélange pendant la nuit (temps pendant lequel le bain fond) et on
répartit entre 2 ml de HCl aqueux 3 N et 3 x 2 ml d'acétate d'éthyle. On
30 lave les phases organiques combinées avec 2 ml chaque fois d'eau et de
124
saumure, on sèche (Na2 SO4), on filtre et on concentre pour obtenir
0,028 g (100 %) du composé du titre sous forme d'un sirop incolore.
1H RMN (CDCI3) 8 6,88-7,39 (m, 18H), 5,06-5,29 (m, 1H), 3,92-4,88 (m,
7H), 3,41-3,73 (m, 5H), 2,84-3,32 (m, 4H), 2,04-2,74 (m, 6H), 1,39-1,65
5 (m, 4H), 1,47 (m, 1 H), 0,78-0,97 (m, 6H). MS (DCI) m/e 764 (M+H)*.
Exemple 75B
Acide (1g,2B.3B.4g)-1,2-di-rN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvl)aminocarbonvll-
4-(3-carboxvpropionvlamino)cvclobutane-3-carboxvlique
On ajoute à une solution de 0,026 g (0,034 mmole, 1 équivalent) du
10 composé résultant de l'Exemple 75A dans le THF à 0 °C, une solution de
7 mg (0,17 mmole, 5 équivalents) de LiOH . H20 dans 0,3 ml d'eau. On
enlève le bain de glace et on agite le mélange pendant 6 heures et on le
verse dans 10 ml de HCl aqueux 3 N et on extrait avec 3 x 10 ml d'acétate
d'éthyle. On lave les phases organiques combinées avec 10 ml à chaque
15 fois d'eau et de saumure, on sèche (MgSÛ4), on filtre et on concentre pour
obtenir un sirop presque incolore. On lyophilise cette matière (CH3CN .
H20) pour obtenir 0,021 g (84 %) du composé du titre sous forme d'un
solide presque blanc, duveteux. 1H RMN (CDCI3) 8 6,87-7,37 (m, 18H),
5,02-5,25 (m, 1H), 4,13-4,74 (m, 5H), 3,51-4,09 (m, 5H), 2,92-3,35 (m,
20 3H), 2,23-2,79 (m, 4H), 1,40-1,62 (m, 4H), 1,27 (bs, 1H), 0,76-0,92 (m,
6H). MS (FAB*) m/e 750 (M+H)*. HRMS calculé pour C43H4eN309 (MH) :
750,3391. Trouvé : 750,3375.
Exemple 76
Acide (1g.2B.3B,4g)-1.2-di-fN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvnaminocarbonvl1-
25 4-(£-2-carboxvéthénvl-cvclobutane-3-carboxvlique
Exemple 76A
(1g.2B.3B.4g)-1,2-di-fN-propy|-N-(4-phénoxvbenzvl)aminocarbonvl?-4-(C-
2-carbomèthoxvéthénvl-cvclobutane-3-carboxvlate de méthvle
On ajoute à une solution agitée de 0,068 g (0,10 mmole, 1,0
30 équivalent) du composé résultant de l'Exemple 71A dans 1 ml de CH2CI2 à
0 °C, 0,040 g (0,12 mmole, 1,2 équivalent) de triphénylphoranylidène-
125
acétate de méthyle. On agite la solution résultante pendant 3 heures et
ensuite on l'applique directement à une colonne de Si02 (15 g) et on élue
avec un mélange acétate d'éthyle-hexanes 1 : 1 pour obtenir 0,062 g du
composé du titre sous forme d'un sirop épais. L'analyse du spectre
5 1H RMN indique un rapport >95:5 d'isomères oléfiniques. 1H RMN
(DMSO-de) S 6,77-7,42 (m, 18H), 5,96-6,07 (m, 1H), 4,56-4,99 (m, 2H),
4,18-4,24 (m, 2H), 3,68-4,07 (m, 3H), 3,17-4,66 (m, 9H), 2,92-3,05 (m,
1H), 2,53-2,86 (m, 2H), 1,25-1,60 (m, 4H), 0,69-0,88 (m, 6H). MS (DCI)
m/e 733 (M+H)*.
10 Exemple 76B
Acide (1g.2ß.3ß.4g)-1,2-di-rN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvl)-
aminocarbonvl1-4-(E-2-carboxvéthénvl-cvclobutane-3-carboxvlique
On ajoute à une solution agitée du composé résultant de l'Exemple
76A (25 mg, 0,034 mmole, 1,0 équivalent) dans 1 ml de THF à 0 °C, 9 mg
15 (0,204 mmole, 6 équivalents) de LiOH . H20 dans 0,3 ml d'eau. Après
agitation pendant 1 heure à 0 °C et 2 heures à température ambiante, on
verse le mélange dans 10 ml de HCl aqueux 3 N et on extrait avec
2 x 10 ml d'acétate d'éthyle. Puis on lave les phases organiques avec de
la saumure, on sèche (MgS04), on filtre et on concentre pour obtenir
20 0,025 g de produit. Puis on lyophilise cette matière (CH3CN . H20) pour
obtenir 0,019 g (79 %) du composé du titre sous forme d'un lyophilisât
blanc.
1H RMN (DMSO-de) 8 6,80-7,41 (m, 18H), 6,86-6,95 (m, 1H), 4,10-5,02
(m, 5H), 3,16-4,08 (m, 9H), 2,44-2,98 (m, 3H), 1,30-1,44 (m, 4H), 0,66-
25 0,91 (m, 6H). MS (FAB*) m/e 727 (M+Na), 705 (M+H)*.
126
Exemple 77
Acide (1g.2ß,3ß.4g)-1.2-di-rN-propvl-N-(4-phenoxvbenzvl)aminocarbonvl-
4-(2-carboxvéthvl)cvclobutane-3-carboxvlique
Exemple 77A
5 f1g.2B.3B.4g)-1,2-di-rN-propy|-N-(4-phénoxvbenzvhaminocarbonvl-4-(2-
carboxvéthvl)-cyclobutane-3-carboxvlate de méthvle
On chauffe à 80-90 °C un mélange agité du composé résultant de
l'Exemple 76A (32 mg, 0,044 mmole, 1,0 équivalent), du triéthylsilane
(0,011 ml, 0,066 mmole, 1,5 équivalent) et un catalyseur Wilkinson (4 mg,
10 0,004 mmole, 0,01 équivalent) dans 1 ml de toluène anhydre. Après
1 heure, on ajoute du triéthylsilane supplémentaire (0,050 ml) et du
catalyseur de Wilkinson (4 mg) et on chauffe en continu pendant 2 heures
supplémentaires. Après avoir refroidi le mélange à température ambiante,
on ajoute 2 ml de CH3OH et on agite le mélange pendant 15 minutes et on
15 filtre à travers un court tampon de Si02. On concentre le filtrat et on le
purifie par Chromatographie sur colonne de Si02 (10g, mélange acétate
d'éthyle-hexanes 1:1) pour obtenir 0,029 g (91 %) du composé du titre
sous forme d'une huile épaisse. 1H RMN (CDCI3) 8 6,88-7,41 (m, 18H),
4,48-5,04 (m, 3H), 3,93-4,38 (m, 4H), 3,49-3,75 (m, 6H), 2,76-3,33 (m,
20 5H), 2,12-2,35 (m, 2H), 1,41-1,88 (m, 6H), 0,77-1,02 (m, 6H). MS (DCI)
m/e 735 (M)*.
Exemple 77B
Acide (1 g,2ß.3ß.4g)-1,2-di-f N-propvl-N-(4-phénoxvbenzvl)aminocarbonvl-
4-(2-carboxvéthvhcvclobutane-3-carboxvlique
25 On ajoute â une solution du composé résultant de l'Exemple 77A
(27 mg, 0,037 mmole, 1,0 équivalent) dans 1 ml de THF à 0 °C, une
solution de 8 mg (0,184 mmole, 5 équivalents) de LiOH . H20 dans 0,3 ml
d'eau. On enlève le bain de refroidissement et on agite le mélange
réactionnel pendant 6 heures et ensuite on le vers dans 10 ml de HCl
30 aqueux 3 N. On extrait les phases aqueuses avec de l'acétate d'éthyle (3
x 10 ml) et on lave les phases organiques combinées avec NaCl aqueux
127
saturé, on sèche (Na2S04), on filtre et on concentre. On purifie le résidu
par Chromatographie sur colonne de Si02 (10 g, mélange CHCH3-CH3OH-
AcOH 94: 5: 1) pour obtenir un résidu huileux. La lyophilisation de ce
résidu donne le composé du titre (0,019 g, 73 %) sous forme d'un
5 lyophilisât blanc, duveteux. 1H RMN (CDCI3) ô 6,84-7,37 (m, 18H), 4,55-
4,98 (m, 2H), 4,13-4,48 (m, 2H), 3,45-3,96 (m, 2H), 2,81-3,37 (m, 6H),
2,25-2,43 (m, 2H), 1,39-1,82 (m, 6H), 0,74-0,94 (m, 6H). MS (FAB*1 m/e
783 (M+2K-H)*, 745 (M+K)*, 707 (M+H)*.
Exemple 78
10 Acide (1g.2ß,3ß.4g)-1.2-di-fN-propvl-N-(4-phénoxvbenzv0aminocarbonvl1-
4-(1-carboxv-1-hvdroxvméthvDcvclobutane-3-carboxvlique
Exemple 78A
(1g.2ß.3ß.4gH.2-di-rN-propvl-N-(4-phenoxvbenzvl)aminocarbonvl-4-(1-
acétoxv-1-(2-furanvh-méthv0cvclobutane-3-carboxvlate de méthvle
15 On ajoute goutte â goutte à une solution de 0,029 ml (0,40 mmole,
4,0 équivalents de furane dans 0,8 ml de THF anhydre à 0 °C, 0,25 ml
(0,4 mmole, 4,0 équivalents) d'une solution 1,6 M de n-BuLi dans des
hexanes. On chauffe rapidement la solution â température ambiante et
ensuite on la refroidit à 0 °C. Puis, on ajoute la solution jaune par une
20 canule à une suspension de 18 mg (0,2 mmole, 2,0 équivalents) de CuCN
dans 0,6 ml de THF à -20 °C et on agite ce mélange 5 minutes à 0 "C. On
ajoute à la solution résultante (jaune) une solution de 68 mg (0,1 mmole,
1,0 équivalent) du composé résultant de l'Exemple 71A dans 0,5 ml de
THF anhydre. On agite le mélange pendant 1,5 heure de -20 °C à 0 °C et
25 ensuite on le noie par addition de 1 ml d'un mélange de NH4CI aqueux
saturé et de NH4OH aqueux concentré 95: 5. On enlève le bain de
refroidissement, on ajoute 5 ml d'éther, et on agite vigoureusement la
solution à deux phases pendant 15 minutes. Puis, on verse le mélange
dans 10 ml de la solution NH4CI / NH4OH ci-dessus et on l'extrait avec
30 2 x 10 ml d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques combinées
avec le mélange NH4CI / NH4OH (10 ml), on sèche (MgS04), on filtre et on
128
concentre. On dissout le résidu dans 0,5 ml de CH2CI2 et on refroidit â
0 "C. Puis, on traite le mélange avec un excès de 2,6-lutidine, du DMAP
(0,005 g) et de l'anhydride acétique (0,017 ml). Après agitation pendant
30 minutes à température ambiante, on dilue le mélange avec 25 ml
5 d'acétate d'éthyle et on le lace avec de l'eau, HCl aqueux 3 N et NaHC03
aqueux saturé (10 ml chacun), on sèche (MgS04), on filtre et on
concentre. On purifie le résidu par Chromatographie sur colonne de Si02
(15 g, acétate d'éthyle à 40 % - hexanes) pour obtenir 0,031 g (39 %) du
composé du titre sous forme d'une huile incolore. 1H RMN (CDCI3) S 6,89-
10 7,38 (m, 18H), 5,93-6,42 (m, 3H), 4,92 (m, 1H), 3,92-4,68 (m, 5H), 3,37-
3,81 (m, 5H), 2,75-3,37 (m, 3H), 1,71-2,29 (m, 3H), 1,20-1,67 (m, 4H),
0,73-0,98 (m, 6H). MS (DCI) m/e 787 (M+H)*.
Exemple 78B
Acide(1g.2B.3B.4g)-1.2-di-rN-propvl-N-(4-phénoxvbenzvnaminocarbonvl-
15 4-(1-carboxv-1-hvdroxvméthvncvclobutane-3-carboxvlique
On ajoute à 1 mg (0,007 mmole, 0,2 équivalent) d'une solution
agitée vigoureusement de Ru02.H20 dans 0,5 ml d'un mélange
CH3CN.CCl4/H20 3: 2: 3 à température ambiante, 62 mg (0,29 mmole,
8,0 équivalents) de Nal04* Après 15 minutes, on ajoute NaHC03 (150 mg)
20 puis on ajoute le composé résultant de l'Exemple 78A (28 mg,
0,036 mmole, 1,0 équivalent) dans 0,3 ml de CH3CN. La solution jaune
vire immédiatement au noir. On ajoute un excès de Nal04 puis 5 ml
d'acétate d'éthyle. On verse le mélange dans l'eau et on l'acidifie par
addition de H2S04 aqueux 4 N et on sépare les phases. On extrait la
25 phase aqueuse avec 2 x 10 ml d'acétate d'éthyle et on lave les phases
organiques combinées avec 3 x 10 ml de NaHS03 aqueux à 10 %, on
sèche (MgS04), on filtre et on concentre pour obtenir 0,024 g (86 %) du
composé du titre sous forme d'un sirop incolore qui est utilisé directement.
On ajoute à une solution de 0,024 g (0,031 mmole, 1,0 équivalent)
30 de l'ester d'acide ci-dessus dans 0,5 ml de THF à 0 °C, une solution de
13 mg (0,31 mmole, 10 équivalents) de LiOH . H20 dans 0,2 ml d'eau. On
129
enlève le bain de glace et on agite le mélange pendant 2 heures à
température ambiante et ensuite on le verse dans 10 ml de HCl aqueux
3 N. On extrait la phase aqueuse avec 3 x 10 ml d'acétate d'éthyle et on
lave les phases organiques combinées avec de la saumure, on sèche
5 (Na2S04), on filtre et on concentre pour obtenir une huile jaune pâle. Puis
on lyophilise cette huile (CH3CN-H20) pour obtenir 0,020 g (91 %) du
composé du titre sous forme d'un lyophilisât duveteux, presque blanc.
1H RMN (CD30D) S 6,86-7,37 (m, 18H), 4,69-4,78 (m, 1H), 4,23-4,47 (m,
3H), 2,84-3,67 (m, 12H), 1,46-1,71 (m, 4H), 0,81-0,97 (m, 6H). MS (FAB+)
10 m/e 747 (M+K)*, 731 (M+Na)*, 709 (M+H)*, (FAB') m/e 707 (M-H)*.
Exemple 79
(1g.2B,3B,4g)-1,2-di-fN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvnaminocarbonvn-3.4-
dif(hvdroxvimino)méthvllcvclobutane
Exemple 79A
15 (1g,2B.3B.4gï-1,2-di-rN-propvl-N-(4-phénoxvbenzvDaminocarbonvll-
cvclobutane-3,4-di(0-benzvloxime)
On refroidit à -15 °C sous azote sec une solution du composé
résultant de l'Exemple 64B (200 mg, 0,20 mmole) dans du
tétrahydrofurane anhydre (10 ml). On ajoute de la N-méthylmorpholine
20 (60 mg, 0,59 mmole) et du chloroformiate d'isobutyle (81 mg, 0,59 mmole)
puis une solution de chlorhydrate de O-benzylhydroxylamine (94 mg,
0,50 mmole) et de la N-méthylmorpholine (60 mg, 0,59 mmole) dans le
diméthylformamide (2 ml). Après agitation à -15 °C pendant 15 minutes,
on agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures. On
25 concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout dans
l'acétate d'éthyle, on lave avec HCl 1 M, NaHC03 â 5 % et de la saumure,
on sèche sur Na2S04, et on concentre in vacuo. On purifie le résidu
obtenu par Chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec du
methanol à 5 % dans le chloroforme pour obtenir 100 ml (38 %) d'oximes
30 protégés par le groupe benzyle.
130
Exemple 79B
(1g.2B.3B.4g)-1.2-di-rN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvnaminocarbonvH-3.4-
dir(hvdroxvimino)méthvncvclobutane
On agite sous atmosphère d'hydrogène pendant 5 heures, une
5 solution du composé résultant de l'Exemple 79A (50 mg, 56 pmoles) dans
le methanol (15 ml) avec du palladium à 10 % sur du charbon (5 mg). La
filtration à tracer la celite et l'évaporation donnent 20,5 mg (51 %) du
composé du titre. 1H RMN (CDCI3,300 MHz) 8 0,88 (m, 6H), 1,45 (m, 4H),
2,95 (m, 4H), 3,62 (m, 4H), 4,18, (m, 4H), 6,85-7,37 (m, 18H). MS m/e 709
10 (M+H)*.
Exemple 80
Ester diméthylique de l'acide (tg,2B,3B,4gV1.2-di-fN-méthvl-N-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonvHcvclobutane-3.4-dicarboxvlique
On ajoute 5 gouttes d'acide sulfurique concentré à l'acide
15 dicarboxylique résultant de l'Exemple 13 (1,00 g, 1,60 mmole) dissous
dans 20 ml de methanol anhydre. On agite le mélange clair à température
ambiante pendant la nuit. On élimine les solvants sous pression réduite
pour obtenir un résidu qui est dissous dans l'acétate d'éthyle, on lave avec
une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution de
20 chlorure de sodium saturée, on filtre et on concentre in vacuo. On fait la
Chromatographie du résidu obtenu sur gel de silice en éluant avec un
mélange acétate d'éthyle-hexane 4: 1 pour obtenir le composé du titre
avec un rendement de 70 %. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 8 2,89 (s, 6H),
3,59 (s, 6H), 3,76 (d, J=9,6 Hz 2H), 4,14 (d, 2H), 4,40 (d, 2H), 4,56 (d,
25 2H), 6,95-7,40 (m, 18H). MS m/e 651 (M+H)*.
131
Exemple 81
Acide (1g.2ß.3B.4g)-1,2-di-rN-propvl-N-(3-
phénoxvbenzvharninocarbonvHcvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Exemple 81A
5 N-propvl-N-(3-phénoxvbenzvDamine
On dissout dans l'éthanol absolu (15 ml) du 3-phénoxy-
benzaldéhyde (2,00 mml, 2,29 g, 11,6 mmoles), de la n-propyl-amine
(0,95 ml, 0,68 g, 11,5 mmole), et du monohydrate d'acide p-toluène-
sulfonique (15 mg, 0,08 mmole), puis on chauffe à 80 °C dans un tube
10 scellé pendant 2,5 heures. On refroidit le mélange réactionnel à
température ambiante, on transfère dans un ballon à fond rond, puis on
ajoute du borohydrure de sodium (440 mg, 11,6 mmoles), puis on chauffe
à reflux pendant 2,5 heures. On concentre le mélange réactionnel, on
répartit le résidu entre de l'eau et EtOAc, et on lave la couche de EtOAc
15 avec de l'eau et de la saumure. Après séchage avec Na2S04, filtration, et
concentration, on purifie le résidu par Chromatographie sur gel de silice en
utilisant un mélange hexane-EtOAc 4: 6 puis 3 : 7 pour obtenir 1,59 g
(57 %) d'une huile légèrement jaune. 1H RMN (CDCI3) 8 7,30 (m, 3H),
7,08 (m, 2H), 7,00 (m, 3H), 6,88 (dd, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,53
20 (m, 2H), 0,92 (t, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 242 (M+H)*.
Exemple 81B
Acide (1 g,2ß,3ß.4gH ,2-di-rN-propvl-N-(3-
phénoxvbenzvnaminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
On ajoute à du dianhydride 1,2,3,4-cyclobutanetétracarboxylique
25 (313 mg, 1,60 mmole) en suspension dans CH3CN (4,0 ml), le composé
résultant de l'Exemple 81A (803 mg, 3,30 mmoles). On agite le mélange
réactionnel à température ambiante sous N2 pendant la nuit, puis on le
dilue avec EtOAc, on lave avec 2 x 1 H3P04 1 M et de la saumure, on
sèche sur Na2S04 et on concentre in vacuo. La Chromatographie du
30 résidu obtenue en utilisant un mélange de CHCI3-MeOH-CH3C02H
98,5:1,5: 0,5 puis 97: 3:1 donne une matière vitreuse qui est dissoute
132
dans CH3CN (10 ml). On ajoute de l'eau (10 ml) à la solution de
CH3CN, puis on congèle la solution et on la lyophilise pour obtenir 390 mg
(36 %) du composé du titre sous forme d'un solide blanc. 1H RMN
(DMSO-de) 8 7,39, 7,28, 7,13, 7,00, 6,93, 6,85 (tous m, 18H au total),
5 4,60, 4,45, 4,30 (tous m, 4H au total), 3,90, 3,60 (tous deux m, 4H au
total), 3,45, 3,25, 3,00, 2,80 (tous m, 4H au total), 1,40 (m, 4H), 0,78 (m,
6H). MS (FAB*) m/e 679 (M+H)*. Analyse, calculé pour C4oH42N208 * 0,25
H20 : C, 70,32 ; H, 6,27 ; N, 4,10. Trouvé : C.70,20 ; H, 6,51 ; N, 4,04.
Exemple 82
10 Acide (1 g.2ß,3ß.4gH ,2-di-rN-propvl-N-f5-
phénoxvfurfurvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Exemple 82A
5-phénoxv-2-furaldéhvde
On ajoute goutte â goutte du phénol (3,80 g, 40,4 mmoles) dans du
15 DMSO (25 ml) à une suspension de NaH (60 %, 1,63 g, 40,4 mmoles)
dans du DMSO (25 ml) pendant une période de 15 minutes. Après une
autre période de 15 minutes, on ajoute une solution de 5-nitro-2-
furaldéhyde (4,85 g, 34,4 mmoles) dans du DMSO (20 ml). On agite le
mélange réactionnel à température ambiante pendant 4,5 heures, puis on
20 partage le mélange réactionnel entre de la glace-eau, de la saumure et
Et20. On extrait la couche aqueuse avec Et20, et on lave les extraits Et20
combinés avec KOH à 7 %, on sèche sur Na2S04 et on concentre in
vacuo pour obtenir une huile brune. La distillation sous vide (2,8 mm de
Hg, 137-138 °C) donne 3,3 g (51 %) d'une huile jaune. 1H RMN (CDCI3) 8
25 9,42 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 5,55 (d, 1H). MS
(DCI/NH3) m/e 189 (M+H)*, 206 (M+H+NH3)*.
Exemple 82B
Acide (1 g.2B.3B.4n)-1,2-di-rN-propy|-N-f5-
phénoxvfurfurvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
30 N utilisant le composé résultant de l'Exemple 82A, on prépare la N-
propyl- N-(5-phénoxyfurfuryl)amine selon le procédé de l'Exemple 81A.
133
1H RMN (CDCI3) 8 7,32 (m, 2H), 7,10, (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,12 (d, 1H),
5,51 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,54 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
MS (DCI/NH3) (M+H)* 232.
En utilisant l'aminé préparée ci-dessus, on prépare le composé du
5 titre en utilisant Ie procédé de l'Exemple 81B. 1H RMN (DMSO-de) 8 7,38
(m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,34, 6,32, 6,29, 6,25
(tous d, 2H au total), 5,70, 5,67 (d, m, 2H au total), 4,52, 4,35, 4,17 (tous
m, 4H au total), 3,90, 3,65, 3,60, 3,55 (tous m, 4H au total), 3,40-3,20,
3,00 (enveloppe, m, 4H au total), 1,40 (m, 4H), 0,75 (m, 6H) MS (FAB')
10 m/e 657 (M-H)\ Analyse, calculé pour CseHas^O«,. 0,5 H20 : C, 64,76 ;
H, 5,89 ; N, 4,20. Trouvé : C, 64,80 ; H,5,79 ; N, 4,02.
Exemple 83
Acide (1 g,2ß,3ß.4gM ,2-di-rN-propyl-N-(5-phénoxvthién-2-
vlméthv0aminocarbonvllcvclobutane-3.4-dicarboxvlique
15 Exemple 83A
N-propyl-N-(5-phénoxvthiophène-2-méthvl)amine
En utilisant du 5-nitrothiophène-2-carboxaldéhyde, on prépare le 5-
phénoxythiophène-2-carboxaldéhyde selon le procédé de l'Exemple 82A,
sauf qu'on utilise la Chromatographie en utilisant un mélange hexane :
20 EtOAc 9 : 1 pour la purification. 1H RMN (CDCI3) 8 9,72 (s, 1H), 7,54 (d,
1H), 7,42 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,51 (d, 1H). MS (DCI/NH3)
m/e 205 (M+H)*, 222 (M+H+NH3)*.
Exemple 83B
Acide (1 g.2ß.3ß.4g)-1,2-di-rN-propyl-N-(5-phénoxvthién-2-
25 vlméthv0aminocarbonvllcvclobutane-3,4-dicarboxvlique
En utilisant le composé résultant de l'Exemple 83A, on prépare la
N-propyl-N-(5-phénoxythiophène-2-méthyl)amine selon le procédé de
l'Exemple 81A. 1H RMN (CDCI3) 8 7,32 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 6,52 (dt,
1H), 6,38 (d, 1H), 3,88 (d, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,54 (m, 2H), 0,92 (t, 3H) ; MS
30 (DCI/NH3) (M+H)*248.
134
En utilisant l'aminé préparée ci-dessus, on prépare le composé du
titre selon le procédé de l'Exemple 81 B. 1H RMN (DMSO-d8) 8 7,37 (m,
4H), 7,13, 7,05 (tous deux m, 6H au total), 6,98, 6,94 (tous deux m, 2H au
total), 6,52, 6,46, 6,45, 6,40 (tous d, 2H au total), 4,65, 4,40 (tous deux m,
5 4H au total), 3,95-3,50 (enveloppe, 4H au total), 3,43, 3,20, 3,03, 2,88
(tous m, 4H au total), 1,43 (m, 4H au total), 0,80, 0,70 (tous deux m, 6H au
total). M (FAB") m/e 689 (M-H)\ Analyse, calculé pour C3eH38N208S2 .
0,25 H20 : C, 62,19 ; H, 5,58 ; N, 4,03. Trouvé : C, 62,08 ; H, 5,51 ; N,
3,92.
10 Exemple 84
Acide (1g.2ß,3ß.4g)-1.2-di-fN-propvl-N-(4-furan-2-
Vloxvbenzvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3,4-dicarboxvliaue
Exemple 84A
5-(4-éthoxvcarbonvlphénoxvï-2-furaldéhvde
15 En utilisant le 4-hydroxybenzoate d'éthyle, on prépare le composé
du titre selon le procédé de l'Exemple 82A, sauf qu'on utilise la
Chromatographie en utilisant le mélange hexane-EtOAc 3: 1 pour la
purification. 1H RMN (CDCI3) 8 9,45 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,25 (d, 1H),
7,19 (m, 2H), 5,75 (d, 1H), 4,40 (q, 2H), 1,41 (t, 3H). MS (DCI/NH3) m/e
20 261 (M+H)*, 278 (M+H+NH3)*.
Exemple 84B
Acide 5-(4-éthoxvcarbonvlphénoxv)-2-furoTaue
On ajoute une solution de phosphate de potassium dihydrogéné
(10,8 g, 79,0 mmoles) et de chlorure de sodium (80 %, 12,0 g,
25 106 mmoles) dans l'eau (95 ml) à une solution du composé résultant de
l'Exemple 84A (3,00 g, 11,5 mmoles) dans le f-butanol (240 ml) et de 2-
méthyl-2-butène (57 ml). On agite mécaniquement le mélange réactionnel
à deux phases à température ambiante pendant 2 heures, puis on élimine
la couche aqueuse, et on concentre la couche organique. On combine la
30 couche aqueuse et le résidu organique, on ajuste le pH à 2 avec NaHS04
1,1 N, puis on extrait avec Et20. On lave la couche Et20 avec du bisulfite
134
En utilisant l'aminé préparée ci-dessus, on prépare le composé du
titre selon le procédé de l'Exemple 81 B. 1H RMN (DMSO-de) 8 7,37 (m,
4H), 7,13,7,05 (tous deux m, 6H au total), 6,98,6,94 (tous deux m, 2H au
total), 6,52, 6,46, 6,45, 6,40 (tous d, 2H au total), 4,65, 4,40 (tous deux m,
5 4H au total), 3,95-3,50 (enveloppe, 4H au total), 3,43, 3,20, 3,03, 2,88
(tous m, 4H au total), 1,43 (m, 4H au total), 0,80,0,70 (tous deux m, 6H au
total). M (FAB-) m/e 689 (M-H)". Analyse, calculé pour C3eH38N208S2 .
0,25 H20 : C, 62,19 ; H, 5,58 ; N, 4,03. Trouvé : C, 62,08 ; H, 5,51 ; N,
3,92.
10 Exemple 84
Acide (1g,2ß,3ß,4gH ,2-di-rN-propyl-N-(4-furan-2-
yloxvbenzvhaminocarbonvllcvclobutane-3,4-dicarboxvlique
Exemple 84A
5-(4-éthoxycarbonvlphénoxv)-2-furaldéhvde
15 En utilisant le 4-hydroxybenzoate d'éthyle, on prépare le composé
du titre selon le procédé de l'Exemple 82A, sauf qu'on utilise la
Chromatographie en utilisant le mélange hexane-EtOAc 3: 1 pour la
purification. 1H RMN (CDCI3) 8 9,45 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,25 (d, 1H),
7,19 (m, 2H), 5,75 (d, 1H), 4,40 (q, 2H), 1,41 (t, 3H). MS (DCI/NH3) m/e
20 261 (M+H)*, 278 (M+H+NH3)*.
Exemple 84B
Acide 5-(4-éthoxvcarbonvlphénoxv)-2-furoTque
On ajoute une solution de phosphate de potassium dihydrogéné
(10,8 g, 79,0 mmoles) et de chlorure de sodium (80 %, 12,0 g,
25 106 mmoles) dans l'eau (95 ml) à une solution du composé résultant de
l'Exemple 84A (3,00 g, 11,5 mmoles) dans le f-butanol (240 ml) et de 2-
méthyl-2-butène (57 ml). On agite mécaniquement le mélange réactionnel
à deux phases à température ambiante pendant 2 heures, puis on élimine
la couche aqueuse, et on concentre la couche organique. On combine la
30 couche aqueuse et le résidu organique, on ajuste le pH à 2 avec NaHS04
1,1 N, puis on extrait avec Et20. On lave la couche Et20 avec du bisulfite
135
de sodium à 5 %, puis on extrait avec NaHC03. On lave la couche
NaHC03 avec 3 x Et20, puis on ajuste le pH à 1 avec NaHS041,1 N, puis
on extrait avec 3 x Et20. Après séchage sur Na2S04 et concentration sous
pression réduite on obtient 1,10 g (34 %) du composé du titre sous forme
5 d'un solide légèrement jaune. 1H RMN (CD3OD) 8 8,08 (m, 2H), 7,27 (d,
1H), 7,21 (m, 2H), 5,90 (d, 1H), 4,36 (q, 2H), 1,39 (t, 3H). MS (DCI/NH3)
m/e 294 (M+H+NH3)*.
Exemple 84C
4-(furan-2-yloxv)benzoate d'éthvle
10 On ajoute au composé résultant de l'Exemple 84B (1,05 g,
3,80 mmoles) en suspension dans la quinoline (1,7 ml), de la poudre de
cuivre (70 mg). On chauffe le mélange réactionnel à 200 "C pendant 1
heure, on refroidit à température ambiante, et on répartit entre Et20 et
H3P04 1 M. On lave la couche Et20 avec 3 x H3P04 1 M, 3 x NaHC03
15 saturé et de la saumure, on sèche sur Na2S04 et on concentre in vacuo.
La Chromatographie du résidu en utilisant EtOAc à 2 % dans les hexanes
donne 550 mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune. 1H RMN
(CDCI3) 8 8,04 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,40 (dd, 1H), 5,70
(dd, 1H), 4,36 (q, 2H), 1,39 (t, 3H). MS DCI/NH3) m/e 233 (M+H)*, 250
20 (M+H+NH3)*.
Exemple 84D
Alcool 4-(furan-2-vloxv)benzvlique
On ajoute une solution du composé résultant de l'Exemple 84C
(535 mg, 2,30 mmoles) dans le THF (4 ml) à une solution de MAH dans le
25 THF (4 ml de LAH 1,0 M). On agite le mélange réactionnel à température
ambiante pendant 1 heure et ensuite on le refroidit à 5 "C. On ajoute en
séquences de l'eau (0,13 ml), NaOH à 15 % (0,13 ml), et de l'eau
(0,35 ml), et on agite le mélange pendant 15 minutes. Après l'addition de
Et20 et MgS04, on filtre le mélange à travers un petit tampon de gel de
30 silice et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 435 mg
(100 %) du composé du titre sous forme d'une huile jaune. 1H RMN
136
(CDCI3) 8 7,35 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,44 (dd, 1H), 5,60
(dd, 1H), 4,66 (d, 2H), 1,63 (t, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/e 191 (M+H)*.
Exemple 84E
4-(furan-2-vloxv)benzaldéhvde
5 On ajoute au composé résultant de l'Exemple 84D (430 mg,
2,30 mmoles) dissous dans un mélange CH2ClrCH3CN 9 :1 (22 ml), le N-
mopholine-N-oxyde (400 mg, 4,30 mmoles) et des tamis moléculaires
activés en poudre (2,10 g). Après agitation pendant 10 minutes, on ajoute
du perruthénate de tétrapropylammonium (40 mg, 0,11 mmole), on agite le
10 mélange réactionnel à température ambiante pendant 30 minutes, et
ensuite on ajoute de la celite et Et20. On filtre le mélange à travers un
petit tampon de gel de silice et on concentre le filtrat pour obtenir 350 mg
(81 %) du composé du titre sous forme d'une huile brune. 'H RMN
(CDCI3) 8 9,95 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,12 (m, 3H), 6,42 (dd, 1H), 5,76 (dd,
15 1H). MS (DCI/NH3) m/e 189 (M+H)*, 206 (M+H+NH3)*.
Exemple 84F
N-propyl-N-4-(furan-2-vloxv)benzvlamine
En utilisant le composé résultant de l'Exemple 84E, on prépare le
composé du titre selon le procédé de l'Exemple 81A. 1H RMN (CDCI3) 8
20 7,28 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,33 (dd, 1H), 5,56 (dd, 1H),
3,77 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,93 (t, 3H). MS (DCI/NH3) m/e
232 (M+H)*.
Exemple 84G
Acide (1g.2B.3B.4g)-1,2-di-rN-propvl-N-(4-furan-2-
25 vloxvbenzv0aminocarbonvncvclobutane-3,4-dicarboxylique
En utilisant le composé résultant de l'Exemple 84F, on prépare le
composé du titre selon le procédé de l'Exemple 81 B. 1H RMN (DMSO-d6)
8 7,32, 7,25 (tous deux m, 6H au total), 7,02, 6,95 (tous deux m, 4H au
total), 6,48 (m, 2H), 5,78 (m, 2H), 4,70, 4,25 (tous deux m, 4H au total),
30 3,90, 3,60 (tous deux m, 4H au total), 3,55-3,15, 2,93, 2,78 (enveloppe, m,
m, 4H au total), 1,48 (m, 4H), 0,80 (m, 6H). MS (FAB") m/e 657 (M-H)".
137
Analyse, calculé pour C-seHssNaOio. 0,5 H20 : C, 64,76 ; H, 5,89 ; N, 4,20.
Trouvé : C, 64,82 ; H, 5,81 ; N, 3,99.
Exemple 85
Acide (1 g.2ß.3ß.4g)-1,2-di-rN-propyl-N-(4-(thiazol-2-
5 vloxvbenzvl)aminocarbonvllcvclobutane-3.4-dicarboxvlique
En utilisant le 4-hydroxybenzoate d'éthyle et le 2-bromothiazole, on
prépare le 4-(thiazol-2-yloxy)benzoate d'éthyle selon le procédé de
l'Exemple 82A, sauf qu'on chauffe le mélange réactionnel à 120 "C
pendant la nuit, et on utilise la Chromatographie en utilisant un mélange
10 hexane-EtOAc 9 : 1 pour la purification. 1H RMN (CDCI3) 8 8,10 (m, 2H),
7,35 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,38 (q, 2H), 1,39 (t, 3H). MS
(DCI/NH3) (M+H)* 250 et (M+H+NH3)*267.
En utilisant l'ester préparé ci-dessus et les modes opératoires
décrits dans l'Exemple 84D on obtient l'alcool 4-(thiazol-2-
15 yloxy)benzylique. 1H RMN (CDCI3) 8 7,43 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,23 (d,
1H), 6,82 (d, 1H), 4,70 (d, 2H), 1,88 (t, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)*208.
En utilisant l'alcool préparé ci-dessus et les modes opératoires
décrits dans l'Exemple 84E, sauf qu'on utilise la Chromatographie en
utilisant un mélange hexane-EtOAc 4 : 1 pour la purification, on obtient le
20 4-(thiazol-2-yloxy)benzaldéhyde. 1H RMN (CDCI3) 8 10,00 (s, 1H), 7,95
(m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,95 (d, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)*
206et(M+H+NH3)*223.
En utilisant l'aldéhyde préparé ci-dessus et les modes opératoires
décrits dans l'Exemple 81A, sauf qu'on utilise MeOH â 3-5 % dans CHCI3
25 pour la Chromatographie, on obtient la N-propyl-N-(4-(thiazol-2-
yloxy)benzyl)amine. 1H RMN (CDCI3) 8 7,39 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,23
(m, 2H), 6,80 (d, 1H), 5,56 (dd, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,55 (m,
2H), 0,96 (t, 3H). MS (DCI/NH3) (M+H)* 249.
En utilisant l'aminé préparée ci-dessus, on prépare le composé du
30 titre selon le procédé de l'Exemple 81 B, sauf qu'une purification
supplémentaire est nécessaire par HPLC avec préparation (colonne
138
Rainin Dynamax-60A, en utilisant un gradient de 20-100 % de CH3CN par
rapport à TFA à 0,1 % dans l'eau). 1H RMN (DMSO-de) 8 7,40-7,20
(enveloppe, 12H), 4,75, 4,30 (tous deux m, 4H au total), 4,00, 3,89, 3,65
(tous m, 4H au total), 3,55-3,20, 2,96, 2,78 (enveloppe, m, m, 4H au total),
5 1,50 (m, 4H), 0,80 (m, 6H). MS (FAB+) m/e 693 (M+H)*. Analyse, calculé
pour C34H3eN408S2 . 0,33 TFA : C, 56,99 ; H, 5,01 ; N, 7,67. Trouvé :
C, 57,02; H, 5,11 ; N, 7,64.
Exemple 86
Acide (1g.2ß.3ß.4g)-1.2-di-rN-propyl-N-f4-(pvrrol-1-
10 vlméthvl)benzvOaminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvliQue
Exemple 86A
N-(4-(pvrrol-1-vlméthvl.benzvnamine
En utilisant le pyrrole et le 4-(bromométhyl)benzonitrile et le
procédé selon l'Exemple 83A, sauf qu'on utilise DMF comme solvant, on
15 obtient le N-(4-cyanobenzyl)pyrrole. 1H RMN (CDCI3) S 7,62 (m, 2H), 7,14
(m, 2H), 6,69 (m, 2H), 6,24 (m, 2H), 5,15 (s, 2H). MS (DCI/NH3) (M+H)*
183et(M+H+NH3)*200.
En utilisant le nitrile préparé ci-dessus et le procédé selon
l'Exemple 84D, sauf qu'après 1 heure à température ambiante, on chauffe
20 le mélange réactionnel à reflux pendant 75 minutes, on obtient le composé
du titre. 1H RMN (CDCI3) 8 7,28 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,69 (m, 2H), 6,19
(m, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,85 (s, 2H). MS (DCI/NH3) (M+H)* 187 et
(M+H+NH3)* 204.
Exemple 86B
25 N-r4-(pyrrol-1-vlméthv0benzvnpropvlamide
On ajoute au composé résultant de l'Exemple 86A (1,00g,
5,38 mmoles) et de la triéthylamine (0,60 g, 0,82 ml, 5,93 mmoles) dans
CH2CI2 (8 ml) refroidie à 0 °C, on ajoute goutte à goutte du chlorure de
propionyle (0,50 g, 0,47 ml, 5,41 mmoles) dans CH2CI2 (5,5 ml). On
30 enlève le bain et on agite le mélange réactionnel pendant 31 minutes, puis
on dilue avec EtOAc. On lave la solution résultante avec 3 x H3PO4 1 M.
139
3 x NaHC03 saturé et de la saumure, on sèche sur Na2S04 et on
concentre sous pression réduite pour obtenir 1,25 g (96 %) de solide
blanc. 1H RMN (CDCI3) 8 7,24 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,69 (m, 2H), 6,19 (m,
2H), 5,75 (br s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,40 (d, 2H), 2,23 (q, 2H), 1,18 (t, 3H).
5 MS (DCI/NH3) (M+H)* 243 et (M+H+NH3)* 260.
Exemple 86C
N-propvl-N-4(pyrrol-1-vlméthvnbenzvhamide
On ajoute une solution du composé résultant de l'Exemple 86B
(1,20 g, 4,96 mmoles) dans le THF (8 ml) à une solution de LAH dans le
10 THF (9,9 ml de LAH 1,0 M), on chauffe à reflux pendant 3 heures, puis on
refroidit à 5 "C. Puis, on ajoute de l'eau (0,50 ml), NaOH à 15 % (0,50 ml),
et de l'eau (1,50 ml) et on agite le mélange pendant 15 minutes. Après
l'addition de Et20 et MgS04, on filtre le mélange à travers un petit tampon
de gel de silice, qui est rincé avec CH2CI2. On concentre le filtrat sous
15 pression réduite et on purifie par Chromatographie en utilisant un mélange
CHCI3-MeOH 97 : 3 pour obtenir une huile jaune (880 mg, 78 %). 1H RMN
(CDCI3) 8 7,28 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,69 (m, 2H), 6,19 (m, 2H), 5,05 (s,
2H), 3,77 (s, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,93 (t, 3H). MS (DCI/NH3)
(M+H)* 229.
20 Exemple 86D
Acide (1g.2ß.3ß,4g)-1.2-di-fN-propyl-N-(4-(Pvrrol-1-
vlméthvl)benzvhaminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlique
En utilisant le composé résultant de l'Exemple 86C, on prépare le
composé du titre selon le procédé de l'Exemple 81 B. 1H RMN (DMSO-de)
25 8 7,20-7,00 (enveloppe, 8H), 6,80 (m, 4H), 6,02 (m, 4H), 5,78 (m, 2H),
5,10,5,08 (tous deux s, 4H au total), 4,70,4,25 (tous deux m, 4H au total),
3,92, 3,80, 3,60 (tous m, 4H au total), 3,55-3,10, 2,90, 2,75 (enveloppe, m,
m, 4H au total), 1,45 (m,4H), 0,78 (m, 6H). MS (FAB+) m/e 653 (M+H)*.
Analyse, calculé pour C3BH.t4N.1O6 . 0,25 H20 : C, 69,44 ; H,6,82 ; N, 8,52.
30 Trouvé : C, 69,47 ; H, 6,70 ; N, 8,35.
140
Exemple 87
Acide (1g,2ß.3ß,4gH .2-di-rN-propyl-N-(3-méthvl-4-
phénoxvbenzv0aminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Exemple 87A
5 3-méthvl-4-phénoxvbenzaldéhvde
On ajoute goutte â goutte du m-crésol (2,58 g, 24,0 mmoles) dans
le DMSO (5 ml) à une suspension de NaH (60 %, 1,63 g, 40,4 mmoles)
dans le DMSO (10 ml) pendant une période de 15 minutes. Après
15 autres minutes, on ajoute une solution de p-fluorobenzaldéhyde
10 (2,54 g, 20,5 moles) dans le DMSO (5ml). On chauffe le mélange
réactionnel â 125 °C pendant 3 heures, puis on refroidit à température
ambiante et on répartit entre HCl 1 N et Et20. On lave la couche Et20
avec HCl â 15 % et de la saumure, on sèche sur Na2S04. La distillation
sous vide (3,4 mm de Hg, 154-158 °C) donne 2,35 g d'huile qui est
15 purifiée par Chromatographie en utilisant un mélange hexne-Et20 9: 1
pour obtenir 1,98 g (46 %) d'une huile incolore. 1H RMN (CDCI3) 8 9,92 (s,
1H), 7,85 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 2,38 (s, 3H).
MS (DCI/NH3) (M+H)* 213 et (M+H+NH3)* 230.
Exemple 87B
20 Acide (1g.2ß.3ß.4g)-1.2-di-f N-propvl-f4-(3'-
méthv0phénoxvbenzvllaminocaroonvl}cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
En utilisant le composé résultant de l'Exemple 87A et les modes
opératoires décrits dans l'Exemple 81A on obtient la N-propyl-N-(3-méthyl-
4-phénoxybenzyl)amine. 'H RMN (CDCI3) 8 7,28 (m, 2H), 7,30 (m, 1H),
25 6,95 (m, 2H), 6,90 (m, 1 H), 6,80 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,62 (t,
2H), 1,55 (m, 2H), 0,93 (t, 3H). MS (DCI/NH3) (M+H)* 256.
En utilisant l'aminé préparée ci-dessus et les modes opératoires
décrits dans l'Exemple 81B on obtient le composé du titre. 1HRMN
(DMSO-d8) 8 7,30-7,10 (enveloppe, 6H), 7,00-6,75 (enveloppe,10H), 4,70,
30 4,25 (tous deux m, 4H au total), 3,95, 3,63 (tous deux m, 4H au total),
141
3,55-3,15, 2,95, 2,80 (enveloppe, m, m, 4H au total), 2,27 (m, 6H), 1,50
(m, 4H), 0,80 (m, 6H).MS (FAB*) (M+H)* 707. Analyse, calculé pour
C42H4eN208: C, 71,37 ; H, 6,56 ; N, 3,96. Trouvé : C, 71,12 ; H, 6,49 ;
N, 3,82.
5 Exemple 88
Acide (1g.2B.3ß,4gH ,2-di-rN-propyl-(4-napht-2-
vloxvbenzv0aminocarbonvl1cvclobutane-3,4-dicarboxvlioue
En utilisant du 2-naphtol et le procédé selon l'Exemple 87A, sauf
qu'on n'effectue pas de distillation sous vide, on obtient le 4-(napht-2-
10 yloxy)benzaldéhyde. 'H RMN (CDCI3) 8 9,94 (s, 1H), 7,90 (m, 4H), 7,78
(m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,28 (dd, 1H), 7,12 (m, 2H). MS (DCI/NH3) (M+H)*
249et(M+H+NH3)*266.
En utilisant l'aldéhyde préparé ci-dessus et les modes opératoires
décrits dans l'Exemple 81A on obtient la N-propyl-N-(4-(napht-2-
15 yloxybenzyl)amine. 1H RMN (CDCI3) 8 7,82 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,42
(m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,62 (t,
2H), 1,55 (m, 2H), 0,93 (t, 3H). MS (DCI/NH3) (M+H)* 292.
En utilisant l'aminé préparée ci-dessus et les modes opératoires
décrits dans l'Exemple 81B on obtient le composé du titre. 1H RMN
20 (DMSO-d8) 8 7,90 (m, 4H), 7,78 (m, 2H), 7,44 (m, 6H), 7,25 (m, 6H), 7,00
(m, 4H), 4,70,4,30 (tous deux m, 4H au total), 3,95, 3,63 (tous deux m, 4H
au total), 3,55-3,15, 3,00, 2,80 (enveloppe, m, m, 4H au total), 1,50 (m,
4H), 0,80 (m, 6H). MS (FAB+) (M+H)* 779. Analyse, calculé pour
C48N4bN208: C, 74,02; H,5,95 ; N, 3,60. Trouvé: C, 73,70; H, 6,10;
25 N, 3,54.
142
Exemple 89
Acide (1g.2B,3B,4gH.2-di-rN-propyl-N-(4-(3-méthvl-1-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3,4-dicarboxvlique
Exemple 89A
5 4-(3-méthvl-1 -phénoxv)benzonitrile
En utilisant le phénol et le 2-fluoro-5-nitrotoluène et \es modes
opératoires décrits dans l'Exemple 82A, sauf qu'on chauffe le mélange
réactionnel à 60 °C pendant la nuit et qu'on le distille sous vide à 4,5 mm
de Hg, 174-175 °C, on obtient le 4-(3-méthyl-1-phénoxy)nitrobenzène.
10 1H RMN (CDCI3) 8 8,16 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,23 (m,
1H), 7,05 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 2,42 (s, 3H). MS (DCI/NH3) (M+H)* 247.
On réduit le composé nitrile préparé ci-dessus sous H2 en utilisant
un catalyseur Pd à 10 %/C dans MeOH pour obtenir la 4-(3-méthyl-1-
phénoxy)aniline. 1H RMN (CDCI3) 8 7,27 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,83 (m,
15 2H), 6,80 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,52 (m, 1H), 3,53 (brs, 2H), 2,11 (s, 3H).
MS (DCI/HN3) (M+H)* 200 et (M+H+NH3)* 217.
On ajoute l'aminé préparée ci-dessus (2,75 g, 13,8 mmoles) à HCl
2 N (20 ml), puis on refroidit à 5 °C, pour obtenir une suspension pourpre
épaisse. On ajoute goutte à goutte une solution de nitrite de sodium
20 (0,84 g, 14,2 mmoles) dans l'eau (2 ml), en maintenant la température
réactionnelle à environ 5 °C. L'addition d'une autre petite partie de nitrite
de sodium au mélange réactionnel a pour résultat un test HONO positif
avec une bande d'amidon Kl, aussi on ajuste le pH à 7-8 en utilisant
Na2C03 solide. On ajoute cette solution par parties à un mélange agité de
25 toluène (10 ml) et une solution de cyanure de sodium (1,65 g, 33,6
mmoles) et du cyanure de cuivre (I) (1,45 g, 16,2 mmoles) dans l'eau
(15 ml), en maintenant la température réactionnelle à environ 5 °C. On
dilue le mélange réactionnel brun, très épais, avec encore du toluène, on
agite à 5 °C pendant 15 minutes, puis à température ambiante pendant
30 2 heures. On ajoute le mélange réactionnel à EtOAc et HCl 2 N ; on sèche
la couche organique avec Na2S04 et on concentre in vacuo. On fait la
143
Chromatographie du résidu obtenu en éluant avec un mélange hexane-
Et20 95: 5 pour obtenir le composé du titre sous forme d'une huile
orange-rouge (500 mg, 17 %). 1H RMN (CDCI3) 8 7,55 (d, 1H), 7,40 (m,
3H), 7,20 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 2,35 (s, 3H). MS (DCI/NH3)
5 (M+H+NH3)* 227.
Exemple 89B
4-(3-méthvl-1-phénoxvfoenzaldéhvde
On ajoute au composé résultant de l'Exemple 89A (490 mg,
2,34 mmoles) dissous dans du toluène (12 ml) et refroidi à 0 °C, 5 ml de
10 DIBAL 1,5 M dans le toluène. On agite le mélange réactionnel à 0-10 °C
pendant 2,5 heures, puis on ajoute EtOAc et HCl 1 N. On lave la couche
organique avec de l'eau et de la saumure, on sèche sur Na2S04 et on
concentre sous pression réduite. La Chromatographie du résidu en
utilisant un mélange hexane-EtOAc 95: 5 donne le composé du titre sous
15 forme d'une huile orange (330 mg, 66 %). 1H RMN (CDCI3) 8 9,90 (s, 1H),
7,80 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,85
(d, 1H), 2,40 (s, 3H). MS (DCI/NH3) (M+H)* 213 et (M+H+NH3)* 230.
Exemple 89C
Acide (1g,2B,3B,4g)-1.2-di-f N-propvl-r3-méthvl-4-
20 phénoxvbenzvnaminocarbonvl)cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
En utilisant le composé résultant de l'Exemple 89B et les modes
opératoires décrits dans l'Exemple 81A on obtient la N-propyl-N-(4-(3-
méthyl-1-phénoxy)benzyl)amine. 1H RMN (CDCI3) 8 7,30 (m, 2H), 7,22 (d,
1H), 7,10 (dd, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,88 (m, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,64 (t, 2H),
25 2,22 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 0,95 (t, 3H). MS (DCI/NH3) (M+H)* 256.
En utilisant l'aminé préparée ci-dessus et les modes opératoires
décrits dans l'Exemple 81 B, on prépare le composé du titre. 1H RMN
(DMSO-de) 8 7,35 (m, 4H), 7,19 (m, 2H), 7,07 (m, 4H), 6,84 (m, 6H), 4,65,
4,30 (tous deux m, 4H au total), 3,95, 3,63 (tous deux m, 4H au total),
30 3,55-3,10, 3,00, 2,80 (enveloppe, m, m, 4H au total), 2,18, 2,15, 2,13, 2,10
(tous s, 3H au total), 1,50 (m, 4H), 0,80 (m, 6H). MS (FAB+) (M+H)* 707.
144
Analyse, calculé pour C42H4eN208 : C, 71,37 ; H, 6,56 ; N, 3,96. Trouvé :
C, 70,96 ; H, 6,39 ; N, 3,84.
Exemple 90
Acide (1g.2ß.3ß.4g)-1.2-di-fN-propyl-N-(4-(4-méthvl-1-
5 phénoxv)benzv0aminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlique
En utilisant le p-crésol et les modes opératoires décrits dans
l'Exemple 87A, sauf qu'on n'effectue pas de distillation sous vide, on
obtient le 4-(4-méthyl-1-phénoxy)benzaldéhyde. 1H RMN (CDCI3) 8 9,92
(s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 2,38 (s,
10 3H). MS (DCI/NH3) (M+H)* 213 et (M+H+NH3)*230.
En utilisant l'aldéhyde préparé ci-dessus et les modes opératoires
décrits dans l'Exemple 81A, on obtient la N-propyl-N-(4-(4-méthyl-1-
phénoxy)benzyl)amine. 1H RMN (CDCI3) 8 7,28 (m, 2H), 7,13 (m, 2H),
6,95 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,55 (m,
15 2H), 0,93 (t, 3H). MS (DCI/NH3). MS (DCI/NH3) (M+H)*256.
En utilisant l'aminé préparée ci-dessus et les modes opératoires
décrits dans l'Exemple 81B on obtient le composé du titre. 1H RMN
(DMSO-d8) 8 7,20 (m, 8H), 6,96-6,82 (enveloppe, 8H), 4,70, 4,25 (tous
deux m, 4H au total), 3,90, 3,60 (tous deux m, 4H au total), 3,55-3,15,
20 2,95, 2,78 (enveloppe, m, m, 4H au total), 2,27 (m, 6H), 1,50 (m, 4H), 0,80
(m, 6H), 1,50 (m, 4H), 0,80 (m, 6H). MS (FAB+) (M+H)* 707. Analyse,
calculé pour C42H4eN208. 0,25 H20 : C, 70,92 ; H, 6,59 ; N, 3,94. Trouvé :
C, 70,80 ; H, 6,69 ; N, 3,83
Exemple 91
25 Acide (1g.2B.3B.4gV1.2-di-rN-propyl-N-(4-(4-napht-1-
Vloxvbenzvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
En utilisant du 1-naphtol et les modes opératoires décrits dans
l'Exemple 87A, excepté que l'on n'effectue pas de distillation sous vide, on
obtient le 4-(napht-1-yloxy)benzaldéhyde. 1H RMN (CDCI3) 8 9,93 (s, 1H),
30 8,00 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,49
145
(m, 2H), 7,17 (dd, 1H), 7,08 (m, 2H). MS (DCI/NH3) (M+H)* 249 et
(M+H+NH3)* 266.
En utilisant l'aldéhyde préparé ci-dessus et les procédures décrites
dans l'Exemple 81A on obtient la N-propyl-N-(4-(napht-1-yloxy)benzyl)-
5 amine. 1H RMN (CDCI3) 8 8,21 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,60 (d, 1H) 7,50
(m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,93 (dd, 1H), 3,79 (s,
2H), 2,62 (t, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,93 (t, 3H) ). MS (DCI/NH3) (M+H)* 292.
En utilisant l'aminé préparée ci-dessus et les modes opératoires
décrits dans l'Exemple 81 B, on prépare le composé du titre. 'H RMN
10 (DMSO-d6) 8 8,05 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,60-7,40
(enveloppe, 6H), 7,25, 7,18 (tous deux m, 4H au total), 6,95 (m, 6H), 4,70,
4,27 (tous deux m, 4H au total), 3,90, 3,63 (tous deux m, 4H au total),
3,55-3,15, 2,95, 2,78 (enveloppe, m, m, 4H au total), 0,80 (m, 6H). MS
(FAB+) (M+H)* 779. Analyse, calculé pour C-wH^NuOn . 0,25 H20,
15 C, 73,59 ; H, 5,98 ; N, 3,58. Trouvé : C, 73,46 ; H, 5,94 ; N, 3,48.
Exemple 92
Acide (1 g.2B.3B,4g)-1,2-di-rN-propyl-N-(4-phénoxybenzvnaminocarbonvll-
cvclobutane-3.rN-5-tétrazolvl)1carboxamide-4-carboxvlique
Exemple 92A
20 (1g,2ß.3ß,4g)-1.2-di-fN-propyl-N-(4-phenoxvbenzvnaminocarbonvn-
cvclobutane-3.rN-5-tétrazolvl)1carboxamide-4-carboxvlate de méthvle
On ajoute au composé résultant de l'Exemple 95 (118 mg,
0,17 mmole) dissous dans le THF (0,8 ml), du carbonyldiimidazole (28 mg,
0,17 mmole). On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 1,5
25 heure, et ensuite on ajoute du 5-aminotétrazole anhydre (22 mg, 0,26
mmole), et on continue le reflux pendant encore 2,5 heures. Après
refroidissement à température ambiante, on ajoute de la glace et HCl 3 N,
puis on fait l'extraction avec EtOAc. On lave les extraits organiques
combinés avec de la saumure, on sèche sur Na2S04, et on concentre
30 sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par Chromatographie en
éluant avec un mélange CHCI3-MeOH-CH3C02H 98,75 : 1,25 : 0,5 pour
146
obtenir 50 mg (38 %) du composé du titre sous forme d'une matière
vitreuse. MS (FAB+) m/e 760 (M+H)*.
Exemple 92B
Acide (1 g,2B,3B,4gV-1,2-di-rN-propvl-N-(4-phénoxvbenzv0amino-
5 carbonvncvclobutane-3-rN-5-tétrazolvnicarboxamide-4-carboxvlique
On ajoute au composé résultant de l'Exemple 92A (47 mg,
0,062 mmole) dissous dans MeOH (1,2 ml) et refroidi à 0 "C, une solution
d'hydroxyde de lithium monohydraté (11 mg, 0,26 mmole) dans l'eau
(0,3 ml). On agite le mélange réactionnel à 0-10 "C sous N2 pendant
10 1,5 heures, puis on chauffe â température ambiante pendant 3 heures. On
répartit le mélange réactionnel entre EtOAc et H3PO4 1 M. et on lave la
phase organique avec de la saumure, on sèche sur Na2S04, et on
concentre sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par
Chromatographie en éluant avec un mélange CHCl3-MeOH-CH3C02H
15 97,5: 2,5: 0,5 pour obtenir une matière vitreuse qui est traitée comme
dans l'Exemple 81B pour donner 20 mg (44 %) du composé du titre sous
forme d'un solide blanc. 'H RMN (DMSO-d8) 8 7,39, 7,28, 7,13, 7,00 (tous
m, 18 H au total), 6,63 (m, 1H), 4,75,4,33 (tous deux m, 4H au total), 4,00,
3,75 (tous deux m, 4H au total), 3,60-2,60 (enveloppe, 4H au total), 1,50,
20 1,15 (tous deux m, 4H au total), 0,83, 0,55 (tous deux m, 6H au total). MS
(FAB+) (M+H)* 746. Analyse, calculé pour C41H43N7O7 . 1,0 H20 :
C, 64,47 ; H, 5,94 ; N, 12,84. Trouvé : C, 64,59 ; H, 6,00 ; N, 12,60.
147
Exemple 93
Acide (1g.2B.3B.4g)-1.2-di-rN-propvl-N-(4-phénoxvbenzvl)aminocarbonvll-
cvclobutane-3-rN-5-tétrazolvl)1aminocarbonvlamino)-4-carboxvlique
Exemple 93A
5 (1g.2B.3B.4g)-1.2-di-rN-propyl-N-(4-
phénoxvbenzv0aminocarbonvl1cvclobutane-3.fN-5-
tétrazolvMaminocarbonvlamino)-4-carboxvlate de méthvle
On ajoute au composé résultant de l'Exemple 95 (212 mg,
0,30 mmole) dissous dans le toluène (3 ml), de la triéthylamine (0,42 ml,
10 31 mg, 0,30 mmole) et du diphénylphosphorylazide (0,72 ml, 92 mg, 0,33
mmole). Après agitation à 65 °C sous N2 pendant 2,25 heures, on ajoute
du 5-aminotétrazole anhydre (255 mg, 3,00 mmoles) et on agite en
continu à 90 "C sous N2 pendant la nuit. On dilue la réaction avec EtOAc,
on lave avec H3PO4 1 M et de la saumure, puis on sèche sur Na2S04.
15 Après filtration et evaporation, on purifie le résidu par Chromatographie en
utilisant un mélange CHCI3-MeOH-CH3C02H 98,75: 1,25: 0,5 pour
obtenir 50 mg (21 %) du composé du titre sous forme d'une matière
vitreuse. MS (FAB+) (M+H)* 775.
Exemple 93B
20 Acide (1 g.2B.3B.4g)-1.2-di-rN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvl .aminocarbonvll-
cvclobutane-3,fN-5-téfrazolv01aminocarbonvlamino)-4-carboxvliaue
En utilisant le composé résultant de l'Exemple 93A et les modes
opératoires décrits dans l'Exemple 82B, sauf qu'on effectue la réaction à
température ambiante pendant la nuit et la Chromatographie en utilisant un
25 mélange CHCIrMe0H-CH3C02H 97 : 3 :1 donne le composé du titre.
1H RMN (DMSO-de) correspond à la structure. MS (FAB+) (M+H)* 761.
Analyse, calculé pour C4iH44N807 . 1,25 H20 : C, 62,87; H, 5,98;
N, 14,30. Trouvé : C, 62,61 ; H, 5,80 ; N, 14,06.
148
Exemple 94
Ester diméthylique de l'acide (1g.2ß,3ß,4g)-1.2-di-fN-propyl-N-(4-
phénoxvbenzvl.aminocarbonvl1cvclobutane-3,4-dicarboxvlique
On traite l'acide résultant de l'Exemple 17 (268 mg, 0,395 mmole)
5 dans le dichloroéthane (5 ml) avec un excès d'une solution dans l'éther de
diazométhane. L'évaporation du solvant donne 283 mg (100 %) du
composé du titre sous forme d'une huile. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8
7,40-6,87 (m, 18H), 4,83, 4,81, 4,64, 4,57, 4,34, 4,22 (6d, 4H au total),
4,20-4,08, 3,97-3,81 (2m, 4H au total), 3,72, 3,69, 3,53, 3,52 (4s, 6H au
10 total), 3,63-3,43, 3,35-3,17, 3,17-3,01, 3,01-2,86 (4m, 4H au total), 1,68-
1,48 (m, 4H), 0,97-0,78 (m, 6H).
Exemple 95
Acide (1 g,2ß.3ß.4g)-1.2-di-fN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvl)aminocarbonvll-
3-(méthoxvcarbonvHcvclobutane-4-carboxvlique
15 On traite l'acide résultant de l'Exemple 17 (10,97 g, 16,16 mmoles)
dans le dichlorométhane avec un excès d'une solution dans l'éther de
diazométhane. On évapore le solvant, et on dissout le résidu dans un
mélange de tétrahydrofurane (135 ml) et de methanol (20 ml) et on
refroidit à -10 °C. On ajoute une solution froide de monohydrate de LiOH
20 (680 mg, 16,2 mmoles) dans l'eau (45 ml), et on agite le mélange de
-10 °C à 0 °C pendant 3 heures et ensuite on le place dans un
congélateur à -20 °C pendant la nuit. On noie le mélange réactionnel avec
HCl 2 M et on concentre. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on
lave avec de la saumure, on sèche sur Na2S04 et on évapore. La
25 Chromatographie du résidu sur gel de silice avec du methanol de 2 à 4 %
dans le chloroforme donne 5,56 g (50 %) du composé du titre sous forme
d'une mousse. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 7,40-6,83 (m, 18H), 4,88-3,80
(enveloppe, 8H), 3,71, 3,68, 3,52, 3,51 (4s, 6H au total), 1,65-1,38 (m,
4H), 0,94-0,75 (m, 6H). Analyse, calculé pour C4iH44N208 . 0,5 H20 :
30 C, 70,17 ; H, 6,46 ; N, 3,99. Trouvé : C,69,82 ; H, 6,28 ; N,4,01.
149
Exemple 96
Acide (1a.2ß.3ß.4a)-1.2-di-fN-propyl-N-(4-
phénoxvbenzvhaminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Exemple 96A
5 Acide (1 g.2ß.3ß,4gM ,2-di-rN-propvl-N-(4-phénoxvbenzvnaminocarbonvn-
3-(méthoxvcarbonvl.cvclobutane-4-carboxvlique
On ajoute à de la diisopropylamine (36 pl, 0,26 mmole) dans le
tétrahydrofurane (1 ml) à -78 °C, du n-BuLi (110 pl, 0,237 mmole, 2,15 M
dans l'hexane). Après 10 minutes, on ajoute le composé résultant de
10 l'Exemple 95 (70,1 mg, 0,101 mmole) dans le tétrahydrofurane (1 ml).
Après 20 minutes à -78 °C, on ajoute de l'acide acétique (60 pl) dans le
tétrahydrofurane (1 ml), on évapore le solvant, et on répartit le résidu entre
le chloroforme et un mélange 2 :1 de saumure et de HCl 2 M. On extrait le
mélange avec du chloroforme qui est séché sur Na2SÛ4 et on évapore
15 pour obtenir 71,2 mg d'un mélange du composé du titre et du monoester
de départ. 1H RMN 8 (CDCI3, 300 MHz) 3,655, 3,650, 3,595, 3,590
(composé du titre) et 3,71 3,68,3,52, 3,51 (monoacide de départ) (8s, 6H
au total).
Exemple 96B
20 Acide (1 g,2ß.3ß.4gH ,2-di-rN-propyl-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvltcvclobutane-3.4-dicarboxvlique
On ajoute au mélange du composé résultant de l'Exemple 96A
(64,3 mg, 0,093 mmole) dans le tétrahydrofurane (1,5 ml) à 0 "C, LiOH
monohydraté (14 mg, 0,33 mmole) dans l'eau (0,5 ml). Après 2 heures â
25 0 °C et 1 heure à température ambiante, on noie le mélange réactionnel
avec un mélange 1: 1 de saumure et de HCl 2 M. On extrait le mélange
avec du chloroforme, on sèche sur Na2S04 et on évapore pour obtenir
59,4 mg d'un mélange du composé du titre et le composé résultant de
l'Exemple 17. La séparation par phase inversée HPLC (éluant mobile
30 CH3CN 60 % / H20 40 % / acide trifluoroacétique 0,1 %) donne 23,9 mg
150
du composé du titre. 1H RMN (De-DMSO, 300 MHz) 8 7,40-7,30, 7,20-
7,06, 7,02-6,91,6,91-6,82 (4m, 18H au total), 5,15-4,98, 4,78-4,53, 4,45-
4,30,4,27-4,08 (4m, 4H au total).
Exemple 97
5 Acide (1g.2ß.3ß.4g)-1,2-di-fN-propyl-N-(4-
phénoxvben2vnaminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
On ajoute du méthoxyde de sodium dans le methanol (2 ml de
27,4 mg de Na dans 10 ml de methanol) au composé résultant de
l'Exemple 94 (70,3 mg, 0,099 mmole), et on chauffe le mélange à reflux
10 pendant 18 heures. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on
lave avec HCl 2 M et de la saumure, et ensuite on sèche sur Na2S04 et
on évapore pour obtenir 60,9 mg (87 %) d'une huile. On dissout ce
matériau dans le methanol (2 ml) et ,on traite avec NaOH 1 M (0,5 ml).
Après 5 heures à température ambiante, on évapore le solvant, et on
15 répartit le résidu entre le chloroforme et un mélange 2 : 1 de saumure et
de HCl 2 M. On extrait le mélange avec du chloroforme, on sèche sur
Na2S04 et on évapore. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange
d'acétate d'éthyle et d'hexane donne 42,3 mg (63 %) du composé du titre
sous forme d'un solide blanc. 1H RMN (D6-DMSO, 150 °C, 300 MHz) 8
20 7,40-6,90 (enveloppe, 18H), 4,55 (d, 2H), 4,44 (d, 2H), 3,76 (d, 2H), 3,36
(d, 2H), 3,21 (t, 4H), 1,53-1,40 (m, 4H), 0,80 (t, 6H). Analyse, calculé pour
C4oH42N208: C, 70,78; H, 6,24; N, 4,13. Trouvé: C, 70,66; H, 6,20;
N, 4,07.
151
Exemple 98
Acide(1g.2ß,3B,4g)-1,2-di-rN-propyl-N-f4-phenoxvbenzvOaminocarbonvll-
3-fhvdroxvamino)carbonyllcvclobutane-4-carboxvlique
Exemple 98A
5 (1 g,2B,3ß,4g)-3-(benzvloxvamino)carbonvl-1,2-dirN-propvl-N-(4-
phénoxvbenzvl.aminocarbonvH-4-(méthoxvcarbonyl)cvclobutane
On ajoute au composé résultant de l'Exemple 95 (72,5 mg,
0,105 mmole) dans le dichlorométhane (2 ml) à -10 "C, de la 4-
méthylmorpholine (28 pl, 0,26 mmole) puis de l'isobutylchloroformate
10 (15 pl, 0,11 mmole). Après 3 minutes, on ajoute du chlorhydrate de (O-
benzyl)hydroxylamine (20 mg, 0,13 mmole). On agite le mélange
réactionnel de -10 °C à 0 °C pendnat 15 minutes et ensuite à température
ambiante pendant 2 heures. On dilue le mélange avec de l'acétate
d'éthyle et on lave par séquences avec HCl 2 M, une solution saturée de
15 NaHC03 et de la saumure, on sèche sur Na2S04 et on évapore. La
Chromatographie du résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle à
50 % dans l'hexane donne 67,1 mg (80 %) du composé du titre. 1H RMN
(CDCI3, 300 MHz) 8 7,45-6,85 (m, 23H), 5,43-4,70 (m, 2H), 3,67, 3,62,
3,53, 3,51 (4s, 3H au total).
20 Exemple 98B
(1g,2B.3B.4gH.2-di-rN-propvl-N-(4-phénoxvbenzvnaminocarbonvl1-3-
(hvdroxvaminotoarbonvl-4-(méthoxvcarbonvltëvclobutane
Le composé résultant de l'Exemple 98A (65,0 mg, 0,081 mmole) et
Pd à 10 % / C (51 mg) dans l'acétate d'éthyle (2 ml) sont agités sous
25 atmosphère d'azote pendant 4 heures. On filtre le mélange et on l'évaporé
pour obtenir 517 mg (90 %) du composé du titre sous forme d'une
mousse. 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 7,40-6,77 (m, 19H), 4,85-4,22 (m,
4H), 4,22-3,70 (m, 4H), 3,69, 3,66, 3,55, 3,53 (4s, 3H au total), 3,60-2,90
(enveloppe, 4H), 1,65-1,30 (m, 4H), 0,93-0,75 (m, 6H).
152
Exemple 98C
Acide (1g,2B.3B,4g)-1.2-di-fN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvhaminocarbonvl1-
3-f(hvdroxvamino)carbonvHcvclobutane-4-carboxvlique
On ajoute au mélange du composé résultant de l'Exemple 98B
5 (48,9 mg, 0,060 mmole) dans le tétrahydrofurane (1,5 ml) à 0 °C, LiOH
monohydraté (11,0 mg, 0,26 mmole) dans l'eau (0,5 ml). Après 1 heure à
0 "C on noie le mélange réactionnel avec HCl 2 M et on le concentre. On
dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave avec un mélange 1 :1 de
saumure et HCl 2 M et ensuite de la saumure, on sèche sur Na2S04 et on
10 évapore. On dissout le résidu dans le chlorométhane qui est rendu trouble
avec de l'hexane et on évapore pour obtenir 45,8 mg (96 %) du composé
du titre sous forme d'une mousse. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 7,45-6,75
(m, 19H), 4,85-2,65 (enveloppe, 12H), 1,60-1,25 (m, 4H), 0,90-0,65 (m,
6H). Analyse, calculé pour C4oH43N308 : C, 69,25 ; H, 6,25 ; N, 6,06.
15 Trouvé : C, 69,25 ; H, 6,47 ; N, 5,79.
Exemple 99
Acide (1g,2ß.3ß,4g)-3-(amino)carbonvl-1.2-di-rN-propyl-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvncvclobutane-4-carboxvliQue
Exemple 99A
20 (1g.2ß,3ß,4gV3-(amino)carbonvl-1,2-di-rN-propvl-N-(4-
phénoxvbenzv0aminocarbonvl1-4-(méthoxvcarbonvl)cvclobutane
En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 98A mais en
remplaçant le chlorhydrate de (O-benzyl)hydroxylamine par NH4OH
aqueux concentré, on obtient après Chromatographie sur gel de silice avec
25 de l'acétate d'éthyle à 80 % dans l'hexane, le composé du titre avec un
rendement de 89 % sous forme d'une mousse. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz)
8 7,25-6,72 (m, 18H), 6,32-6,05, 5,29-5,08 (2 br, 2H au total), 4,80, 4,75,
4,65, 4,58, 4,45, 4,38, 4,35-4,25 (6 d, 1m, 4H au total), 4,16-3,92 (m, 4H),
3,75, 3,73, 3,62 (3s, 3H au total), 3,75-2,90 (enveloppe, 4H au total), 1,70-
30 1,35 (m, 4H), 0,95-0,75 (m, 6H).
153
Exemple 99B
Acide (1g,2B.3B.4g)-3-(amino)carbonvl-1.2-di-rN-propyl-N-(4-
phénoxvbenzyl)aminocarbonvllcvclobutane-4-carboxvliaue
5 En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 98C avec le composé
résultant de l'Exemple 99A, on obtient le composé du titre avec un
rendement de 100 % sous forme d'une mousse. 1H RMN (CDCI3,
300 MHz) 8 7,40-6,85 (m, 18H), 6,50-6,20, 5,60-5,40 (2 br, 2H au total),
4,82-4,15 (enveloppe, 4H au total), 4,15-3,90 (m, 4H), 3,75-2,90
10 (enveloppe, 4H au total), 1,70-1,35 (m, 4H), 0,95-0,72 (m, 6H). Analyse,
calculé pour C40H43N3O7 . 0,4 hexane: C, 71,52; H, 6,89; N, 5,89.
Trouvé : C, 71,26 ; H, 6,91 ; N, 5,57.
Exemple 100
Acide (1 g,2ß.3ß,4gH ,2-di-rN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvnaminocarbonvn-
15 3-(trifluorométhanesulfonvlamino)cvclobutane-4-carboxvlique
Exemple 100A
(1g.2ß.3ß.4g)-3-(tert-butvloxvcarbonvlamino)-1.2-dirN-propyl-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvll-4-fméthoxvcarbonvl)cvclobutane
On traite le composé résultant de l'Exemple 95 (147,5 mg,
20 0,213 mmole) dans le toluène (2 ml) avec de la triéthylamine (30 pl, 0,21
mmole) et di diphénylphosphorylazide (50 pl, 0,23 mmole) et ensuite on
chauffe à 65-70 °C pendant 2 heures . On ajoute du terf-butanol (200 pl,
2,1 mmoles), et on agite le mélange réactionnel à 90 "C pendant
90 heures. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on lave par
25 séquences avec HCl 2 M, une solution NaHC03 saturée et de la saumure,
on sèche sur Na2S04 et on évapore. La Chromatographie du résidu sur gel
de silice avec 25-30 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane donne 64,0 mg
(39 %) du composé du titre sous forme d'une mousse. 1H RMN (CDCI3,
300 MHz) 8 7,47-6,87 (m, 18H), 5,40-2,90 (enveloppe, 13H au total), 3,71,
154
3,69, 3,56 (3 s, 3H au total), 1,63-1,30 (m, 4H), 1,54, 1,53, 1,45 (3 s, 9H
au total), 0,95-0,77 (m, 6H).
Exemple 100B
Acide (1 g.2ß.3ß,4gV1.2-di-rN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvhaminocarbonvll-
5 4-méthoxycarbonvl-3-f(trifluorométhanesulfonv0amino1cvclobutane
On agite le composé résultant de l'Exemple 100A (62,0 mg,
0,081 mmole) pendant 1 heure dans HCl 4 M dans le dioxane et on
évapore. On dissout le résidu dans le dichlorométhane, on le traite avec
de la triéthylamine (25 pl) et on l'applique directement au sommet d'une
10 colonne de gel de silice qui a été éluée avec de l'acétate d'éthyle pour
obtenir 44,5 mg (83 %) de l'aminé primaire sous forme d'une mousse. On
ajoute à ce composé (44,5 mg, 0,067 mmole) dans le dichlorométhane
(2 ml) à -78 °C de la triéthylamine (10 pl, 0,071 mmole) et de l'anhydride
trifluorométhanesulfonique (12 pl, 0,071 mmole). Après 1 heure, on
15 chauffe le mélange réactionnel à température ambiante et on l'applique
directement en haut d'une colonne de gel de silice qui est éluée avec de
l'acétate d'éthyle à 25 % dans l'hexane pour donner 39,0 mg (73 %) du
composé du titre sous forme d'une mousse. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8
7,45-6,85 (m, 18H), 5,00-2,87 (enveloppe, 12H au total), 3,75, 3,72, 3,56,
20 3,54 (4 s, 3H au total), 1,70-1,37 (m, 4H), 0,95-0,75 (m, 6H).
Exemple 100C
Acide (1 g.2B.3B,4gï-1,2-di-rN-propvl-N-(4-phénoxvbenzvnaminocarbonvll-
3-r(trifluorométhanesulfonvhamino1cvclobutane~4-carboxvlique
En utilisant le mode opératoire d'hydrolyse de l'Exemple 97 avec le
25 composé résultant de l'Exemple 100B, on obtient le composé du titre avec
un rendement de 100 % sous forme d'une matière vitreuse. 1H RMN
(CDCI3, 300 MHz) 8 7,40-6,80 (m, 18H), 5,02-2,90 (enveloppe, 12H au
total), 1,70-1,35 (m, 4H), 0,95-0,75 (m, 6H). Analyse, calculé pour
C4oH42N308F3S . 0,25 H20 : C, 61,10; H, 5,45; N, 5,34. Trouvé:
30 C, 60,99 ; H, 5,13 ; N, 5,13.
155
Exemple 101
Acide (1g.2ß.3ß.4gM-(carboxvmethvl)-1,2-di-rN-propvl-N-(4-
phénoxvbenzvOaminocarbonvncvclobutane-3-carboxvlique
Exemple 101A
5 Acide (1 g,2B.3B.4gV1,2-di-rN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvhaminocarbonvll-
3-diazoacétvl-4-(méthoxvcarbonvl)cvclobutane
On ajoute au composé résultant de l'Exemple 95 (259 mg,
0,374 mmole) dans le dichlorométhane(3 ml) à -10 °C, de la 4-
méthylmorpholine (50 pl, 0,46 mmole) puis de l'isobutylchloroformate
10 (54 pl, 0,41 mmole). Après 3 minutes, on ajoute un excès d'une solution
dans l'éther de diazométhane. On chauffe le mélange réactionnel de
-10 °C à 10 °C pendant 3 heures. On lave le mélange avec une solution
de NaHC03 et de la saumure, on sèche sur Na2S04 et on évapore. La
Chromatographie du résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle â
15 40 % dans l'hexane donne 213 mg (80 %) du composé du titre sous forme
d'une mousse jaune pâle. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 7,39-6,87 (m,
18H), 5,47, 5,43, 5,33, 5,29 (4s 1H au total), 4,98-2,90 (enveloppe, 12H
au total), 3,72, 3,71, 3,562, 3,560 (4s, 3H au total), 1,67-1,40 (m, 4H),
0,95-0,76 (m, 6H).
20 Exemple 101B
Acide (1g.2B.3B.4gV1,2-di-f N-propvl-N-(phénoxvbenzv0aminocarbonvl1-3-
méthoxvcarbonvl-4-(méthoxvcarbonvlméthvl.cvclobutane
On traite le composé résultant de l'Exemple 101A (210 mg,
0,293 mmole) dans le methanol (2 ml) avec une solution de benzoate
25 d'argent dans la triéthylamine (50 pL de 50 mg de AgOBn dans 1,0 ml de
triéthylamine). Après 1 heure, on évapore le solvant, et on fait la
Chromatographie du résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle à
25 % dans l'hexane pour obtenir 174 mg (82 %) du composé du titre sous
forme d'une huile. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 7,40-6,87 (m, 18H), 4,98-
30 4,05 (enveloppe, 8H au total), 3,71, 3,68, 3,65, 3,64, 3,542, 3,540, 3,52,
156
3,51 (8 s, 6H au total), 3,60-2,75 (enveloppe, 4H au total), 2,62-2,38 (m,
2H), 1,69-1,39 (m, 4H), 0,97-0,78 (m, 6H).
Exemple 101C
Acide (1g.2ß,3ß,4gV4-(carboxvmethvn-1.2-di-IN-propyl-N-(4-
5 phénoxvbenzvl)aminocarbonvllcvclobutane-3-carboxvlique
En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 98C avec le composé
résultant de l'Exemple 101B on obtient le composé du titre avec un
rendement de 100 % sous forme d'une mousse. 1H RMN (CDCI3,
300 MHz) 8 7,47-6,82 (m, 18H), 4,88-2,78 (enveloppe, 12H au total), 2,68-
10 2,25 (m, 2H), 1,65-1,35 (m, 4H), 0,95-0,72 (m, 6H). Analyse, calculé pour
C4iH44N208: C, 71,08: H, 6,40; N, 4,04. Trouvé: C, 71,31 ; H, 6,55;
N, 3,73.
Exemple 102
(1g,2B,3B.4g)-3,4-bis(diazoacétvn-1,2-di-rN-propyl-N-(4-
15 phénoxvbenzvhaminocarbonvllcvclobutane
On ajoute au composé résultant de l'Exemple 17 (202 mg,
0,298 mmole) dans le dichlorométhane (2 ml) à -10 "C, de la 4-
méthylmorpholine (75 pl, 0,68 mmole) puis de l'isobutylchloroformate
(85 pl, 0,65 mmole). Après 4 minutes, on ajoute un excès d'une solution
20 dans l'éther de diazométhane. On réchauffe le mélange réactionnel de
-10 °C à 10 °C pendant 3 heures. On lave le mélange avec une solution
saturée de NaHC03 et de la saumure, on sèche sur Na2S04 et on
évapore. La Chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle à
50 % dans l'hexane donne 130 mg (60 %) du composé du titre sous forme
25 d'une huile jaune. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 7,38-6,88 (m, 18H), 5,28,
5,23, 5,15, 5,12 (4s, 2H au total), 4,98-3,84 (enveloppe, 8H au total), 3,65-
2,97 (enveloppe, 4H au total), 1,68-1,45 (m, 4H), 0,97-0,79 (m, 6H).
157
Exemple 103
Acide (1 g,2B.3B,4g)-1.2-di-fN-propyl-N-(4-
phénoxvbenzvnaminocarbonvllcvclobutane-3,4-diacétique
Exemple 1Q3A
5 Ester diméthylique de l'acide (1g.2ß,3ß.4gM.2-di-rN-propyl-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvHcvclobutane-3.4-diacétioue
On traite le composé résultant de l'Exemple 102 (120 mg,
0,165 mmole) dans le methanol (2 ml) avec une solution de benzoate
d'argent dans la triéthylamine (50 pl de 50 mg de AgOBn dans 1,0 ml de
10 triéthylamine). Après 2 heures, on évapore le solvant, et on feit la
Chromatographie du résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle à
25 % dans l'hexane pour obtenir 90,6 mg (75 %) du composé du titre sous
forme d'une huile. 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 7,40-6,87 (m, 18H), 4,97-
4,87, 4,73-4,62, 4,25-4,05 (3 m, 8H au total), 3,66, 3,64, 3,55 (3 s, 6H au
15 total), 3,73-3,54, 3,32-3,15, 3,08-2,95, 2,85-2,35 (4 m, 8H au total), 1,72-
1,42 (m, 4H), 0,98-0,78 (m, 6H).
Exemple 103B
Acide (1 g.2B.3B.4gV1,2-di-rN-propyl-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3,4-diacétique
20 On ajoute au composé résultant de l'Exemple 103A (87,8 mg,
0,119 mmole) dans le methanol (1,5 ml) et le tétrahydrofurane, NaOH 1 M
(0,5 ml). Après 15 heures on noie le mélange réactionnel avec HCl 2 M et
on concentre. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on le lave
avec un mélange 1 : 1 de saumure et de HCl 2 M et ensuite de la
25 saumure, on sèche sur Na2S04 et on évapore pour obtenir 88 mg (100 %)
du produit final sous forme d'une mousse. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 8
7,37-6,90 (m, 18H), 4,97-4,89, 4,62-4,54, 4,35-4,23, 4,20-4,10, 3,68-3,58,
3,21-3,04, 2,96-2,51, 2,32-2,22, 2,19-2,08 (multiplets, 16H au total), 1,76-
1,46 (m, 4H), 0,98-0,82 (m, 6H). Analyse, calculé pour C42H4eN208: C,
30 71,37 ; H, 6,56 ; N, 3,96. Trouvé : C, 71,09 ; H, 6,83 ; N, 3,70.
158
Exemples 104A et 104B
Amide mono-norleucine de l'acide (1g,2ß,3ß.4g)-1.2-di-fN-propv.-N-(4-
phénoxvbenzvnaminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlique
On traite le composé résultant de l'Exemple 95 (100 mg,
5 0,144 mmole), le chlorhydrate de d,/-norleucine-OMe (35,0 mg, 0,193
mmole), le 1-hydroxybenzotriazole (53,0 mg, 0,392 mmole) et la 4-
méthylmorpholine (35 pl, 0,32 mmole) dans le diméthylformamide (1,5 ml)
à -10 °C avec le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-
éthylcarbodiimide (40 mg, 0,21 mmole). Après 2 heures on enlève le bain
10 de refroidissement, et on agite le mélange réactionnel à température
ambiante pendant 14 heures. On verse le mélange dans une solution
saturée de NaHC03 et on extrait avec de l'acétate d'éthyle qui est lavé
avec de l'eau et de la saumure, on sèche sur Na2S04 et on évapore. La
Chromatographie du résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle à 35
15 % dans l'hexane donne deux monoesters, diastéréomères sur le carbone
alpha de la leucine, avec un rendement total de 89 %. On hydrolyse
chacun de ceux-ci selon le mode opératoire de l'Exemple 98C pour obtenir
les composés du titre. Analyse pour 104A, calculé pour C^HssNsOg : C,
69,76 ; H, 6,75 ; N, 5,31. Trouvé : C, 69,73 ; H, 6,69 ; N, 5,10. Analyse
20 pour 104B, calculé pour C-^HssN-jOg . 0,3 H20 : C, 69,29 ; H, 6,76 ; N,
5,27. Trouvé : C, 68,90 ; H, 6,85 ; N, 5,04.
Exemples 105 à 113
On prépare les composés suivants selon le mode opératoire de
l'Exemple 104.
25 Exemple 105A
Acide (1 g.2ß.3ß,4gM ,2-di-fN-propvl-N-(4-phénoxvbenzvl)aminocarbonvn-
cyclobutane-3-phénoxvcarbonvl-4-carboxvlique
Analyse, calculé pour C49H5iN309 : C, 71,26 ; H, 6,22 ; N, 5,09. Trouvé :
C, 70,99 ; H, 6,32 ; N, 4,86.
30
159
Exemple 105B
Acide (1g.2B,3fl.4g)-1.2-di-fN-propyl-N-(4-phénoxvbenzvl)aminocarbonvn-
cvclobutane-3-phénoxvcarbonvl-4-carboxvlique
Analyse, calculé pour C4gH51N309. 0,5 H20 : C, 70,49 ; H, 6,28 ;
5 N, 5,03 Trouvé : C, 70,33 ; H, 6,33 ; N, 4,85.
Exemple 106
Amide monoqlvcine d'acide (1g.2B.3B.4g)-1.2-di-[N-propyl-N-(4-phénoxv-
benzvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Analyse, calculé pour C42H4sN309. 0,25 H20 : C, 68,14 ; H,6,19 ;
10 N, 5,66. Trouvé : C, 68,28 ; H, 6,16 ; N, 5,28.
Exemple 107
Amide mono-d,/-Proline d'acide (1g.2B,3B,4g)-1.2-di-rN-propyl-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Exemple 108
15 Amide mono-sarcosine d'acide (1g.2ß.3B.4g)-1.2-di-rN-propvl-N-(4-
phénoxvbenzvhaminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvligue
Analyse, calculé pour C43H47N309. 0,25 H20 : C, 68,47 ; H, 6,35 ;
N, 5,57. Trouvé : C, 68,27 ; H, 6,19 ; N, 5,39.
Exemple 109
20 Amide d'acide mono-d,/-Aspartique d'acide (1g,2B.3B,4g)-1.2-di-rN-propvl-
N-(4-phénoxvbenzvl)aminocarfaonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Analyse, calculé pour C44H47N3O11. 0,5 H20 : C, 65,82 ; H, 6,03 ;
N, 5,23. Trouvé : C, 65,66 ; H, 6,00 ; N, 4,94.
Exemple 11 OA
25 Amide mono-sérine d'acide (1g.2B.3B.4gM.2-di-fN-propvl-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Analyse, calculé pour C43H47N3O10 * 0,75 H20 : C, 66,27 ; H, 6,27 ;
N, 5,39. Trouvé : C, 66,00 ; H, 6,20 ; N, 5,13.
160
Exemple 11 OB
Amide mono-sérine d'acide (1g.2ß.3ß,4g)-1.2-di-fN-propyl-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlioue
Analyse, calculé pour C43H47N3Oi0. 0,75 H20 : C, 66,27 ; H, 6,27 ;
5 N, 5,39. Trouvé : C, 66,25 ; H, 6,36 ; N, 5,16.
Exemple 111
Amide mono-B-alanine d'acide (1g.2ß,3ß.4g)-1.2-di-fN-propvl-N-/4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Analyse, calculé pour C43H47N30g : C, 68,88 ; H, 6,32 ; N, 5,60.
10 Trouvé : C, 68,49 ; H, 6,66 ; N, 5,47.
Exemple 112
Amide mono-d-norleucine d'acide (1g,2B,3B,4gï-1,2-di-fN-propvl-N-(4-
phénoxvbenzv0aminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvliaue
On obtient le composé du titre sous forme d'un énentiomère simple.
15 Analyse, calculé pour C52H64N4Oi0. H20 : C, 67,65 ; H, 7,20 ; N, 6,07.
Trouvé : C, 67,60 ; H, 7,00 ; N, 5,93.
Exemple 113
Amide mono-/-norieucine d'acide (1g.2ß,3ß.4g)-1,2-dif N-propyl-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
20 On obtient le composé du titre sous forme d'un énentiomère simple.
Analyse, calculé pour C52H64N4Oio :
Exemple 114
Acide (1g.2ß,3ß,4g)-1,2-dirN-4-pvridvnméthvl-N-
(phénoxvbenzv0aminocarbonvncvclobutane-3,4-dicarboxvliaue
25 On ajoute à une suspension de dianhydride 1,2,3,4-cyclobutane-
tétracarboxylique (0,3 g, 1,5 mmole) dans CH3CN (5 ml) de la N-
pyridylméthyl-N-phénoxybenzylamine (0,93 g, 3,21 mmoles), préparée
selon les modes opératoires décrits dans l'Exemple 11, dans CH3CN
(10 ml). On agite la suspension pendant 5 minutes à 20 °C ce qui a pour
30 résultat une solution homogène. On agite la solution pendant 20 heures à
161
20 °C, puis on concentre in vacuo en une mousse blanche. On dissout la
mousse dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement avec
50 ml de H3PO4 1 N et NaCl à 10 %, puis on sèche sur du sulfate de
sodium anhydre, on filtre et on élimine le solvant in vacuo pour obtenir
5 1,0 g d'un solide mousseux blanc. On purifie le produit brut contenant les
deux isomères par Chromatographie sur gel de silice en éluant avec un
mélange CHCI3-MeOH-HOAc 94 : 5:1. On isole le produit se déplaçant le
plus lentement et on le caractérise comme étant le composé du titre.
1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) 8 8,51-8,61 (m, 4H), 7,38-6,87 (m, 24H),
10 4,65-4,76 (m, 2H), 4,52-4,41 (m, 2H), 4,39-4,13 (m, 8H), 3,95-4,05 (m,
2H).
Exemple 115
Acide (1g,2g.3ß.4ß)-1.2-difN-propyl-N-
(phénoxvbenzvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvliaue
15 Exemple 115A
Acide (1g.2g.3ß,4ß.-1,2-di(2-furvl)cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
et
Acide (1g.2g.3g.4g)-1.2-di(2-furvl)cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
On dissout de l'acide furan-2-acrylique (2 g, 0,014 mole),
20 fraîchement recristallisé â partir d'éthanol/eau, dans 60 ml de CH3CN. On
ajoute de la benzophénone (0,001 mole) et on fait bouillonner la solution
résultante claire avec de l'azote pendant 30 minutes et avec l'irradiation
pendant 7 heures avec une lampe de 450 W â pression élevée. On
refroidit le mélange à température ambiante, et on évapore le solvant in
25 vacuo qui laisse une huile jaune clair. On dissout l'huile dans 40 ml d'éther
éthylique et on lave deux fois avec des parties de 50 ml d'une solution de
bicarbonate de sodium saturée. On acidifie de nouveau les parties lavées
combinées à pH 2 et on extrait avec deux portions de 50 ml d'acétate
d'éthyle. On lave les extraits organiques combinés avec 50 ml d'une
30 solution â 10 % de NaCl, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on
filtre et on élimine le solvant in vacuo qui laisse 1,5 g d'huile jaune. On
162
dissout l'huile jaune brute résultante dans CHCI3 et on purifie par
Chromatographie sur gel de silice en éluant avec MeOH à 1 % dans
CHCI3. On isole deux produits et on les caractérise par spectroscopie de
RMN. On trouve que le produit se déplaçant le plus rapidement obtenu
5 avec un rendement de 30 % est l'acide (1g,2g,3ß,4ß)-1,2-di(2-furyl)-
cyclobutane-3,4-dicarboxylique. RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 7,35 (m, 1H,
6,38 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 3,82 (m, 1H, J=10 Hz), 3,58 (m, 1H, J=10 Hz).
MS (DCI/NH4) m/e 276. Le produit se déplaçant le plus lentement, obtenu
avec un rendement de 15 % est élue de la colonne avec MeOH à 8 %
10 dans CHCI3. Ce produit est caractérisé comme étant l'acide
(1g,2g,3g,4g)-1,2-di(2-furyl)cyclobutane-3,4-dicarboxylique. RMN (CDCI3,
300 MHz) 8 7,48 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 5,94 (m, 1H), 4,24 (m, 1H,
J=7 Hz), 3,93 (m, 1H, J=7 Hz). MS (DCI/NH4) m/e 276.
Exemple 115B
15 Acide (1 g.2g.3B.4B)-1.2-dirN-propvn-N-
(phénoxvbenzvhaiTiinocarbonvncvclobutane-3,4-dicarboxvlique
On dissout le composé (1g,2g,3ß,4ß) résultant de l'Exemple 115A
(2 g, 7,2 mmoles) dans 20 ml de DMF et on refroidit à 0-5 °C dans un bain
de glace. On ajoute à cette solution 4,2 g (15 mmoles) de chlorhydrate de
20 N-propyi-N-4-phénoxybenzylamine dans 5 ml de DMF, et on neutralise le
sel avec 2,1 ml (15 mmoles) de triéthylamine. On agite le mélange
5 minutes puis on ajoute 3,8 g de BOP-CI (15 mmoles) puis un
supplément de 2,1 ml de triéthylamine. On agite le mélange pendant
2 heures à 0-5 °C puis on le réchauffe à température ambiante et on agite
25 pendant encore 20 heures à température ambiante. Quand la réaction
semble complète par analyse TLC, on dilue le mélange avec 200 ml
d'acétate d'éthyle et on le lave avec 2 x 50 ml de H3P04 1 N, 2 x 50 ml de
NaHC03 saturé et 2 x 50 ml de NaCl à 10 %. On sèche la couche
organique sur Na2S04 anhydre, on filtre et on concentre in vacuo, ce qui
30 laisse 2,8 g (54 %) de produit brut. On purifie le produit brut par
163
Chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange hexane-
acétate d'éthyle 3: 1 pour obtenir le (1g,2g,3ß,4ß)-1,2-di[N-propyl)-N-
(phénoxybenzyl)aminocarbonyl]-3,4-di-2-furyl)cyclobutane (1,5 g) sous
forme d'une huile jaune pâle. 1RMN (CDCI3, 300 MHz) S 7,37-6,86 (m,
5 18H), 6,29-6,06 (m, 6H), 4,50-4,61 (m, 4H), 3,81-4,24 (m, 4H), 2,88-3,39
(m, 4H), 1,28-1,73 (m, 4H), 0,71-0,87 (m, 6H). MS (FAB*) : 723.
On transforme les groupes furane en groupes acide carboxylique
en utilisant le mode opératoire décrit par Danishefsky et coll., J. Amer.
Chem. Soc, 110 (12), 3929-3940 (1988). On purifie le produit brut par
10 Chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange CHCI3-
MeOH-HOAc 94 : 5: 1 pour donner le composé du titre (12 mg, 13 %).
1RMN (CDCI3, 500 MHz) 8 0,80-0,95 (m, 6H), 1,25-1,70 (m, 4H), 3,08-3,40
(m, 4H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,88-4,05 (m, 2H), 4,20-4,27 (dd, 2H), 4,40-
4,65 (m, 2H), 6,87-7,39 (m, 18H). MS (FAB*) m/e 679, (FAB') m/e 677.
15 Exemple 116
Acide (1 g.2g.3g.4gV1,2-difN-propvh-N-
(phenoxvbenzvhaminocarbonvncvGlobutane-3.4-dicarboxvl.que
On couple l'acide (1g,2g,3g,4g)-1,2-di(2-furyl)cyclobutane-3,4-
dicarboxylique préparé dans l'Exemple 115A avec la N-propyl-N-4-
20 phénoxybenzylamine et on convertit les groupes furane en groupes acide
carboxylique selon les modes opératoires décrits dans l'Exemple 115B.
On purifie le produit brut par Chromatographie sur gel de silice en éluant
avec un mélange CHCI3-MeOH-HOAc 94 : 5 : 1 pour obtenir le composé
du titre (10 mg, 7 %). 1RMN (DMSO-d6, 500 MHz) 8 0,67-0,80 (m, 6H),
25 1,24-1,45 (m, 4H), 2,90-2,93 (m, 2H), 3,11-3,14 (m, 2H), 3,50-3,59 (m,
2H), 3,74-3,83 (m, 2H), 4,20-4,26 (m, 2H), 4,58-4,63 (m, 2H), 6,84-7,38
(m, 18H). MS (FAB*) m/e 679, (FAB") m/e 677.
164
Exemple 117
Acide (1 g.2g.3a.4ß)-1.2-difN-propvl)-N-(4-
phénoxvbenzyl)aminocarbonvHcvclobutane-3,4-dicarboxvlique
On convertit le composé de l'Exemple 116 en mono-ester par le
5 mode opératoire décrit dans l'Exemple 95. On effectue l'équilibration du
mono-ester selon les modes opératoires décrits dans l'Exemple 96A en
substituant LDA à n-BuLi à -78 °C pour obtenir 8 mg (10 %) du composé
du titre. 1RMN (DMSO-d6, 500 MHz) S 0,67-0,80 (m, 6H), 1,24-1,45 (m,
4H), 2,90-2,93 (m, 2H), 3,11-3,14 (m, 2H), 3,50-3,59 (m, 2H), 3,83-3,94
10 (m, 2H), 4,20-4,26 (m, 2H), 4,58-4,63 (m, 2H), 6,84-7,38 (m, 18H). MS
(FAB*) m/e 679, (FAB') m/e 677.
Exemple 118
Acide (1g.2ß.3ß.4g)-1.2-dirN-propvn-N-(4-
benzovlbenzvl)aminocarbonvllcvclobutane-3.4-carboxvlioue
15 Exemple 118A
N-propyl-N-(4-benzovlbenzv0 amine
On ajoute goutte à goutte une solution d'a-bromo-p-benzoyl-toluène
(2,75 g, 0,01 mole) dans du benzène (100 ml) pendant 30 à 40 minutes à
une solution agitée de n-propylamine (10 ml, 0,12 mole) dans du benzène
20 (50 ml) sous atmosphère d'azote. Après agitation de 4 à 5 heures à
température ambiante, la plupart du solvant est éliminé sous pression
réduite. On triture le résidu obtenu avec de l'eau et de la glace et de
l'éther, et on rend basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux dilué.
On sépare la couche d'éther, et on extrait la couche aqueuse avec de
25 l'éther supplémentaire. On lave les extraits combinés d'éther avec du
chlorure de sodium saturé, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et
on concentre in vacuo pour obtenir 2,5 g d'un liquide jaune. On reprend le
liquide dans l'éther, on filtre les impuretés non dissoutes, et on acidifie
avec HCl dans l'isopropanol. On filtre le solide obtenu et on recristallise à
30 partir du mélange méthanol-acétate d'éthyle pour obtenir 1,9 g (58 %) du
composé du titre sous forme de flocons cristallins incolores. Point de
165
fusion 193,5-194,5 X. 1RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 0,98 (t, 3H), 1,9 (q, 2H),
2,8 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 7,4-7,8 (m, 9H), 10,09 (s, 2H). MS (DCI/NH3) m/e
254 (M+H)*.
Exemple 118B
5 Acide (1g,2B.3B.4g)-1.2-dirN-propyl)-N-(4-
benzovlbenzvl)aminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlioue
On ajoute en une seule fois une suspension du composé résultant
de l'Exemple 118A (1,45 g, 5 mmoles) dans l'acétonitrile (20 ml) contenant
de la triéthylamine (0,7 ml) â une suspension agitée de dianhydride
10 1,2,3,4-cyclobutanetétracarboxylique dans l'acétonitrile (20 ml) à 0 °C
sous azote. On agite le mélange, et on laisse la température monter
lentement à la température ambiante. On continue l'agitation pendant
60 heures, et ensuite on verse le mélange réactionnel clair dans de l'eau
et de la glace contenant HCl et on extrait avec de l'éther. On lave les
15 extraits combinés avec de l'eau et de la glace et une solution de chlorure
de sodium aqueuse saturée, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre
et on concentre sous pression réduite pour obtenir 1,2 g d'un mélange
d'isomères 1,2- et 1,3- sous forme de mousse solide. On purifie la mousse
par Chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange
20 chloroforme-méthanol-acide acétique 97: 2,5: 0,5 pour obtenir 0,22 g
(13 %) du composé du titre. Point de fusion 100-107 °C. 1RMN (DMSO-de,
500 MHz) S 0,8 (m, 6H), 1,5 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 2,35 (s, 4H), 2,7 (m,
2H), 3,1 (m, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,9 (m, 2H), 7,3-7,7
(m, 18 H). MS (DCI/NH3) m/e 703 (M+H)*.
166
Exemple 119
Acide (1g,2B.3B.4gV1.2-dirN-propvn-N-(4-(3.4-méthvlènedioxyphénoxv)-
benzvl)aminocarbonvHcvclobutane-3,4-dicarboxvlique
5 Exemple 119A
4-(3.4-méthvlènedioxyphénoxv)benzaldéhvde
On ajoute goutte â goutte une solution de 3,4-
méthylènedioxyphénol (7,0 g, 50,7 mmoles) dans le DMSO anhydre
pendant 30 minutes â une suspension agitée d'une dispersion huileuse â
10 60 % de NaH (2,02 g, 50 mmoles) dans le DMSO anhydre (40 ml) sous
azote. Après l'addition, on ajoute une solution de p-fluorobenzaldéhyde
(6,2 g, 0,05 mole) dans le DMSO (10 ml), et on élève lentement la
température à 150 "C. On maintient la température entre 130 °C et 160 "C
pendant 1 heure et ensuite on laisse refroidir à température ambiante.
15 Après 12 heures à température ambiante, on verse le mélange réactionnel
dans de la glace broyée et de l'eau et on le rend à peine acide avec HCl
concentré et on extrait avec de l'éther. On lave les extraits d'éther
combinés successivement avec une solution d'hydroxyde de sodium
aqueuse diluée froide, une solution HCl diluée froide et une solution de
20 chlorure de sodium aqueuse saturée, on sèche sur du sulfate de sodium,
on filtre et on évapore pour obtenir un liquide rouge qui se solidifie. On
triture le solide avec du n-pentane bouillant, on filtre et on lave avec du
pentane bouillant pour obtenir 8,2 g (67 %) du composé du titre. Point de
fusion 67-70 "C. 1RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 6,0 (s, 2H), 6,6 (m, 2H), 6,8 (d,
25 1H), 7,04 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 9,92 (s, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 243
(M+H)*.
Exemple 119B
Chlorhydrate de N-propvl-N-f4-(3.4-méthvlènedioxvphénoxy)benzvPamine
On secoue un mélange de composé résultant de l'Exemple 119A
30 (6,0 g, 24 mmoles) et 0,6 g de Pd à 10 % / C et de la n-propylamine
(9,3 ml) dans l'éthanol (200 ml), d'abord pendant 24 heures à température
167
ambiante, et ensuite pendant 48 heures avec de l'hydrogène sous
pression atmosphérique. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le
filtrat. On reprend le résidu dans l'éther, on le convertit en sel de
chlorhydrate qui est ensuite décoloré avec de la norite et recristallisé à
5 partir d'un mélange méthanol-acétate d'éthyle pour obtenir 6,2 g (88 %) du
composé du titre sous forme d'un solide cristallin incolore. Point de fusion
185-186 -C. 1RMN (CDCI3, 300 MHz) 8 0,95 (t, 3H), 1,86 (q, 2H), 2,75 (t,
2H), 3,98 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,45 (q, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,75 (d, 1H),
6,95 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 9,85 (s, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 286
10 (M+H)*.
Exemple 119C
Acide (1g.2B.3B.4g)-1.2-dirN-propvl)-N-f4-(3.4-méthvlènedioxyphénoxvV
benzv0-aminocarbonvllcvclobutane-3.4-dicarboxvlique
On ajoute à une suspension de dianhydride 1,2,3,4-cyclobutane-
15 tétracarboxylique (0,98 g, 5 mmoles) dans l'acétonitrile (10 ml), 1,6 ml
(11 mmoles) de triéthylamine de 0 à 5 °C. Après plusieurs minutes, on
ajoute une suspension du composé résultant de l'Exemple 119B (3,23 g,
10 mmoles) dans l'acétonitrile (30 ml) et on ajoute de la triéthylamine
(1,6 ml, 11 mmoles) au mélange agité. On agite le mélange réactionnel
20 pendant 24 heures â température ambiante et ensuite on verse dans HCl
dilué froid. On extrait la solution acide avec de l'éther et on lave les
extraits d'éther combinés avec une solution de chlorure de sodium
saturée, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On reprend le
résidu obtenu dans le chlorure de méthylène, on filtre et on évapore pour
25 obtenir 2,6 g d'un mélange d'isomères 1,2 et 1,3 sous forme d'une
mousse solide. On fait la Chromatographie de la mousse sur gel de silice
en éluant avec un mélange de chloroforme-méthanol-acide acétique
97 : 2,5 : 0,5 pour obtenir le composé du titre. Point de fusion 95-110 °C.
1RMN (DMSO-de, 500 MHz) 8 0,8 (m, 6H), 1,5 (m, 4H), 2,5 (s, 1H), 2,8
30 (m, 1H), 3,3 (s, 8H), 3,6 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,6
(s, 4H), 6,5-7,2 (m, 14H). MS (DCI/NH3) m/e 267 (M+H)*.
168
Exemple 120
Acide (1 g.2B.3ß.4g)-1.2-dirN-méthvl)-N-(4-
phénoxvbenzvhaminocarbonvlamino1cvclobutane-3.4-dicarboxvlioue
5 On chauffe à 80 °C pendant 3 heures un mélange d'acide 1,2-
di[méthoxycarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique (400 mg, 1,54 mmole),
préparé selon le mode opératoire décrit dans Angew. Chem. International
Ed. vol 8: 208 (1969), de diphénylphosphorylazide (DPPA) (936 mg,
3,4 mmoles) et de triéthylamine (344 mg, 3,4 mmoles) dans 20 ml de
10 toluène. On laisse le mélange se refroidir à température ambiante, et
ensuite on ajoute le composé résultant de l'Exemple 1 (700 mg, 3,4
mmoles). Après agitation à température ambiante pendant 16 heures, on
reprend le mélange dans de l'acétate d'éthyle et on lave avec de l'acide
chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de
15 sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et on
filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir un résidu
huileux dont on fait la Chromatographie sur gel de silice en éluant avec un
mélange acétate d'éthyle-hexane 4 : 1 pour obtenir 100 mg (19,2 %) de
diester.
20 On ajoute au diester (40 mg, 0,058 mmole) dissous dans 30 ml de
methanol, KOH (33 mg, 0,58 mmole) dans 1 ml d'eau. On agite la solution
claire à température ambiante pendant 3 heures et on laisse au repos
pendant la nuit. On élimine le methanol sous pression réduite, et on
acidifie la solution aqueuse avec de l'hydrogénosulfate de sodium. On
25 filtre le précipité, on lave avec de l'eau et on sèche pour obtenir 27 mg du
composé du titre. Point de fusion 192-196 "C (dec). 1RMN (DMSO-d8,
300 MHz) 8 2,72 (s, 6H), 4,30-4,50 (dd, 4H), 6,90-7,40 (m, 18H).
169
Exemple 121
Acide (1g.2ß,3ß.4g)-1.2-difN.N-dibenzvlaminocarbonvn-
cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
On ajoute à une suspension de dianhydride 1,2,3,4-cyclobutane-
5 tétracarboxylqiue (2,7 g, 13,8 mmoles) de la N,N-dibenzylamine (5,72 g,
28,0 mmoles) dans le THF (10 ml). On agite la suspension pendant
5 minutes à 20 °C, une solution homogène en résultant. On agite la
solution résultante pendant 2 heures à 20 °C, puis on concentre in vacuo
pour obtenir une mousse blanche. On dissout la mousse blanche dans
10 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement avec 50 ml de H3P04
1 N et NaCl à 10 %, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on
filtre et on concentre in vacuo pour obtenir 4,4 g d'un solide mousseux
blanc. On purifie le produit brut (2,1 g) contenant les deux isomères par
Chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de CHCI3-
15 MeOH-HOPAc 94: 5: 1. On isole le produit se déplaçant le plus
lentement avec un rendement de 22 % et on le caractérise comme étant le
produit du titre. 1RMN (CDCI3, 500 MHz) 8 3,98-4,00 (d, 2H), 4,22-4,31 (m,
6H), 4,46-4,49 (d, 2H), 4,73-4,76 (d, 2H), 7,11-7,31 (m, 20H). MS (FAB)
m/e 591 (M+H)*.
20 Exemple 122
Acide (1 g.2ß.3ß.4g)-1.2-dirN-benzvO-N-(4-
chlorobenzvl)aminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Exemple 122A
Chlorhydrate de N-benzvl)-N-(4-chlorobenzvhamine
25 On ajoute au 4-chlorobenzaldéhyde (1,5 g, 10,7 mmoles) dissous
dans 40 ml de CH2CI2 de la benzylamine (1,15 g, 10,7 mmoles) puis 1 ml
de HCl 6 N. On agite la solution trouble résultante pendant la nuit à
température ambiante et ensuite on concentre in vacuo pour obtenir un
solide blanc. On dissout immédiatement le solide dans 50 ml de MeOH et
30 on ajuste le pH de la solution à 6 avec de l'acide acétique glacial. On
ajoute à cette solution NaCNBH3 (0,67 g, 10,7 mmoles), et on agite la
170
solution claire résultante trois heures â température ambiante. On acidifie
le mélange à pH 2 avec HCl 6 N, une suspension blanche épaisse se
formant. On agite le solide pendant 30 minutes et on filtre, ce qui donne le
composé du titre sous forme d'un solide blanc. 1RMN 8 (DMSO-ds,
5 300 MHz) 8 4,1-4,2 (multiplet large, 4H), 7,4-7,6 (m, 9H). MS (DCI/NH3)
m/e 232 (M+H)*.
Exemple 122B
Acide (1g.2ß.3ß.4a)-1.2-difN-benzyl)-N-(4-
chlorobenzvl)aminocarbonvncvclobutane-3,4-dicarboxvlique
10 On ajoute à une suspension de dianhydride 1,2,3,4-cyclobutane-
tétracarboxylique (0,5 g, 2,5 mmoles) dans le DMF (6 ml) le composé
résultant de l'Exemple 122A (1,36 g, 5,1 mmoles) dans le DMF (3 ml)
contenant EtsN (0,71 ml, 5,1 mmoles). On agite le mélange pendant
5 minutes à 20 °C, une solution homogène en résultant. On agite la
15 solution résultante pendant 20 heures à 20 "C. On dilue la solution avec
100 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement avec 50 ml de H3P04
1 N et NaCl à 10 %, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on
filtre et on concentre in vacuo pour obtenir 1,1 g d'un solide mousseux
blanc. On purifie le produit brut contenant les deux isomères par
20 Chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange CHCI3-
MeOH-HOAc 94: 5: 1. On isole le composé se déplaçant le plus
lentement avec un rendement de 21 % et on le caractérise comme étant le
composé du titre. 1RMN 8 (DMSO-de, 300 MHz) 8 3,68-3,71 (m, 2H), 3,92-
4,06 (m, 4H), 4,13-4,21 (m, 2H), 4,65-4,72 (m, 2H), 4,82-4,92 (m, 2H),
25 7,14-7,42 (m, 18H), 12,55 (bs, 2H). MS (FAB) m/e 659 (M+H)*.
171
Exemple 123
Préparation alternative de l'acide (1g.2B.3B.4gV1.2-dilN-propyl)-N-(4-
phénoxvbenzvlteminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Exemple 123A
5 Acide (1g.2ß,3ß,4g)-1.2-difbenzvloxvcarbonvl)-
cyclobutane-3,4-dicarboxvlique
On ajoute à une solution d'anhydride 1,2,3,4-cyclobutanetétra-
carboxylique (21 g, 107,1 mmoles) dans l'acétonitrile (530 ml) à -7,5 °C
de l'alcool benzylique (70 ml, 680 mmoles) en une fois. On ajoute goutte à
10 goutte de la triéthylamine (30 ml, 210 mmoles) pendant 3 à 5 minutes et la
température s'élève à 2,8 °C. On ajoute de la diméthylaminopyridine
(1,3 g, 10,6 mmoles) et la température est ramenée à -5 °C. On agite le
mélange réactionnel pendant 18 heures, temps pendant lequel la
température interne est de 9,2 °C et ensuite on concentre in vacuo. On
15 dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle (1 I) et on lave avec HCl 2 M
(2 x 375 ml). Puis on extrait le produit dans une solution saturée de
NaHC03 (2 x 375 ml). On laisse la solution aqueuse au repos à
température ambiante et ensuite on la refroidit dans un réfrigérateur
pendant la nuit. On recueille le solide et on le lave avec une solution
20 saturée froide de NaHC03 (200 ml) et ensuite on dissout dans l'eau
(500 ml), on acidifie avec HCl 2 M (375 ml) et on extrait dans l'acétate
d'éthyle M (2 x 375 ml). On lave les extraits organiques combinés avec de
la saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre in vacuo
pour obtenir le composé du titre (25,65 g, 58 %) sous forme d'un solide
25 blanc. Point de fusion 164,5-165,5 °C.
Exemple 123B
(1g.2B,3B,4gV1,2-difN-propvl-N-(4-phénoxvbenzvl)aminocarbonvl1
cvclobutane-3,4-dicarboxvlate de benzyle
On ajoute au composé résultant de l'Exemple 123A (66 mg,
30 0,15 mmole) en suspension dans le chlorure de méthylène (0,5 ml), du
chlorure d'oxalyle (28 pl, 0,32 mmole) puis 1 goutte de DMF. On ajoute à
172
cette solution de la N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)amine (81 mg, 0,34
mmole) et une base de Hunig (115 ul, 0,66 mmole) dans le chlorure de
méthylène (0,2 ml). On agite le mélange réactionnel à température
ambiante pendant 1 heure et ensuite on dilue avec de l'acétate d'éthyle.
5 On lave la solution 3 fois avec H3PO41 M, 3 fois avec une solution saturée
de NaHC03 et de la saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on
concentre sous pression réduite. On dissout le résidu obtenu dans le
chlorure de méthylène et on l'applique sur le haut d'un tampon de gel de
silice et on élue avec un mélange hexane-acétate d'éthyle 7: 3 pour
10 obtenir le composé du titre (114 mg, 88 %) sous forme d'une huile.
Exemple 123C
Acide (1 g.2B,3B,4g)-1,2-dif N-pr0PVl-N-(4-
phénoxvbenzvnaminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxylique
On dissout le composé résultant de l'Exemple 123B (100 mg,
15 0,12 mmole) dans 1,5 ml d'un mélange méthanol-acétate d'éthyle 1 :1, on
traite avec 9 mg de Pd à 10 % / C et ensuite on hydrolyse sous ballon de
Hz pendant 1,5 heure. On élimine le catalyseur par filtration à travers de la
Celite et on concentre le filtrat in vacuo pour obtenir le composé du titre.
1RMN (DMSO-de, 300 MHz) 8 0,80 (m, 6H), 1,46 (m, 4H), 2,70-3,00 (m,
20 4H), 3,60 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,70 (dd, 2H), 6,87-7,43 (m,
18H). MS (FAB) m/e 679 (M+H)*, 701 (M+Na)*.
Exemple 124
Acide (1 g,2ß.3ß.4g)-1.2-dif(4-phénoxvbenzvhcarbonvlamino1cvclobutane-
3.4-dicarboxvlique
25 Exemple 124A
1.2-diaminocyclobutane-3,4-dicarboxvlate de méthvle
On traite un mélange d'acide 1,2-di[méthoxycarbonyl]cyclobutane-
3,4-dicarboxylique (500 mg, 1,92 mmole), préparé selon le mode
opératoire décrit dans Angew. Chem. International Ed. vol 8 : 208 (1969),
30 dans 20 ml de toluène, avec 407 mg (4,03 mmoles) de triéthylamine et
1.11 g (4,03 mmoles) de diphénylphosphorylazide. On chauffe le mélange
173
à 80 °C sous atmosphère d'azote pendant 3 heures. On élimine les
matières volatiles sous pression réduite pour obtenir une huile visqueuse.
On dissout l'huile visqueuse dans 20 ml de 2-méthyl-2-propanol et on
agite pendant 18 heures. On élimine les matières volatiles sous pression
5 réduite pour obtenir une huile. La purification par Chromatographie éclair
sur gel de silice en éluant avec un mélange d'hexane-acétate d'éthyle
2:1 donne le 1,2-di-Boc-amino)cyclobutane-3,4-dicarboxylate de méthyle
sous forme d'une poudre blanche (123 mg, 16 %). 1RMN (CDCI3) 8 1,43
(s, 18H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,75 (s, 6H), 4,52-4,63 (m, 1H), 5,55-5,65 (m,
10 1H).
On agite pendant 3 heures une solution de 70 mg (0,17 mmole) de
la diamine protégée préparée ci-dessus dans 3 ml d'acide
trifluoroacétique. On ajoute une partie de 50 ml d'éther éthylique, ce qui
provoque la précipitation du produit sous forme d'un solide blanc. On
15 recueille le solide par filtration et on le sèche, pour obtenir 56 mg du
composé du titre qui est utilisé sans autre purification.
Exemple 124B
(1g.2B,3B.4g)-1.2-dir(4-phénoxvbenzvl.carbonvlaminotcvclobutane-3.4-
dicarboxvlate de méthvle
20 On agite sous atmosphère d'azote pendant 3 jours un mélange du
composé résultant de l'Exemple 124A (56 mg, 0,13 mmole), d'acide 4-
phénoxyphénylacétique (61 mg, 0,27 mmole), de 1-(3-diméthyl-
aminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. HCl (54 mg, 0,28 mmole), d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (38 mg, 0,28 mmole), et 59 mg (0,59 mmole) de
25 triéthylamine dans 5 ml de tétrahydrofurane. On ajoute une partie de 50 ml
d'eau, et on extrait le mélange avec trois parties de 50 ml d'acétate
d'éthyle. On sèche les extraits combinés (MgSÛ4), et on élimine toutes les
matières volatiles sous pression réduite pour obtenir une huile. La
purification de l'huile par Chromatographie éclair sur colonne de gel de
30 silice en éluant avec un mélange d'hexane-acétate d'éthyle 2 :1 donne
174
60 mg (75 %) du composé du titre sous forme d'une huile incolore qui se
solidifie au repos. MS (FAB) m/e 623 (M+H)*.
Exemple 124C
Acide (1g.2ß,3ß.4g)-1,2-dir(4-phenoxvbenzvncarbonvlamino1cvclobutane-
5 3.4-dicarboxvlique
On traite un mélange de 60 mg (0,097 mmole) du composé
résultant de l'Exemple 124B dans 3 ml de methanol avec 0,5 ml d'une
solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de sodium. Après 3 heures on traite
le mélange avec HCl concentré jusqu'à ce que le mélange soit acide. On
10 élimine toutes les matières volatiles sous pression réduite, pour obtenir un
solide. On lave le solide avec de l'eau et on sèche, pour obtenir 25 mg
(42 %) du composé du titre sous forme d'une poudre blanche. MS(FAB)
m/e 595 (M+H)*.
Exemple 125
15 Acide (1g,2ß,3ß,4gH,2-dir(N-propvl-N-(4-
phénoxvbenzvhcarbonvlaminotcvclobutane-3.4-dicarboxvlique
On fait réagir le composé résultant de l'Exemple 124A avec du
chlorure de propionyle en présence de triéthylamine pour obtenir le 1,2-
di(propionylamino)cyclobutane-3,4-dicarboxylate de méthyle. La réduction
20 du diamide par le complexe borane-tétrahydrofurane à 0 °C donne le 1,2-
di(n-propylamino)cyclobutane-3,4-dicarboxylate de méthyle. Le traitement
de cette amine secondaire par le chlorure d'acide de l'acide 4-
phénoxyphénylacétique en présence de la triéthylamine donne le 1,2-
(di[(N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)carbonylamino]cyclobutane-3,4-
25 dicarboxylate de méthyle. L'hydrolyse des esters méthyliques par
l'hydroxyde de sodium aqueux donne le composé du titre.
175
Exemple 126
(1g,2B,3B,4g)-1,2-dir(N-propvl-N-(4-phénoxvbenzvnaminocarbonvn3.4-
bisftetrazolvlmethyhcvclobutane
Exemple 126A
5 (1 g,2ß.3ß,4g)-1,2-dif(benzvloxvcarbonvl)-3,4-
bis(hvdroxvméthvl)cvclobutane
On ajoute au composé résultant de l'Exemple 123A (2,06 g,
5 mmoles) dissous dans THF (3 ml) à -10 °C, BF3 (1,0 M dans le THF,
11 ml, 11 mmoles) à une vitesse telle qu'on maintient la température
10 interne en dessous de 0 °C. Puis on agite le mélange pendant 5 heures
pendant lesquelles le bain fond. On noie la solution incolore par addition
avec précaution d'une mélange acide acétique-eau 1 :1 (0,3 ml) et on la
verse dans 50 ml de NaHC03 saturé et on extrait avec 2 x 75 ml de
parties d'acétate d'éthyle. On extrait les phases organiques combinées
15 avec de l'eau (50 ml) et de la saumure (50 ml), on sèche sur MgS04, on
filtre et on concentre. On punfie le résidu par Chromatographie sur colonne
de Si02 (120 g) en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant pour obtenir
1,42 g (74 %) d'un solide blanc. 1RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,24-7,48 (m,
12H), 5,16 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,61 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,19 (t, 2H).
20 MS (DCI) m/e 402 (4%) ; 294 (6%) ; 203 (52%) ; 186 (100%) ; 143 (22%) ;
126 (50%).
Exemple 126B
(1g,2B.3ß,4g)-1.2-dir(benzvloxvcarbonvl>-3.4-
bis(méthanesulfonvloxvméthvQcvclobutane
25 On ajoute à une solution du composé résultant de l'Exemple 126A
(577 mg, 1,5 mmole) dans 10 ml de CH2CI2 à -10 °C, de la triéthylamine
(0,63 ml, 4,5 mmoles), puis on ajoute goutte à goutte du chlorure de
méthanesulfonyle (0,20 ml, 3,75 mmoles). On chauffe la solution à 0 °C et
on agite pendant 1,5 heure. On dilue le mélange avec 40 ml de CH2CI2 et
30 on lave avec 25 ml à chaque fois d'eau et de HCl aqueux dilué. On sèche
la fraction organique sur MgS04, on filtre et on concentre pour obtenir
176
767 mg (95 %) du composé désiré sous forme d'un solide presque blanc.
On utilise ce matériau sans autre purification. 1RMN (300 MHz, CDCI3) 8
7,38 (s, 12H), 5,15 (AB quartet, 4H), 4,32 (m, 4H), 3,77 (d, 2H), 2,95 (m,
2H), 2,88 (s, 6H). MS (DCI) m/e 558 (28 %) ; 372 (35%) ; 204 (40%) ; 186
5 (100%).
Exemple 126C
(1g.2ß.3ß,4g)-1,2-dif(benzvloxvcarbonvn-3.4-
bisfcvanométhvltovclobutane
On chauffe en agitant à 65 °C pendant 3 heures un mélange du
10 composé résultant de l'Exemple 126B (270 mg, 0,5 mmole) et KCN
(195 mg, 3 mmoles) dans 5 ml de DMSO. On refroidit le mélange à
température ambiante et on répartit entre 50 ml d'eau et 2 x 50 ml
d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques combinées avec
2 x 25 ml d'eau et 25 ml de saumure, on sèche sur MgS04, on filtre et on
15 concentre. On purifie le résidu par Chromatographie sur colonne de Si02
(20 g) en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexanes 1: 1 pour
obtenir 182 mg (76 %) du composé du titre sous forme d'une huile
épaisse. 1RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,26-7,42 (m, 12H), 5,17 (s, 4H), 3,18
(m, 2H), 2,57-2,78 (m, 6H). MS (DCI) m/e 420 (100%) ; 393 (10%) ; 344
20 (8%) ; 286 (22%) ; 221 (25%) ; 219 (100%) ; 125 (23%).
Exemple 126D
(1g.2ß.3ß.4g)-1,2-difN-propyl-N-(4-phenoxvbenzvnaminocarbonvH-3.4-
bisfcvanométhvDcvclobutane
On traite une solution du composé résultant de l'Exemple 126C
25 (175 mg, 0,43 mmole) dans 3 ml de CH2CI2 à 10 %-acétate d'éthyle avec
100 mg de Pd à 10 % / C et on agite sous un ballon de H2 pendant
3 heures. On filtre le mélange noir à travers de la celite, on lave bien le
tampon de celite avec du methanol et on concentre le filtrat résultant. On
met en suspension le filtrat résultant dans CH2CI2 (4 ml) et on traite avec
30 du chlorure d'oxalyle (0,092 ml, 1,05 mmole) et 1 goutte de DMF. On agite
le mélange pendant 1 heure et ensuite on traite avec 2 ml d'acétonitrile
177
(pour essayer de dissoudre l'acide n'ayant pas réagi). Après agitation
encore pendant 1 heure, on concentre le mélange. On concentre le résidu
deux fois avec 2 ml de toluène (pour éliminer HCl et le chlorure d'oxalyle
non réagi) et ensuite on le dissout dans 2 ml de CH2CI2. On ajoute dans
5 un flacon séparé l'aminé de l'Exemple 3 (302 mg, 1,26 mmole), CH2CI2
(5 ml) et NaHC03 aqueux saturé (5 ml). On refroidit ce mélange à 0 °C et
ensuite on traite goutte à goutte avec la solution de chlorure d'acide. On
agite le mélange pendant 1 heure et ensuite on verse dans un entonnoir
de séparation. Les couches sont séparées et on lave la phase organique
10 avec HCl aqueux dilué, on sèche sur MgSÛ4, on filtre et on concentre. On
puriifie le mélange par Chromatographie sur colonne de Si02 (30 g) en
éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexanes 1 : 1 pour obtenir
149 mg (53 ù) du composé du titre sous forme d'une huile incolore.
'RMN (300 MHz, CDCI3) 8 6,87-7,40 (m, 18H), 4,18-4,75 (m, 4H), 2,11-
15 3,63 (m, 10H), 2,38 (m, 2H), 1,42-1,62 (m, 4H), 0,78-0,97 (m, 6H). MS
(DCI) m/e 686 (8%) ; 669 (4%) ; 240 (100%).
Exemple 126E
(1g,2ß,3ß,4g)-1,2-dirN-propvl-N-f4-phenoxvbenzv0aminocarbonvl1-3,4-
bis(tétrazolylméthvl)cvclobutane
20 On ajoute â une solution du nitrile ci-dessus (136 mg, 0,20 mmole)
dans 2 ml de DMF, NaN3 (198 mg, 3,04 mmoles) et du chlorhydrate de
triéthylamine (418 mg, 304 mmoles). Puis on chauffe le mélange à
100-110 °C pendant 20 heures et on le refroidit à température ambiante.
On répartit le mélange jaune entre HCl aqueux dilué (25 ml) et de l'acétate
25 d'éthyle (3 x 20 ml). On lave les fractions organiques combinées avec de
l'eau (3 x 10 ml) et de la saumure (10 ml), on sèche sur MgS04, on filtre et
on concentre. On recristallise le solide presque blanc résultant à partir de
l'acétate d'éthyle pour obtenir 111 mg (en deux récoltes) du composé du
titre sous forme d'un solide blanc. 1RMN (300 MHz, CDCI3) 8 6,83-7,34
30 (m, 18H), 4,30-4,77 (m, 4H), 2,79-3,76 (m, 12H), 1,34-1,63 (m, 4H), 0,75-
0,90 (m, 6H). MS (FAB*) m/e 755 (75 %) ; 240 (18 %) ; 183 (100%).
178
Analyse, calculé pour CkHäNioO.» : C, 66,83 ; H, 6,14 ; N, 18,55. Trouvé :
C, 66,54; H, 6,05 ; N, 18,94.
Exemple 127
Acide (1a,2ß.3ß.4a)-1.2-dirN-propyl-N-(4-
5 phénoxvbenzyl)aminocarbonvlméthyncvclobutane-3,4-dicarboxvlique
Exemple 127A
Acide (1g,2ß,3ß,4gH ,2-dirN-benzvloxvcarbonvl1cvclobutane-3,4-
diacétique
On ajoute au (1g,2ß,3ß,4g)-1,2-di(benzyloxycarbonyl)-3,4-bis-
10 (diazoacétyl)cyclobutane (50 mg, 0,109 mmole), le composé résultant de
l'Exemple 128A, dans le THF (2 ml) et l'eau (1ml), du benzoate d'argent
dans la triéthylamine (35 pl d'une solution à 50 mg.lml). Après agitation â
température ambiante pendant 2 heures, on verse le mélange réactionnel
dans une solution saturée de bicarbonate de sodium. On lave le mélange
15 deux fois avec de l'acétate d'éthyle, on acidifie avec HCl 2 M, et on extrait
dans l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques combinés avec de
la saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre in vacuo
pour obtenir 28 mg (58 %) du composé du titre sous forme d'une poudre
presque blanche.
20 Exemple 127B
Ester dibenzvlioue d'acide (1g,2B.3B,4g)-1,2-dirN-propyl-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvncvclobutane-3,4-dicarboxvlique
On ajoute au composé résultant de l'Exemple 127A (45 mg,
0,02 mmole) dans le chlorure de méthylène (1 ml), du chlorure d'oxalyle
25 (19 pl, 0,23 mmole) dans le DMF (0,5 pl). Après agitation à température
ambiante pendant environ 3 heures, on refroidit le mélange réactionnel â
0 °C et on le traite avec le chlorhydrate de N-propyl-N-(4-
phénoxybenzyl)amine (51 mg, 0,229 mmole) et 1 ml de solution saturée
de bicarbonate de sodium. On enlève le bain refroidissant, et on agite le
30 mélange réactionnel pendant 14 heures à température ambiante et on
dilue avec du chlorure de méthylène. On lave la solution avec une solution
179
saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et
on concentre in vacuo pour obtenir 85 mg de matière brute. La purification
par Chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle
à 30 % dans l'hexane donne 72,5 mg (80 %) du composé du titre sous
5 forme d'une huile incolore.
Exemple 127C
Acide (1g.2B.3B.4g)-1.2-difN-propyl-N-(4-
phénoxvbenzvhaminocarbonvlméthvNcvclobutane-3,4-dicarboxvlioue
On agite sous hydrogène pendant 2 heures le composé résultant
10 de l'Exemple 127B (69,4 mg, 0,078 mmole) et du palladium à 10 % sur le
carbone (70 mg) dans un mélange méthanol-acétate d'éthyle 1 : 1 (2 ml).
On élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat in vacuo
pour obtenir le composé du titre (51,6 mg, 93 %) sous forme d'une poudre
légèrement grise. 1RMN (300 MHz, CDCI3) 8 6,87-7,40 (m, 18H), 4,39-
15 4,68 (m, 3H), 3,89 (m, 2H), 3,07-3,52 (m, 3H), 2,20-2,90 (m, 5H), 1,55 (m,
6H), 1,27 (m, 1H),0,88(m,6H).
Exemple 128
Acide (1g.2B.3B.4g)-1.2-di(N-benzvl-N-f(4-
phénoxv)benzvllaminocarbonvl)cvclobutane-3.4-diacétioue
20 Exemple 128A
(1g.2B.3ß,4g)-1.2-di(benzvloxvcarbonvl)-3.4-
bis(diazoacétvl.cvclobutane
On convertit le composé résultant de l'Exemple 123A en
bis(chlorure d'acide) selon le procédé décrit dans la première phrase de
25 l'Exemple 123B. On traite une solution du bis(chlorure d'acide) (25,6 mg,
62,0 mmoles) dans CH2CI2 (250 ml) à 0 °C avec environ 850 ml d'une
solution d'éther de diazométhane, préparée en ajoutant la 1-méthyl-3-
nitro-1-nitrosoguanidine (63,0 g, 428 mmoles) à l'éther (1 I) sur KOH
aqueux à 40 % (220 ml), refroidi au préalable à 5 °C. On secoue
30 périodiquement la suspension résultante en maintenant la température â
5 °C pendant 30 minutes, puis on fait bouillonner vigoureusement de
180
l'azote dans la suspension pendant 40 minutes. On filtre les solides et on
recristallise â partir de EtOAc/hexane, pour obtenir le composé du titre
sous forme d'un solide jaune pâle (13,0 g). On combine la liquide mère
provenant de cette recristallisation avec le filtrat initial, on concentre sous
5 pression réduite, et on purifie le résidu par Chromatographie en éluant
avec un mélange hexane : EtOAc 6 :4 pour donner 4,2 g supplémentaires,
pour un total de 17,2 g (60 %). 1RMN (CDCI3) 8 7,35 (m, 10H), 5,18 (s,
2H), 5,12 (dd, 4H), 3,86 (d, 2H), 3,70 (br, d, 2H). MS (FAB*) m/e 461
(M+H)*.
10 Exemple 128B
Préparation alternative de (1g.2ß.3ß,4g)-1,2-di(benzvloxvcarbonvl)-3,4-
bis(diazoacétvl)cvclobutane
On ajoute le bis(chlorure d'acide) décrit dans l'Exemple 128A dans
CH3CN (0,4 M) à 0 "C à un mélange 1 :2 de triméthylsilyldiazométhane (2
15 M dans l'hexane) dans CH3CN (4,4 moles de TMSCHN2 par mole de
bis(chlorure d'acide)). On agite le mélange réactionnel à 0-17 °C pendant
4 heures puis on concentre. On répartit le résidu entre NaHC03 aqueux
saturé et EtOAc, et on lave la couche de EtOAc avec de la saumure et on
sèche sur Na2S04, et on concentre in vacuo. On recristallise les solides
20 bruts par dissolution dans EtOAc chaud (80-100 mg/ml), puis en ajoutant
5 volumes d'hexane â la solution chaude et en laissant le mélange se
refroidir à température ambiante pendant la nuit.
Exemple 128C
Ester diméthylique d'acide (1 g.2ß,3ß,4g)-1.2-di(benzyloxvcarbonv0-
25 cyclobutane-3,4-diacétique
En utilisant le composé résultant de l'Exemple 128A ou B, on
prépare selon le procédé de l'Exemple 103A. 1RMN (CDCI3) 8 7,35 (m,
10H), 5,10 (dd, 4H), 3,70 (br d, 2H), 3,55 (s, 6H), 2,92 (m, 2H), 2,49 (m,
4H). MS (DCI/NH3) m/e (M+H)*, 486 (M+H+NH3)*.
181
Exemple 128D
Ester diméthylique d'acide (1g,2ß,3ß,4g)-1,2-di(carboxv)cvclobutane-3,4-
diacétique
En utilisant le composé résultant de l'Exemple 128C, on prépare le
5 composé du titre selon le procédé de l'Exemple 123C. 1RMN (CD3OD) 8
3,65 (s, 6H), 3,51 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,57 (m, 4H). MS (FAB*) m/e 289
(M+H)*.
Exemple 128E
Ester diméthylique d'acide (1g.2ß.3ß,4gM,2-di{N-benzvl-N-r(4-
10 phénoxv)benzvnaminocarbonvl)cvclobutane-3.4-diacétique
En utilisant le composé résultant de l'Exemple 128D et l'aminé
décrite dans l'Exemple 12, on prépare le composé du titre selon le
procédé de l'Exemple 123B. 1RMN (CDCI3) 8 7,40-6,90 (enveloppe, 28H),
5,14 (dd, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,13 (dd, 2H), 3,80 (m, 2H),
15 3,56-3,51 (4s, 6H au total), 2,75-2,40 enveloppe, 6H). MS (DCI/NH3) m/e
831 (M+H)*.
Exemple 128F
Acide (1 g,2B,3ß.4g)-1,2-dil N-benzvl-N-f(4-
phénoxv)benzvllaminocarbonvl}cvclobutane-3.4-diacétique
20 En utilisant le composé résultant de l'Exemple 128E, on prépare le
composé du titre selon le procédé de l'Exemple 103B. 1RMN (DMSO-d8) 8
7,42-7,10 (enveloppe, 20H), 6,95 (m, 6H), 6,90 (d, 2H), 4,80, 4,70 (d, dd,
4H au total), 4,20 (m, 2H), 4,05 (m, 4H), 2,67 (br m, 2H), 2,40 (br m, 4H).
MS (FAB*) m/e 803 (M+H)* et 801 (FAB') (M-H)-. Calculé pour C5oH46N208
25 . 0,5 H20 : C, 73,97 ; H, 5,83 ; N, 3,45. Trouvé : C, 73,66 ; H, 5,75 ;
N, 3,20.
182
Exemple 129
Acide (-)- (1g.2ß.3ß,4g)-1,2-difN-cvclopropylmethvl-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvllcvclobutane-3.4-dicarboxylioue
Exemple 129A
5 Acide (-)-(1g,2ß.3ß.4g)-1.2-difbenzvloxycarbony|]cvclobutane-3.4-
dicarboxvlique
On ajoute au composé résultant de l'Exemple 123A (1,0 g,
2,4 mmoles) dissous dans EtOH absolu (45 ml), une solution de
(-)-noréphédrine (0,74 g, 4,9 mmoles) dans EtOH absolu (5 ml). On laisse
10 la solution se reposer à température ambiante pendant la nuit. On
recueille les cristaux résultants et on recristallise deux fois à partir de
EtOH absolu (4,5 mg/ml), puis on répartit entre HsP04 1 M et Et20. On
lave la couche Et20 avec de la saumure, on sèche sur Na2S04, on filtre et
on concentre pour obtenir le composé du titre. [g]p = +17,3 ° (c = 0,92,
15 MeOH).
Exemple 129B
Acide (-)-(1g.2ß,3ß.4g)-1,2-difN-cyclopropylméthvl-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvllcvclobutane-3.4-dicarboxylioue
On fait réagir le composé résultant de l'Exemple 129A et l'aminé
20 résultant de l'Exemple 47A selon les procédés des Exemples 123B et
123C pour obtenir le composé du titre qui est obtenu par lyophilisation.
'RMN (DMSO-de) 8 0,01-1,25 (m, 4H), 0,27-0,52 (m, 4H), 0,80-0,96 (m,
2H), 2,68-2,92 (m, 2H), 3,20-3,55 (m, 2H), 3,56-3,68 (m, 2H), 3,89-4,98
(m, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,28-4,58 (m, 2H), 4,65-4,89 (m, 2H), 6,85-
25 7,04 (m, 8H), 7,08-7,30 (m, 6H), 7,33-7,43 (m, 4H). MS (FAB") m/e 701
(M-H)-. Calculé pour C42H42N208 .0,5 H20 : C, 70,87 ; H, 8,09 ; N, 3,94.
Trouvé : C, 70,68 ; H, 5,91 ; N, 3,85. [g]0 = -80,6° (c=0,625, MeOH).
183
Exemple 130
Acide (1 g,2ß.3ß.4gH ,2-dirN-propvl-N-(4-
phénoxvbenzv0aminothiocarbonvncvclobutane-3,4-dicarboxvliaue
Exemple 130A
5 Ester dibenzvlique d'acide (1g,2B.3B.4g)-1.2-difN-propyl-N-(4-
phénoxvbenzvDamînothiocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlique
On traite une solution du composé résultant de l'Exemple 123B
(500 mg, 0,6 mmole) dans le benzène (4 ml) avec un réactif de Lawesson
(235 mg, 0,6 mmole). On porte à reflux la suspension résultante pendant
10 96 heures. On évapore le solvant, et on dissout le résidu dans de l'acétate
d'éthyle (20 ml), on lave avec Na3P04 1 M (20 ml), et on sèche sur
MgS04 On évapore le solvant et on dissout le résidu dans le chlorure de
méthylène, on traite avec du gel de silice, et on concentre à siccité. On
verse le gel de silice sur une colonne remplie au préalable et on élue avec
15 de l'acétate d'éthyle à 10 %/hexane pour obtenir 205 mg (39 %) du
composé du titre sous forme d'une huile incolore. 1RMN (CDCI3, 300 MHz)
S 0,65-0,9 (m, 6H), 1,4-1,6 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 3,39-3,52 (m, 2H),
3,53-3,8 (m, 2H), 3,84-3,90 (m, 2H), 4,5 (dd, J=16,5, 4,5 Hz, 1H), 4,78-
4,99 (m, 2H), 5,0-5,3 (m, 9H), 6,85-7,14 (m, 10H), 7,15-7,4 (m, 18H). MS
20 (DCI) m/e 891 (M+H)*.
Exemple 130B
Acide (1 g,2ß.3ß.4g)-1,2-dirN-propyl-N-f4-
phénoxvbenzvhaminothiocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
On traite le composé résultant de l'Exemple 129A (71 mg,
25 0,08 mmole) dans un mélange THF/H20 3 : 1 (2 ml), à 0 "C avec LiOH
1 M (800 pl). On agite la solution à 0 °C pendant 8 heures puis â
température ambiante pendant 18 heures. On acidifie la solution avec HCl
1 N (1 ml) et on concentre à siccité. On fait la Chromatographie du résidu
en éluant avec un mélange CHCIrMeOH-HOAc 98 :1 :1 pour obtenir 10
30 mg (18 %) du composé du titre sous forme d'une huile incolore qui est
184
dissoute dans CH3CN et H20 et on lyophilise pour obtenir un solide blanc.
Point de fusion 92-93 °C. MS (DCI) m/e 710 (M+H)*.
Exemple 131
Acide f1g,2ß,3ß,4g)-dirN-/S)-g-(cvclopropvlmethvDbenzvl-N-(4-
5 phénoxvbenzvl)aminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvligue
Exemple 131A
(4S,5R)-3-(2-phénvl)acétvl-4-méthvl-5-phénvl-1,3-oxazolidine-2-one
On traite une solution agitée mécaniquement d'acide
phénylacétique à -78 °C avec une partie de chlorure de pivaloyle, puis
10 une partie de triéthylamine. On agite le mélange à -78 °C pendant
15 minutes, à 0 °C pendant 45 minutes, puis on refroidit de nouveau à
-78 °C. Dans un ballon séparé, on ajoute une partie de nBuLi 2,5 M à la
solution de (4S,5R)-(-)-4-méthyl-5-phényl-2-oxazolidinone dans le THF â
-78 °C. On agite la solution pendant 15 minutes, puis on la transfère dans
15 le ballon contenant l'anhydride pivalique via une canule. Puis on agite le
mélange pendant 15 minutes à -78 °C et 9 heures à température
ambiante. On noie le mélange avec KHS04 2 M et, après evaporation du
THF, on extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits
d'acétate d'éthyle combinés sur MgS04, on filtre et on concentre pour
20 obtenir le composé du titre brut qui est purifié par Chromatographie sur
colonne en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane.
Exemple 131B
(4S.5R,2'S)-3-(2-propénvl-2-phénvnacétvl-4-méthvl-5-phénvl-1.3-
oxazolidin-2-one
25 Une solution d'un équivalent du composé résultant de l'Exemple
131A dans le THF à -78 °C est transférée via une canule à une solution
d'un équivalent de bis(triméthylsilyl)amide de sodium 1 M dans le THF â
-78 "C. On agite la solution d'énolate froide pendant 15 minutes à -78 °C,
puis on traite via une canule avec 2 équivalents d'iodure d'allyle dans le
30 THF à -78 "C. On agite la solution pendant 6 heures à -78 °C, puis on la
réchauffe à 0 °C et on noie avec du chlorure d'ammonium saturé. On
185
élimine le THF, et on extrait la couche aqueuse 2 fois avec de l'acétate
d'éthyle. On sèche les lavages combinés sur MgS04, on filtre et on
concentre pour obtenir le composé du titre brut qui est purifié par
Chromatographie sur colonne en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-
5 hexane.
Exemple 131C
(4S.5R.2'SV3-r2-(cvclopropvlméthvn-2-phénvllacétvl-4-méthvl-5-phénvl-
1,3-oxazolidin-2-one
On traite un équivalent du composé résultant de l'Exemple 131B
10 dans CH2C*2 à -23 °C avec 5 équivalents de diéthyle de zinc 1 M et
10 équivalents de diiodométhane. On agite la solution de -23 "C à 0 °C
pendant 12 heures, on noie avec NH4CI saturé, et on extrait avec de
l'éther. On lave la couche organique avec NaHC03 à 10 % et de la
saumure, on sèche sur MgSÛ4, on filtre, on concentre et on fait la
15 Chromatographie en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane pour
obtenir le composé du titre.
Exemple 131D
Acide (S)-g-(cvclopropylméthvl)phénvlacétique
On ajoute à une solution d'un équivalent du composé résultant de
20 l'Exemple 131C dans le mélange THF-H20 3:1, huit équivalents de H202
à 30 % dans H20 puis 2 équivalents de LiOH 1 M. Après agitation
2 heures à 0 °C, on élimine le THF, et on extrait la solution aqueuse 3 fois
avec CH2CI2. On acidifie la solution aqueuse à pH 1 avec HCl 1 N et on
extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits
25 organiques combinés sur MgS04, on filtre et on concentre pour fournir le
composé du titre.
Exemple 131E
N-t-butvloxvcarbonvl-(S)-g-(cyclopropylméthvhbenzvlamine
On traite une solution d'un équivalent du composé résultant de
30 l'Exemple 131D dans le toluène avec un équivalent de diphényl-
phosphorylazide et on chauffe à 70 °C pendant 2 heures. On élimine le
186
toluène, et on traite le résidu avec 50 équivalents de 2-méthyl-2-propanol
et on porte à reflux pendant 24 heures. On élimine le solvant, et on dissout
le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave avec de la saumure. On sèche
la couche organique sur MgS04, on filtre, on concentre, et on fait la
5 Chromatographie en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane pour
obtenir le composé du titre.
Exemple 131F
(S)-N-g-(cvclopropvlméthvObenzvlamine
On traite un équivalent du composé résultant de l'Exemple 131E
10 dans CH2CI2 â 0 °C avec 10 équivalents d'acide trifluoroacétique. On agite
la solution à température ambiante pendant 18 heures, et on élimine
toutes les matières volatiles in vacuo. On dissout le résidu dans le
methanol et on traite avec 10 parties d'une résine échangeuse d'ions
Amberlite® IRA-400(OH). Après 3 heures, on filtre la solution et on la
15 concentre pour obtenir le composé du titre.
Exemple 131G
Acide (1g.2B.3B.4g)-1,2-difN-(S)-g-(cvclopropylméthvhbenzvl-N-(4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxylique
On fait réagir le composé résultant de l'Exemple 131F avec le 4-
20 phénoxybenzaldéhyde selon les modes opératoires décrits dans
l'Exemple 11. On fait réagir la N-(S)-g-(cyclopropylméthyl)benzyl-N-(4-
phénoxybenzyl)amine avec le dianhydnde 1,2,3,4-cyclobutane-
tétracarboxylique selon les modes opératoires décrits dans l'Exemple 15
pour obtenir le composé du titre.
25 Exemple 132
Acide (1a.2B,3B.4g)-dirN-(R)-g-(cyclopropvlméthvnbenzyl-N-(4-
phénoxvbenzvuaminocarbonyllcvclobutane-3,4-dicarboxylique
On prépare le composé du titre selon les modes opératoires décrits
dans l'Exemple 131 en substituant la (4R,5S)-(+)-4-méthyl-5-phényl-2-
187
oxazolidinone à la (4R,5S)-(-)-4-méthyl-5-phényl-2-oxazo!idinone de
l'Exemple 131 A.
Exemple 133
Acide (1 g.2B.3B,4g)-dirN-propvl-N-(S)-g-(cvclopropylméthvl)-4-
5 phénoxvbenzvl)aminocarbonvllcvclobutane-3.4-dicarboxvlique
Exemple 133A
(4S.5R,)-3-(2-(4-(phénoxvphénvnacétvh-4-méthvl-
5-phénvl-1.3-oxazolidin-2-one
On traite une solution agitée mécaniquement d'acide 4-phénoxy-
10 phénylacétique à -78 "C avec un équivalent de chlorure de pivaloyle puis
un équivalent de triéthylamine. On agite le mélange à -78 °C pendant
15 minutes, à 0 °C pendant 45 minutes, puis on refroidit de nouveau à
-78 °C. Dans un ballon séparé, on ajoute une partie de nBuLi 2,5 M à la
solution de (4S,5R)-(-)-4-méthyl-5-phényl-2-oxazolidinone dans le THF à
15 -78 °C. On agite la solution pendant 15 minutes, puis on la transfère dans
le ballon contenant l'anhydride pivalique via une canule. Puis on agite le
mélange pendant 15 minutes à -78 "C et 9 heures à température
ambiante. On noie le mélange avec KHS04 2 M et, après evaporation du
THF, on extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits
20 d'acétate d'éthyle combinés sur MgS04, on filtre et on concentre pour
obtenir le composé du titre brut qui est purifié par Chromatographie sur
colonne en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane.
Exemple 133B
(4S.5R.2'SV3-f2-(2-propénvH-2-(4-phénoxvphénvmacétvl-4-méthvl-5-
25 phénvl-1.3-oxazolidin-2-one
Une solution d'un équivalent du composé résultant de l'Exemple
133A dans le THF à -78 °C est transférée via une canule à une solution
d'un équivalent de bis(triméthylsilyl)amide de sodium 1 M dans le THF à
-78 "C. On agite la solution d'énolate froide pendant 15 minutes à -78 °C,
30 puis on traite via une canule avec 2 équivalents d'iodure d'allyle dans le
THF à -78 °C. On agite la solution pendant 6 heures à -78 °C, puis on la
188
réchauffe à 0 "C et on noie avec du chlorure d'ammonium saturé. On
élimine le THF, et on extrait la couche aqueuse 2 fois avec de l'acétate
d'éthyle. On sèche les lavages combinés sur MgS04, on filtre et on
concentre pour obtenir le composé du titre brut qui est purifié par
5 Chromatographie sur colonne en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-
hexane.
Exemple 133C
(4S,5R,2'Sl-3-r2-(cvclopropvlméthvn-2-(4-phénoxvphénvmacétvl-4-
méthvl-5-phénvl-1.3-oxazolidin-2-one
10 On traite un équivalent du composé résultant de l'Exemple 133B
dans CH2CI2 à -23 °C avec 5 équivalents de diéthyle de zinc 1 M et
10 équivalents de diiodométhane. On agite la solution de -23 °C à 0 °C
pendant 12 heures, on noie avec NH4CI saturé, et on extrait avec de
l'éther. On lave la couche organique avec NaHC03 à 10 % et de la
15 saumure, on sèche sur MgS04, on filtre, on concentre et on fait la
Chromatographie en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane pour
obtenir le composé du titre.
Exemple 133D
Acide (S)-g-(cvclopropvlméthvl)-4-phénoxyphénvlacétique
20 On ajoute â une solution d'un équivalent du composé résultant de
l'Exemple 133C dans le mélange THF-H20 3 :1, huit équivalents de H202
à 30 % dans H20 puis 2 équivalents de LiOH 1 M. Après agitation
2 heures à 0 °C, on élimine le THF, et on extrait la solution aqueuse 3 fois
avec CH2CI2. On acidifie la solution aqueuse à pH 1 avec HCl 1 N et on
25 extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits
organiques combinés sur MgS04, on filtre et on concentre pour fournir le
composé du titre.
Exemple 133E
N-t-butvloxvcarbonvl-(S)-g-(cvclopropylméthvl)-4-phénoxvbenzvlamine
30 On traite une solution d'un équivalent du composé résultant de
l'Exemple 133D dans le toluène avec un équivalent de
189
diphenylphosphorylaz.de et on chauffe â 70 °C pendant 2 heures. On
élimine le toluène, et on traite le résidu avec 50 équivalents de 2-mèthyl-2-
propanol et on porte à reflux pendant 24 heures. On élimine le solvant, et
on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave avec de la saumure.
5 On sèche la couche organique sur MgS04, on filtre, on concentre, et on
fait la Chromatographie en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-
hexane pour obtenir le composé du titre.
Exemple 133F
(S)-N-g-(cvclopropvlméthvO-4-phénoxvbenzvlamine
10 On traite un équivalent du composé résultant de l'Exemple 133E
dans CH2CI2 à 0 °C avec 10 équivalents d'acide trifluoroacétique. On agite
la solution à température ambiante pendant 18 heures, et on élimine
toutes les matières volatiles in vacuo. On dissout le résidu dans le
methanol et on traite avec 10 parties d'une résine échangeuse d'ions
15 Amberlite® IRA-400(OH). Après 3 heures, on filtre la solution et on la
concentre pour obtenir le composé du titre.
Exemple 133G
Acide (1 g.2B.3B.4g)-difN-propyl-N-(S)-g-(cvclopropvlméthvn-4-
phénoxvbenzvl)aminocarbonvl1cvclobutane-3.4-dicarboxvlique
20 On fait réagir le composé résultant de l'Exemple 131F avec le
propionaldéhyde selon les modes opératoires décrits dans les Exemples 1
et 2. On fait réagir la N-propyl-N-(S)-g-(cyclopropylméthyl)-(4-phénoxy-
benzyl)amine avec le dianhydride 1,2,3,4-cyclobutane-tétracarboxylique
selon les modes opératoires décrits dans l'Exemple 13 pour obtenir le
25 composé du titre.
Exemple 134
Acide (1g,2ß,3B.4g)-difN-propvl-N-(R)-g-(cvclopropvlmethvl)-(4-
phénoxvbenzvnaminocarbonvncvclobutane-3.4-dicarboxvlique
On prépare le composé du titre selon les modes opératoires décrits
30 dans l'Exemple 133 en substituant la (4R,5S)-(+)-4-méthyl-5-phényl-2-
190
oxazolidinone à la (4R,5S)-(-)-4-méthyl-5-phényl-2-oxazolidinone de
l'Exemple 133A.
Exemple 135
Préparation alternative de
5 l'acide {, g,2B.3B,4g)-diïN-propvl-N-(4-phénoxvbenzvl)
carbonvlamino1cvclobutane-3,4-dicarboxvlique
On fait réagir un mélange de 507 mg (1,23 mmole) du composé
résultant de l'Exemple 123A dans 10 ml de toluène avec 5 ml de chlorure
d'oxalyle. On chauffe le mélange à reflux pendant 0,5 heure. On élimine
10 toutes les matières volatiles sous pression réduite pour obtenir une huile
jaune. On dissout l'huile dans 5 ml d'acétone et on fait réagir avec 168 mg
(2,58 mmoles) d'azide de sodium dans 1 ml d'eau. Après 2 heures on filtre
le mélange et on élimine les matières volatiles sous pression réduite en
maintenant le ballon froid. On dissout l'huile dans 30 ml de toluène et on
15 chauffe la solution à 70 °C pendant 2 heures. On élimine la moitié du
solvant sous pression réduite et on ajoute 1,0 ml de 2-méthyl-2-propanol
et on ajoute 20 mg de chlorure de cuivre (I). On chauffe le mélange â
70 "C pendant 6 heures. On élimine toutes les matières volatiles sous
pression réduite pour obtenir un solide blanc. La purification par
20 Chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange
d'hexane-acétate d'éthyle 2: 1 donne 250 mg (36,7 %) d'une poudre
blanche.
On dissout un échantillon de 200 mg (0,361 mmole) de cette
poudre dans 4 ml de DMF anhydre et on fait réagir par séquences avec
25 127 mg (0,758 mmole) d'iodure d'allyle et 30 mg (0,76 mmole) d'une
dispersion à 60 % d'hydrure de sodium dans une huile minérale. Après
18 heures on ajoute de l'eau et on extrait le mélange avec de l'acétate
d'éthyle. On élimine toutes les matières volatiles sous pression réduite
pour obtenir une huile. La purification par Chromatographie éclair sur
30 colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'hexane-acétate
d'éthyle 2 : 1 donne 110 mg (48 %) d'une huile claire. On dissout l'huile
191
dans 10 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à 0 °C sous azote, en
ajoutant 1 ml d'acide trifluoroacétique. Après 2 heures on élimine toutes
les matières volatiles sous pression réduite, donnant 75,5 mg de produit
brut. On dissout ce produit dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre et on
5 traite avec 87,3 mg (0,382 mmole) d'acide 4-phénoxyphénylacétique,
80,8 mg (0,421 mmole) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-
éthylcarbodiimide, 56,8 mg (0,421 mmole) d'hydrate de 1-
hydroxybenzotriazole, et 128 mg (1,26 mmole) de triéthylamine. Après
3 jours on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave le mélange avec de la
10 saumure et de l'acide chlorhydrique dilué. On élimine toutes les matières
volatiles sous pression réduite pour obtenir une huile. On dissout l'huile
dans 20 ml d'acétate d'éthyle avec 40 mg de palladium à 10 % sur du
charbon de bois et on agite sous atmosphère d'hydrogène pendant deux
jours. On filtre le mélange et on le purifie par Chromatographie éclair sur
15 colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-acide
formique-eau 40 : 1 : 1 pour obtenir 6 mg du composé du titre, MS (FAB)
m/e 678.
Exemples 136 à 167
On prépare les composés suivants selon les procédés décrits dans
20 les exemples précédents, en particulier les Exemples 131, 132, 133 et
134.
Ex. No. Nom
136 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-(R)-g-ethylbenzyl-N-(4-
phénoxyphényl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
137 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-(S)-g-ethylbenzyl-N-(4-
phénoxyphényl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
192
Ex. No. Nom
138 Acide (1a,2ß,3ß,4g)-di[N-(R)-g-propyl-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
139 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-(S)-g-propyl-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
140 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-propyl-N-(R)-g-propyl-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
141 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-propyl-N-(S)-g-propyl-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
142 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-benzyl-N-(R)-g-propyl-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
143 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-benzyl-N-(S)-g-propyl-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
144 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-(cyclopropylmethyl)-N-(R)-g-
propyl-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
145 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-(cyclopropylmethyl)-N-(S)-g-
propyl-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
193
Ex. No. Nom
146 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-(R)-g-ethyl-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
147 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-(S)-g-ethyl-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
148 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-propyl-N-(R)-g-ethyl-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
149 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-propyl-N-(S)-g-ethyl-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
150 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-benzyl-N-(R)-g-ethyl-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
151 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-benzyl-N-(S)-g-ethyl-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
152 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-(cyclopropylmethyl)-N-(R)-g-ethyl-
(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
153 Acide (1 g,2ß,3ß,4g)-di[N-(cyclopropylmethyl)-N-(S)-g-ethyl-
(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
154 Acide (1 g,2ß,3ß,4g)-di[N-(R)-g-methyl-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
194
Ex. No. Nom
155 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-(S)-g-methyl-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
156 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-propyl-N-(R)-g-methyl-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
157 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-propyl-N-(S)-g-methyl-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
158 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-benzyl-N-(R)-g-methyl-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
159 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-benzyl-N-(S)-g-methyl-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
160 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-(cyclopropylmethyl)-N-(R)-g-
méthyl-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
161 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-(cyclopropylmethyl)-N-(S)-g-
méthyl-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
162 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-(R)-g-(cyclopropylmethyl)-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
163 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-(S)-g-(cyclopropylmethyl)-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-
dicarboxylique
195
Ex. No. Nom
164 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-benzyl-N-(R)-g-
(cyclopropylméthyl)-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]-
cyclobutane-3,4-dicarboxylique
165 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-benzyl-N-(S)-g-
(cyclopropylméthyl)-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]-
cyclobutane-3,4-dicarboxylique
166 Acide (1 g,2ß,3ß,4g)-di[N-(cyclopropylmethyl)-N-(R)-g-
(cyclopropylméthyl)-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]-
cyclobutane-3,4-dicarboxylique
167 Acide (1g,2ß,3ß,4g)-di[N-(cyclopropylmethyl)-N-(S-g-
(cyclopropylméthyl)-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]-
cyclobutane-3,4-dicarboxylique
Inibition de la squalène synthetase
On peut mesurer l'inhibition in vitro de la squalène synthetase selon
5 le mode opératoire suivant.
On mesure l'activité de la squalène synthetase microsomale de foie
de rat en utilisant le pyrophosphate de farnésyle comme substrat et en
quantifiant la synthèse du squalène en utilisant le pyrophosphate de
farnésyle marqué et en comptant le squalène formé.
10 On prépare le microsome de foie de rat, la source d'enzyme, selon
la méthode de Gillies, P. J . et coll., Exp. Mole. Pathol. 44: 329-339
(1986), une modification du mode opératoire de Erickson, S. K., et
Cooper, A. D., Metabolism, 29 : 991-996 (1980). On fait incuber environ
30 pg de protéine microsomale pendant 10 minutes à 37 °C avec
15 11 pmoles de pyrophosphate de farnésyle 3H, 49 mCi/mmole, et au moins
trois concentrations du composé à tester en présence de squalène (2 pA)
(Mg**, KF, phosphate dinucléotide adenine B-nicotinamide réduit,
dithiothréitol, et K2P04, pH 7,35, dans un volume total de 200 pA. On
196
élimine l'oxygène du tube d'incubation fermé en dégazant avec l'azote. On
termine la réaction par addition de KOH éthanolique et après dégazage
avec N2, on solubilise les membranes microsomales en chauffant â 60 °C
pendant 30 minutes. On extrait le squalène dans l'hexane, et on sépare le
5 squalène de toutes les autres molécules radioactives par passage sur une
colonne d'alumine activée. On recueille la solution dans des fioles à
scintillation, on l'évaporé à siccité, on ajoute le fluide à scintillation liquide,
et on détremine la radioactivité dans un compteur à scintillation liquide. On
détermine l'inhibition en pour-cent à une dose de 10 pM (ou 1 pM)
10 comparée aux contrôles sans composé à tester. Les valeurs d'inhibition en
% pour les composés de l'invention sont données dans le Tableau 1. Les
données montrent que les composés de l'invention sont des inhibiteurs de
la squalène synthetase.
197
Tableau 1
Inhibition in vitro de la soualène synthetase
Ex. No. % d'inhibition à 10 pM Ex. No % d'inhibition à 10 pM
13 54 14 31
15 99 16 40*
17 88* 18 55
19 86 20 50
21 52 22 20
23 65* 24 77*
25 84 26 89*
27 79 28 91
29 72* 30 67
31 37* 34 89
35 59* 36 63
37B 91 38H 51
39C 59 40B 82
41B 72* 42 81*
43 47* 44 56*
45 50* 47B 87
48 79* 53B 63*
54B 74 55 78
56 86 57 64
58 63 59 50
60 65* 61B 43
62B 83 63 90
64D 45 65B 58
66C 33 67C 87
68B 84* 69E 56*
70B 80 71C 77
% d'inhibition à 1 pM
198
Ex. No. % d'inhibition à Ex. No % d'inhibition à
10 pM 10 pM
72C 51* 77B 51*
74D 55* 79B 83
76B 57* 82B 67
78B 82* 84G 89
81B 73 86D 86
83B 85 88 86
85 56* 90 53
87B 72 92B 80*
89C 88 96B 76
91 62 98C 84
95 78 100C 84
97 72 102 58
99B 80 104A 70*
101C 86* 105A 48*
103B 90 106 92
104B 71* 108 59*
105B 57* 110A 73*
107 75* 111 49*
109 78* 113 31*
110B 69* 116 79
112 21* 118B 51
115B 75 120 54
117 53* 122B 57
119C 45* 127C 68*
121 44 128F 80*
73B 75* 129B 92*
75B 73* 130B 48*
% d'inhibition à 1 pM
199
Inhibition in vivo de la synthèse du cholestérol
On fait jeûner pendant la nuit des singes, Cynomolgus, 2 mâles et
2 femelles par groupe (contrôles : 3,7-6,1 kg de poids corporel, animaux
dosés : 4,8-5,6 kg de poids corporel) et on leur prélève du sang le matin.
5 On prépare des échantillons de plasma et on les analyse pour le
cholestérol total, le cholestérol HDL et les triglycérides. On dose les
animaux traités avec le produit de l'Exemple 17, 20 mg/kg, po, tandis que
les singes de contrôle sont dosés avec un véhicule contenant 0,2 % de
Methocel (hydroxypropylméthylcellulose) dans de l'eau. On continue le
10 dosage journellement pendant un total de 5 jours. Avant la dernière dose
on fait jeûner les animaux pendant la nuit et on leur prélève du sang après
le dosage mais avant de les alimenter. On prépare des échantillons de
plasma (anticoagulés avec de l'EDAT) et on les analyse comme ci-dessus.
On calcule les t-tests pour un échantillon pour un changement significatif â
15 l'intérieur d'un groupe dans l'expérience. On abaisse le cholestérol du
plasma total à une moyenne de 15,5 % chez lez singes qui reçoivent le
produit de ('Exemples 17.
Inhibtition de la protéine farnésyltransfêrase
On peut mesurer l'inhibition in vitro de la protéine famésyl-
20 transferase selon le mode opératoire suivant. (Les modes opératoires pour
la détermination de l'inhibition de la famésylation de la protéine oncogene
Ras sont décrits par Goldstein et coll., J. Biol. Chem., 266 : 15575-15578
(1991) et par Singh dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique
No. 5 245 061.).
25 On mesure l'activité de la protéine farmésyltransférase du cerveau
de rat en utilisant le substrat biotine-lamine (qui est connu pour effectuer la
famésylation d'une manière analogue à la protéine Ras) et le diphosphate
de farnésyle radioactif fourni par Amersham Life Science dans leur
ensemble d'essai de proximité de scintillation commercial pour la
30 détermination de la farnésyltransfêrase. On purifie l'enzyme selon Reiss,
Y., et coll., Cell, 62: 81-88 (1990), en utilisant de une à trois étapes.
200
L'activité spécifique de l'enzyme est utilisée environ selon 10 mmoles de
substrat farnésylé/mg d'enzyme/heure. Le pourcentage d'inhibition de la
famésylation provoquée par les composés de l'invention (à 1 x 10"5 M)
comparé à un échantillon de contrôle non inhibé est évalué dans le même
5 système de test d'Amersham.
La capacité des composés de l'invention à traiter le carcinome peut
être démontrée selon les méthodes de Mazerska Z., Woynarowska B.,
Stefanska B., Borowski S., Drugs Exptl. Clin. Res. 13 (6), 345-351 (1987) ;
Bissen/, MC, Guenard F, Guerritte-Voegelein F, Lavelle F., Cancer res.
10 51, 4845-4852 (1991); et Rygaard J. et Povisen C, Acta Pathol.
Microbiol. Scand. 77, 758 (1969).
La capacité des composés de l'invention à traiter les infections
fongiques peut être démontrée selon la méthode décrite par S. Shadomy
et M. A. Pfaller. 1991. Laboratory Studies with Antifungal Agents:
15 Susceptibility Tests in Quantitation in Body Fluids, pages 1173 à 1183,
dans Balows, W. J. Hausier, Jr., K.L.Herrmann, H. Isenberg et
H.J.Shadomy, Eds. Manula of Clinical Microbiology, 5éme Ed. American
Society for Microbiology, Washington, D.C. L'activité antifongique des
inhibiteurs de squalène synthetase a été décrite par de nombreux
20 chercheurs y compris Dufresne et coll. Tetrahedron 48/47 10221-10226
(1992) et Dawson, M.J., et coll. J. Antibiot. (Tokyo) 45: 639-647 (1992).
On peut utiliser les composés de la présente invention sous forme
de sels dérivés des acides minéraux ou organiques. Ces sels englobent,
mais sans limitation, les suivants : l'acétate, l'adipate, l'alginate, le citrate,
25 l'aspartate, le benzoate, le benzènesulfonate, le bisulfate, le butyrate, le
camphorate, le camphorsulfate, le digluconate, le cyclopentanepropionate,
le dodécylsulfate, l'éthanesulfonate, le glucoheptanoate, le glycero-
phosphate, l'hémisulfate, l'heptanoate, l'hexanoate, le fumarate, le
chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le 2-hydroxy-éthanesulfonate,
30 le lactate, le maléate, le méthanesulfonate, le nicotinate, le
2-naphtalènesulfonate, l'oxalate, le pamoate, le pectinate, le
201
persulfate, le 3-phénylpropionate, le picrate, le pivalate, le propionate, le
succinate, le tartrate, le thiocyanate, le p-toluènesulfonate et
l'undécanoate. Les groupes contenant de l'azote basique peuvent aussi
être quaternisés par des agents tels que les halogénures d'alkyle
5 inférieurs (comme les chlorures, les bromures et les iodures de méthyle,
d'éthyle, de propyle, et de butyle), des dialkylsulfates comme les
diméthyle, diéthyle, dibutyle, et diamyle sulfates, des halogénures à
longue chaîne comme les chlorures, les bromures et les iodures de
décyle, lauryle, myristyle et stéaryle, les halogénures d'aralkyle comme les
10 bromures de benzyle et de phénéthyle, et autres. On obtient ainsi des
produits solubles ou pouvant être dispersés dans l'eau ou l'huile.
Des exemples d'acides qui peuvent être utilisés pour former des
sels d'addition d'acides acceptables pharmaceutiquement engobent des
acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide
15 phosphorique et des acides organiques tels que l'acide oxalique, l'acide
maléique, l'acide succinique et l'acide citrique. On peut préparer des sels
d'addition basiques in situ pendant l'isolation et la purification finales des
composés de formule (I), ou séparément en faisant réagir la fonction acide
carboxylique avec une base convenable telle que l'hydroxyde, le
20 carbonate ou le bicarbonate ou un cation de métal acceptable
pharmaceutiquement ou avec l'ammoniaque, ou une amine organique
primaire, secondaire ou tertiaire. Des sels acceptables
pharmaceutiquement englobent, mais sans limitation, des cations à base
de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme les sels de sodium, de
25 lithium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'aluminium, ainsi que
des cations ammonium, ammonium quaternaire, et amine non toxiques,
englobant, mais sans limitation, l'ammonium, le tétraméthylammonium, le
tétraéthylammonium, la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine,
la triéthylaminne, l'éthylamine. D'autres amines organiques
30 représentatives utiles pour la formation de sels d'addition de bases
202
englobent la diéthylamine, l'éthylènediamine, l'éthanolamine, la
diéthanolamine, la pipérazine.
Les composés de l'invention sont utiles (chez les humains et
d'autres mammifères) pour le traitement de l'artériosclérose, pour inhiber
5 la progression de la maladie, ou de l'hyperlipidémie, pour inhiber le
développement de l'artériosclérose ou pour traiter les infections fongiques.
Les composés de l'invention sont utiles (chez les humains et
d'autres mammifères) pour inhiber la protéine farnésyltransfêrase et la
famésylation de Ras. Ces inhibiteurs de la protéine farnésyltransfêrase
10 sont aussi utiles comme agents contre les tumeurs pour traiter le cancer
chez les humains et les mammifères. Des exemples de cancers qui
peuvent être traités par les composés de l'invention englobent, mais sans
limitation, le carcinome des poumons, le carcinome colorectal, le
carcinome pancréatique exocrine et la leucémie myéloide.
15 Pour l'inhibition de la squalène synthetase, la dose journalière
totale administrée à un hôte en une dose simple ou des doses divisées
peut être dans des quantités, par exemple, de 0,001 à 1 000 mg/kg
corporel par jour et plus préférentiellement de 1,0 à 30 mg/kg corporel par
jour. Des compositions unitaires de dosage peuvent contenir de telles
20 quantités ou des sous multiples de celles-ci pour faire la dose journalière.
Pour l'utilisation comme agent chimiothérapeutique, la dose totale
journalière administrée à un hôte en une dose simple ou des doses
divisées peut être dans des quantités, par exemple, de 0,001 à 500 mg/kg
corporel par jour, de préférence dans des quantités de 0,1 à 20 mg/kg
25 corporel par jour et plus préférentiellement de 0,5 â 10 mg/kg corporel par
jour. Des compositions unitaires de dosage peuvent contenir de telles
quantités ou des sous multiples de celles-ci pour faire la dose journalière.
La quantité du composé actif qui peut être combiné avec les
matériaux supports pour produire une forme de dosage unitaire variera en
30 fonction de l'hôte traité et du mode d'administration particulier.
203
On doit comprendre, cependant, que le niveau de dose spécifique
pour n'importe quel patient dépendra de la variété des facteurs englobant
l'activité du composé spécifique utilisé, l'âge, le poids corporel, l'état de
santé général, le sexe, l'alimentation, la durée de l'administration, le mode
5 d'administration, le taux excrétion, la combinaison avec d'autres
médicaments, et la sévérité de la maladie particulière nécessitant la
thérapie.
On peut administrer les composés de la présente invention
oralement, par voir parenterale, sous la langue, par inhalation de
10 pulvérisations, par voie rectale, ou par voie topique, selon des
formulations unitaires de dosage contenant des supports, des adjuvants,
et des véhicules acceptables pharmaceutiquement non toxiques
conventionnels, tels que souhaité. L'administration topique peut aussi
comprendre l'utilisation d'administration à travers la peau comme des
15 pièces posées sur la peau ou des dispositifs par iontophorêse. Le terme
parenteral tel qu'utilisé comprend les injections sous cutanées, l'injection
intraveineuse, intramusculaire, intrastemale, ou des techniques d'infusion.
On peut formuler des préparations injectables, par exemple, des
suspensions aqueuses ou oléagineuses injectables stériles selon la
20 technique connue en utilisant des agents de dispersion, d'humidification et
de suspension. La préparation injectable stérile peut aussi être une
solution ou une suspension injectable stérile dans un diluant ou un solvant
acceptable parentéralement non toxique, par exemple, une solution dans
le 1,3-propanediol. L'eau, la solution de Ringer, et une solution de chlorure
25 de sodium isotonique sont parmi les véhicules et les solvants acceptables
qui peuvent être employés. De plus, des huiles fixées sténles sont
utilisées de manière conventionnelle comme solvant ou comme milieu de
mise en suspension. Dans ce but on peut employer n'importe quelle huile
fixée douce englobant les mono- ou di-glycérides synthétiques. De plus,
30 les acides gras comme l'acide oléique trouvent une utilisation dans la
préparation des produits injectables.
204
On peut préparer des suppositoires pour l'administration rectale du
médicament en mélangeant le médicament avec un excipient convenable
tel que le beurre de cacao et des polyéthylèneglycols qui sont solides à
température ordinaire mais sont liquides à la température rectale et qui
5 fondent par conséquent dans le rectum et dégagent le médicament.
Des formes solides pour l'administration orale peuvent comprendre
des capsules, des comprimés, des pilules, des poudres, et des granulés.
Dans de telles formes de dosage solides, le composé actif peut être
mélangé avec au moins un diluant inerte tel que le saccharose, le lactose,
10 ou l'amidon. De telles formes de dosage peuvent aussi comprendre,
comme il est normal dans la pratique, des substances supplémentaires
autres que des diluants inertes, par exemple, des agents de lubrification
comme le stéarate de magnésium. Dans le cas de capsules, de
comprimés, et de pilules, les formes de dosage peuvent aussi comprendre
15 des agents tampons. Les comprimés et les pilules peuvent en outre être
préparés avec des revêtements entériques.
Les formes de dosage liquides pour l'administration orale peuvent
comprendre des emulsions, des solutions, des suspensions, des sirops, et
des élixirs acceptables pharmaceutiquement contenant des diluants
20 inertes utilisés habituellement dans la technique, tels que l'eau. De telles
compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants, tels que des
agents humidifiants, des agents émulsifiants et de mise en suspension et
des èdulcorants, des agents de sapidité et des agents parfumants.
Les composés de la présente invention peuvent aussi être
25 administrés sous forme de liposomes. Comme il est connu dans la
technique, les liposomes dérivent en général de phospholipides ou
d'autres substances lipidiques. Les liposomes sont formés de cristaux
liquides hydratés mono- ou multi-lamellaires qui sont dispersés dans un
milieu aqueux. On peut utiliser n'importe quel lipide physiologiquement
30 acceptable et métabolisable non toxique capable de former des
liposomes. Les présentes compositions sous forme de liposomes peuvent
205
contenir, en plus d'un composé de la présente invention, des stabilisants,
des conservateurs, des excipients. Les lipides préférés sont des
phospholipides et des phosphatidylcholines (lécithines), naturels ou
synthétiques.
5 Des procédés pour former des liposomes sont connus dans la
technique. Voir, par exemple, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology.
Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), page 33 et
suivantes.
Bien que les composés de l'invention puissent être administrés
10 comme seul agent actif pharmaceutiquement, ils peuvent aussi être
utilisés en combinaison avec un ou plusieurs agents cardiovasculaires
choisi indépendamment parmi les inhibiteurs de HMG CoA reductase, des
agents antihyperlipoprotéinémiques et des agents diminuant le cholestérol
du sérum.
15 Des inhibiteurs de HMG CoA reductase englobent la lovastatine, la
pravastatine, fa vélostatine, la simvastatins.
Des agents antihyperlipoprotéinémiques représentatifs englobent le
probucol et similaires.
Des agents diminuant le cholestérol du sérum représentatifs
20 englobent Lopid®, gemfibrozil, des séquestrants d'acide biliaire comme la
cholestyramine, le colestipol, le polidexide, DEAE-Sepahadex, le
Clofibrate, l'acide nicotinique et ses dérivés, la néomycine, l'acide p-
aminosalicylique, le bezafibrate.
Les composés ci-dessus peuvent être utilisés en combinaison avec
25 l'inhibiteur de squalène synthetase de l'invention dans des quantités
thérapeutiques comme indiqué dans Physicians'desk Reference (PDR) 47
ème édition (1993). Ou dans des quantités utiles thérapeutiquement
comme il est connu par l'homme du métier ordinaire dans la technique.
Les composés de l'invention et l'autre agent cardiovasculaire
30 peuvent être administrés à un dosage maximal recommandé cliniquement
ou à des doses inférieures. Des niveaux de dosage des composés actifs
206
dans les compositions de l'invention peuvent être modifiés de manière à
obtenir une réponse thérapeutique désirée en fonction du mode
d'administration, de la gravité de la maladie et de la réaction du patient. La
combinaison peut être administrée sous forme de compositions séparées
5 ou sous forme de dosage unique contenant les deux agents.
Quand on les administre en combinaison, les agents
thérapeutiques peuvent être formulés sous forme de compositions
séparées qui sont données en même temps ou à des temps différents, ou
on peut donner les agents thérapeutiques comme composition unique.
10 Ce qui précède est simplement une illustration de l'invention et
n'est pas destiné à limiter l'invention aux composés décrits. Des
modifications et des changements qui sont évidents pour l'homme du
métier sont destinés à entrer dans le cadre et la nature de l'invention qui
sont définis dans les revendications jointes.
15
207
REVENDICATIONS
1. Composé de formule :
\
4
ß2
A2
dans laquelle Ai et A2 sont choisis indépendamment parmi
(1) -X-C(0)-G ou -X-C(S)-G dans lesquels à chaque occurrence X
est choisi indépendamment parmi (a) une liaison covalente, (b) -CHr, (c)
10 -O-, (d) -S- et (e) -N(Ra)- dans lequel Ra est l'hydrogène, un groupe alkyle
inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle et à chaque occurrence G est
choisi indépendamment parmi -R2, -N(Ri)(R2), -OR2 et -SR2 dans lesquels
à chaque occurrence Ri est choisi indépendamment parmi (a)
l'hydrogène, un groupe (b) alkyle inférieur, (c) alcényle, (d) alcynyle, (e)
15 cycloalkyle, (f) cycloalkylalkyle, (g) alcoxycarbonylalkyle, (h) alcoxyalkyle,
(i) thioalcoxyalkyle, (j) haloalkyle, (k) aryle, (I) hétérocyclique, (m)
arylalkyle, (n) cycloalkylalkyle substitué par un aryle, (o)
alkylhétérocyclique, (p) cycloalkylalkyle substitué par un hétérocycle et (q)
un groupe aryle, hétérocyclique, arylalkyle, cycloalkylalkyle substitué par
20 un aryle, alkylhétérocyclique ou cycloalkylalkyle substitué par un
hétérocycle dans lequel le groupe aryle, la partie aryle du groupe
arylalkyle, la partie aryle du groupe cycloalkylalkyle substitué par un aryle,
le groupe hétérocyclique, la partie hétérocyclique du groupe
alkylhétérocyclique ou la partie hétérocyclique du groupe cycloalkylalkyle
25 substitué par un hétérocycle est substituée par -Y-R3 dans lequel à
chaque occurrence Y est choisi indépendamment parmi (i) une liaison
covalente, (ii) -C(O)-, (iii) -CHr, (iv) -O-, (v) -S(0)m- dans lequel m vaut 0,
1 ou 2, (vi) -N(Rb)- dans lequel Rb est l'hydrogène ou un alkyle inférieur,
208
(vii) -CH20-, (viii) -CH2S(0)m- dans lequel m vaut 0, 1 ou 2 et (ix)
-CH2N(Rb)- dans lequel Rb est l'hydrogène ou un alkyle inférieur et à
chaque occurrence R3 est choisi indépendamment parmi un groupe (i)
aryle, (ii) arylalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) cycloalkylalkyle, (v) hétérocyclique
5 et (vi) alkylhétérocyclique et à chaque occurrence R2 est choisi
indépendamment parmi un groupe (i) alcényle, (ii) alcynyle, (iii) aryle, (iv)
arylalkyle, (v) arylalcényle, (vi) hétérocyclique, (vii) alkylhétérocyclique et
(vi) aryle, hétérocyclique, arylalkyle ou alkylhétérocyclique dans lequel le
groupe aryle, la partie aryle du groupe arylalkyle, le groupe hétérocyclique
10 ou la partie hétérocyclique du groupe alkylhétérocyclique est substitué par
-Z-R4 dans lequel à chaque occurrence Z est choisi indépendamment
parmi (i) une liaison covalente, (ii) -C(O)-, (iii) -CHj-, (iv) -O-, (v) -S(0)p-
dans lequel p vaut 0,1 ou 2, (vi) -N(RC)- dans lequel Rc est l'hydrogène ou
un alkyle inférieur, (vii) -CH20-, (viii) -CH2S(0)p- dans lequel p vaut 0,1 ou
15 2 et (ix) -CH2N(RC)- dans lequel Rc est l'hydrogène ou un alkyle inférieur
et à chaque occurrence R4 est choisi indépendamment parmi un groupe (i)
aryle, (ii) arylalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) cycloalkylalkyle, (v) hétérocyclique
et (vi) alkyl-hétérocyclique,
formule dans laquelle R3 ou R4 est un groupe hétérocyclique,
20 alkylhétérocyclique, aryle ou arylalkyle, le groupe hétérocyclique ou la
partie hétérocyclique du groupe alkylhétérocyclique peut être
éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis
indépendamment parmi un groupe hydroxy, halo, oxo, alkylimino inférieur,
amino, alkylamino, dialkylamino, alcoxy, alcoxyalcoxy, haloalkyle,
25 cycloalkyle, aryle, arylalkyle, -COOH, -S03H et un alkyle inférieur, et un
hétérocycle contenant de l'azote pouvant être protégé sur N, et le groupe
aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle peut être éventuellement
substitué par un, deux ou trois substituants choisis indépendamment
parmi un groupe alkyle inférieur, haloalkyle, alcoxy, thioalcoxy, amino,
30 alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halo, mercapto, nitro, carboxaldéhyde,
carboxy, alcoxycarbonyle et carboxamide, ou le groupe aryle ou la partie
209
aryle du groupe arylalkyle est un groupe tétrafluorophényle ou
pentafluorophényle, et
(2) -(CH2)q-N(Ri)(R2) dans lequel q vaut 0,1 ou 2 et à chaque occurrence
Ri et R2 sont définis indépendamment comme ci-dessus ; et
5 Bt et B2 sont choisis indépendamment parmi
(1) -CHjOH,
(2) -CH = NOH,
(3) -W-Rs dans lequel à chaque occurrence W est choisi
indépendamment parmi (a) une liaison covalente, un groupe (b) alkylène,
10 (c) alcénylène, (d) -C(0)NH- et (e) -NHC(0)NH- et R6 est choisi
indépendamment parmi
(a) un groupe 5-tétrazolyle,
(b)
M?'N
>T-N
CF3
15 (c)
N^ \
K
NH
^Zl
dans laquelle R27 est -CN, -N02 ou -C02R28 dans lequel R28 est
l'hydrogène, un groupe aryle ou alkyle inférieur, dans lequel le groupe
20 aryle peut éventuellement être substitué par un, deux ou trois substituants
choisis indépendamment parmi un groupe alkyle inférieur, haloalkyle,
alcoxy, thioalcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halo,
mercapto, nitro, carboxaldéhyde, carboxy, alcoxycarbonyle et
carboxamide, ou le groupe aryle peut être le groupe tétrafluorophényle ou
25 pentafluorophényle,
210
(d)
R2g-
R29 P
^
NH
<A>
formule dans laquelle à chaque occurrence R» est choisi parmi
l'hydrogène et un alkyle inférieur,
(e)
R29
R29-
!UO
IN
NH
formule dans laquelle Rw est tel que défini ci-dessus,
(0
R31
r-, T31 P
10 formule dans laquelle R3i est à chaque occurrence choisi parmi
l'hydrogène, un alkyle inférieur, alcényle, alcoxyalkyle et benzyle,
(g)
-N
*
N'?\
JL.)
15
(h)
Il N
211
CO
Yy
(i)
?A
H
NH
(k)
>^<
(D
NH
Ö
O
\
NH
\?N'
10
(m)
X
OH
/
OH
(n)
et
HO
212
(4) -Q-C(0)R8 dans laquelle à chaque occurrence Q est choisi
indépendamment parmi (a) une liaison covalente, un groupe (b) alkylène,
(c) alcénylène, (d) -CH(OH)- et (e) -NHC(0)(CH2)r dans lequel r vaut de 0
à 4 et à chaque occurrence R6 est choisi indépendamment parmi (a) -OR7
5 dans lequel R7 est l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe
carboxy, (b) -NH2, (c) -NHOH, (d) -NHS02CF3, (e) un acide alpha-aminé
ou un acide béta-aminé qui est lié via le groupe alpha- ou béta-amino et (f)
un di-, tri- ou tétra-peptide qui est lié via le groupe amino terminal amino,
(5) -CHrNfOHJ-CfOJ-R-s dans lequel R25 est l'hydrogène, un
10 groupe méthyle ou trifluorométhyle, et
(6) -C(0)-NH-S(0)2-R28 dans lequel R^ est un groupe aryle,
hétérocyclique, arylakyle, alkylhétérocyclique, cycloalkyle en C3-C7, alkyle
en CrC8 ou perfluoroalkyle en C1-C4,
dans lequel le groupe hétérocyclique ou la partie hétérocyclique du
15 groupe alkylhétérocyclique peut éventuellement être substitué par un ou
deux substituants choisis indépendamment parmi un groupe hydroxy,
halo, oxo, alkylimino inférieur, amino, alkylamino, dialkylamino, alcoxy,
alcoxyalcoxy, haloalkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, -COOH, -SO3H et
alkyle inférieur, et un hétérocycle contenant de l'azote pouvant avoir le N
20 protégé, et le groupe aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle pouvant
éventuellement être substitué par un, deux ou trois substituants choisis
indépendamment parmi un groupe alkyle inférieur, haloalkyle, alcoxy,
thioalcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halo, mercapto, nitro,
carboxaldéhyde, carboxy, alcoxycarbonyle et carboxamide, ou le groupe
25 aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle est un groupe
tétrafluorophényle ou pentafluorophényle ;
ou son sel acceptable pharmaceutiquement.
2. Composé tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que
30 Ai et A2 sont choisis indépendamment parmi -C(0)-G dans lequel G est
défini comme ci-dessus et
213
Bi et B2 sont choisis indépendamment parmi
(a) -W-R5 dans lequel W est une liaison covalente ou un groupe
alkylène et R5 est le groupe tétrazolyle et
(b) -Q-C(0)-R6 dans lequel à chaque occurrence Q est choisi
5 indépendamment parmi une liaison covalente et un groupe alkylène et à
chaque occurrence Re est choisi indépendamment parmi
(1) -OR7 dans lequel R7 est l'hydrogène ou un groupe
protecteur du groupe carboxy,
(2) un acide alpha-aminé ou un acide béta-aminé qui est lié
10 via le groupe alpha- ou béta-amino et
(3) un di-, tri- ou tétra-peptide qui est lié via le groupe amino
terminal amino.
3. Composé tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que
15 Ai et A2 sont choisis indépendamment parmi -C(0)-G dans lequel G est
-N(Ri)(R2) dans lequel Ri et R2 sont définis comme ci-dessus et Bi et B2
sont choisis indépendamment parmi
(a) -W-R5 dans lequel W est une liaison covalente ou un groupe
alkylène et Rsest le groupe 5-tétrazolyle et
20 (b) -Q-C(0)-R6 dans lequel à chaque occurrence Q est choisi
indépendamment parmi une liaison covalente et un groupe alkylène et à
chaque occurrence RB est choisi indépendamment parmi
(1) -OR7 dans lequel R7 est l'hydrogène ou un groupe
protecteur du groupe carboxy,
25 (2) un acide alpha-aminé ou un acide béta-aminé qui est lié
via le groupe alpha-amino ou béta-amino et
(3) un di-, tri- ou tétra-peptide qui est lié via le groupe amino
terminal amino.
30
214
4. Composé tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que
Ai et A2 sont indépendamment choisis parmi -C(0)-G dans lequel G est
-N(Ri)(R2) dans lequel à chaque occurrence Ri est choisi
indépendamment parmi (a) l'hydrogène, un groupe (b) alkyle inférieur (c)
5 cycloalkyle, (d) cycloalkylalkyle, (e) alcoxyalkyle, (f) thioalcoxyalkyle, (g)
aryle, (h) hétérocyclique, (i) arylalkyle, (j) alkylhétérocyclique, (k)
cycloalkylalyle substitué par un groupe aryle, (I) cycloalkylalkyle substitué
par un groupe hétérocyclique et (m) un groupe aryle, hétérocyclique,
arylalkyle, alkylhétérocyclique, cycloalkylalkyle substitué par un groupe
10 aryle ou cycloalkylalkyle substitué par un groupe hétérocyclique dans
lequel le groupe aryle, la partie aryle du groupe arylalkyle, la partie aryle
du groupe cycloalkylalkyle substitué par un groupe aryle, le groupe
hétérocyclique, la partie hétérocyclique du groupe alkylhétérocyclique ou
la partie hétérocyclique du groupe cycloalkylalkyle substitué par un groupe
15 hétérocyclique est substituée par -Y-R3 dans lequel à chaque occurrence
Y est choisi indépendamment parmi (i) -O-, (ii) -S(0)m- dans lequel m vaut
0,1 ou 2 et (iii) -N(Rb)- dans lequel Rb est l'hydrogène ou un groupe alkyle
inférieur et à chaque occurrence R3 est choisi indépendamment parmi un
groupe (i) aryle, (ii) arylalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) cycloalkylalkyle, (v)
20 hétérocyclique et (vi) alkylhétérocyclique et à chaque occurrence R2 est
choisi indépendamment parmi un groupe aryle, hétérocyclique, arylalkyle
et alkylhétérocyclique dans lequel le groupe aryle, la partie aryle du
groupe arylalkyle, le groupe hétérocyclique ou la partie hétérocyclique du
groupe alkylhétérocyclique est substitué par -Z-R4 dans lequel à chaque
25 occurrence Z est choisi indépendamment parmi (i) -O-, (ii) -S(0)p- dans
lequel p vaut 0,1 ou 2 et (iii) -N(RC)- dans lequel Rc est l'hydrogène ou un
groupe alkyle inférieur et à chaque occurrence R4 est choisi
indépendamment parmi un groupe (i) aryle, (ii) arylalkyle, (iii) cycloalkyle,
(iv) cycloalkylalkyle, (v) hétérocyclique, et (vi) alkylhétérocyclique, dans
30 lequel, quand R3 ou R4 est un groupe hétérocyclique, alkylhétérocyclique,
aryle ou arylalkyle, le groupe hétérocyclique ou la partie hétérocyclique du
215
groupe alkylhétérocyclique peut être éventuellement substitué par un ou
deux substituants choisis indépendamment parmi un groupe hydroxy,
halo, oxo, alkylimino inférieur, amino, alkylamino, dialkylamino, alcoxy,
alcoxyalcoxy, haloalkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, -COOH, -S03H et
5 alkyle inférieur, et un hétérocycle contenant de l'azote peut être protégé
pour N, et le groupe aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle peut être
éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis
indépendamment parmi un groupe alkyle inférieur, haloalkyle, alcoxy,
thioalcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halo, mercapto, nitro,
10 carboxaldéhyde, carboxy, alcoxycarbonyle et carboxamide, ou le groupe
aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle est le groupe
tétrafluorophényle ou pentafluorophényle, et
Bi et B2sont choisis indépendamment parmi
(a) -W-R5 dans lequel W est une liaison covalente ou un groupe
15 alkylène et R5 est le groupe 5-tétrazolyle et
(b) -Q-C(0)-R6 dans lequel à chaque occurrence Q est choisi
indépendamment parmi une liaison covalente et un groupe alkylène et à
chaque occurrence Rö est choisi indépendamment parmi
(1) -OR7 dans lequel R7 est l'hydrogène ou un groupe
20 protecteur du groupe carboxy,
(2) un acide alpha-aminé ou un acide béta-aminé qui est lié
via le groupe alpha-amino ou béta-amino et
(3) un di-, tri- ou tétra-peptide qui est lié via le groupe amino
terminal amino.
25
5. Composé tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que
Ai et A2 sont choisis indépendamment parmi -C(0)-G dans lequel G est
-N(Ri)(R2) dans lequel à chaque occurrence Ri est choisi
indépendamment parmi (a) un groupe alkyle inférieur (b) cycloalkyle, et (c)
30 cycloalkylalkyle et â chaque occurrence R2 est choisi indépendamment
parmi un groupe aryle et arylalkyle dans lequel le groupe aryle ou la partie
216
aryle du groupe arylalkyle est substitué par -Z-R4 dans lequel à chaque
occurrence Z est choisi indépendamment parmi (i) -O-, (ii) -S- et à chaque
occurrence R4 est choisi indépendamment parmi un groupe (i) aryle, (ii)
arylalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) cycloalkylalkyle, (v) hétérocyclique, et (vi)
5 alkylhétérocyclique, dans lequel le groupe hétérocyclique ou la partie
hétérocyclique du groupe alkylhétérocyclique peut être éventuellement
substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi un
groupe hydroxy, halo, oxo, alkylimino inférieur, amino, alkylamino,
dialkylamino, alcoxy, alcoxyalcoxy, haloalkyle, cycloalkyle, aryle,
10 arylalkyle, -COOH, -S03H et alkyle inférieur, et un hétérocycle contenant
de l'azote peut être protégé pour N, et le groupe aryle ou la partie aryle du
groupe arylalkyle peut être éventuellement substitué par un, deux ou trois
substituants choisis indépendamment parmi un groupe alkyle inférieur,
haloalkyle, alcoxy, thioalcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy,
15 halo, mercapto, nitro, carboxaldéhyde, carboxy, alcoxycarbonyle et
carboxamide, ou le groupe aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle est
le groupe tétrafluorophényle ou pentafluorophényle, et
Bi et B2 sont choisis indépendamment parmi -W-R5 et -Q-C(0)-Re dans
lesquels à chaque occurrence Q et W sont choisis indépendamment parmi
20 une liaison covalente et un groupe alkylène, R6 est -OR7 dans lequel R7
est un hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxy et Rs est le
groupe 5-tétrazolyle.
6. Composé tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que
25 Ai et A2 sont choisis indépendamment parmi -C(0)-G dans lequel G est
-N(Ri)(R2) dans lequel à chaque occurrence Ri est choisi
indépendamment parmi un groupe (a) alkyle inférieur (b) cycloalkyle, et (c)
cycloalkylalkyle et à chaque occurrence R2 est choisi indépendamment
parmi un groupe phényle et benzyle dans lequel le groupe phényle ou le
30 cycle phényle du groupe benzyle est substitué par -Z-R4 dans lequel à
chaque occurrence Z est choisi indépendamment parmi (i) -O-, (ii) -S- et à
217
chaque occurrence R4 est choisi indépendamment parmi un groupe (i)
aryle, (ii) arylalkyle, (iii) hétérocyclique et (iv) alkylhétérocyclique, dans
lequel le groupe hétérocyclique ou la partie hétérocyclique du groupe
alkylhétérocyclique peut être éventuellement substitué par un ou deux
5 substituants choisis indépendamment parmi un groupe hydroxy, halo, oxo,
alkylimino inférieur, amino, alkylamino, dialkylamino, alcoxy, alcoxyalcoxy,
haloalkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, -COOH, -SO3H et alkyle inférieur,
et un hétérocycle contenant de l'azote peut être protégé pour N, et le
groupe aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle peut être
10 éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis
indépendamment parmi un groupe alkyle inférieur, haloalkyle, alcoxy,
thioalcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halo, mercapto, nitro,
carboxaldéhyde, carboxy, alcoxycarbonyle et carboxamide, ou le groupe
aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle est le groupe
15 tétrafluorophényle ou pentafluorophényle, et
Bi et B2 sont choisis indépendamment parmi -W-R5 et -Q-C(0)-R6 dans
lequel à chaque occurrence Q et W sont choisis indépendamment parmi
une liaison covalente et un groupe alkylène, R6 est -OR7 dans lequel R7
est un hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxy et R5 est le
20 groupe 5-tétrazolyle.
7. Composé tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que
Ai et A2 sont choisis indépendamment parmi -C(0)-G dans lequel G est
-N(R0(R2) dans lequel à chaque occurrence Ri est choisi
25 indépendamment parmi un groupe (a) alkyle inférieur (b) cycloalkyle et (c)
cycloalkylalkyle et R2 est le groupe benzyle dans lequel le cycle phényle
du groupe benzyle est substitué par -Z-R4 dans lequel à chaque
occurrence Z est choisi indépendamment parmi (i) -O- et (ii) -S- et R4 est
un groupe aryle et
30 Bt et B2 sont choisis indépendamment parmi -W-R5 et -Q-C(0)-R6 dans
lesquels â chaque occurrence Q et W sont choisis indépendamment parmi
218
une liaison covalente et un groupe alkylène, R8 est -OR7 dans lequel R7
est un hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxy et R5 est le
groupe 5-tétrazolyle.
5 8. Composé tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que
Ai et A2 sont choisis indépendamment parmi -C(0)-G dans lequel G est
-N(Ri)(R2) dans lequel à chaque occurrence Ri est un groupe (a) alkyle
inférieur (b) cycloalkyle et (c) cycloalkylalkyle et R2 est le groupe benzyle
dans lequel le cycle phényle du groupe benzyle est substitué par -Z-R4
10 dans lequel à chaque occurrence Z est choisi indépendamment parmi (i)
-O- et (ii) -S- et R4 est un groupe hétérocyclique, dans lequel le groupe
hétérocyclique peut être éventuellement substitué par un ou deux
substituants choisis indépendamment parmi un groupe hydroxy, halo, oxo,
alkylimino inférieur, amino, alkylamino, dialkylamino, alcoxy, alcoxyalcoxy,
15 haloalkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, -COOH, -SO3H et alkyle inférieur,
et un hétérocycle contenant de l'azote peut être protégé pour N, et le
groupe aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle peut être
éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis
indépendamment parmi un groupe alkyle inférieur, haloalkyle, alcoxy,
20 thioalcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halo, mercapto, nitro,
carboxaldéhyde, carboxy, alcoxycarbonyle et carboxamide, ou le groupe
aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle est le groupe
tétrafluorophényle ou pentafluorophényle, et
Bi et B2 sont choisi indépendamment parmi -W-R5 et -Q-C(0)-R6 dans
25 lesquels à chaque occurrence Q et W sont choisis indépendamment parmi
une liaison covalente et un groupe alkylène, R6 est -OR7 dans lequel R7
est l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxy et R5 est le
groupe 5-térazolyle.
219
9. Composé de formule :
\
# Z
t/ %
dans laquelle A, et A2 sont choisis indépendamment parmi
5 (1) -X-C(0)-G ou -X-C(S)-G dans lesquels à chaque occurrence X
est choisi indépendamment parmi (a) une liaison covalente, (b) -CHr. (c)
-O-, (d) -S- et (e) -N(Ra)- dans lequel R-, est l'hydrogène, un groupe alkyle
inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle et à chaque occurrence G est
choisi indépendamment parmi -R2, -N(Ri)(R2), -OR2 et -SR2 dans lesquels
10 à chaque occurrence Ri est choisi indépendamment parmi (a)
l'hydrogène, un groupe (b) alkyle inférieur, (c) alcényle, (d) alcynyle, (e)
cycloalkyle, (f) cycloalkylalkyle, (g) alcoxycarbonylalkyle, (h) alcoxyalkyle,
(i) thioalcoxyalkyle, 0) haloalkyle, (k) aryle, (I) hétérocyclique, (m)
arylalkyle, (n) cycloalkylalkyle substitué par un aryle, (o)
15 alkylhétérocyclique, (p) cycloalkylalkyle substitué par un hétérocycle et (q)
un groupe aryle, hétérocyclique, arylalkyle, cycloalkylalkyle substitué par
un aryle, alkylhétérocyclique ou cycloalkylalkyle substitué par un
hétérocycle dans lequel le groupe aryle, la partie aryle du groupe
arylalkyle, la partie aryle du groupe cycloalkylalkyle substitué par un aryle,
20 le groupe hétérocyclique, la partie hétérocyclique du groupe
alkylhétérocyclique ou la partie hétérocyclique du groupe cycloalkylalkyle
substitué par un hétérocycle est substituée par -Y-R3 dans lequel à
chaque occurrence Y est choisi indépendamment parmi (i) une liaison
covalente, (ii) -C(O)-, (iii) -CHr, (iv) -O-, (v) -S(0)m- dans lequel m vaut
25 0,1 ou 2, (vi) -N(Rb)- dans lequel Rb est l'hydrogène ou un alkyle inférieur,
(vii) -CH20-, (viii) -CH2S(0)m- dans lequel m vaut 0, 1 ou 2 et (ix)
-CH2N(Rb)- dans lequel Rb est l'hydrogène ou un alkyle inférieur et à
220
chaque occurrence R3 est choisi indépendamment parmi un groupe (i)
aryle, (ii) arylalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) cycloalkylalkyle, (v) hétérocyclique
et (vi) alkylhétérocyclique et à chaque occurrence R2 est choisi
indépendamment parmi un groupe (i) alcényle, (ii) alcynyle, (iii) aryle, (iv)
5 arylalkyle, (v) arylalcényle, (vi) hétérocyclique, (vii) alkylhétérocyclique et
(vi) aryle, hétérocyclique, arylalkyle ou alkylhétérocyclique dans lequel le
groupe aryle, la partie aryle du groupe arylalkyle, le groupe hétérocyclique
ou la partie hétérocyclique du groupe alkylhétérocyclique est substitué par
-Z-R4 dans lequel à chaque occurrence Z est choisi indépendamment
10 parmi (i) une liaison covalente, (ii) -C(O)-, (iii) -CHr, (iv) -O-, (v) -S(0)p-
dans lequel p vaut 0,1 ou 2, (vi) -N(Rc)- dans lequel Rc est l'hydrogène ou
un alkyle inférieur, (vii) -CH20-, (viii) -CH2S(0)p- dans lequel p vaut 0,1 ou
2 et (ix) -CH2N(RC)- dans lequel Rc est l'hydrogène ou un alkyle inférieur
et à chaque occurrence R4 est choisi indépendamment parmi un groupe (i)
15 aryle, (ii) arylalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) cycloalkylalkyle, (v) hétérocyclique
et (vi) alkylhétérocyclique,
formule dans laquelle R3 ou R4 est un groupe hétérocyclique,
alkylhétérocyclique, aryle ou arylalkyle, le groupe hétérocyclique ou la
partie hétérocyclique du groupe alkylhétérocyclique peut être
20 éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis
indépendamment parmi un groupe hydroxy, halo, oxo, alkylimino inférieur,
amino, alkylamino, dialkylamino, alcoxy, alcoxyalcoxy, haloalkyle,
cycloalkyle, aryle, arylalkyle, -COOH, -SO3H et un alkyle inférieur, et un
hétérocycle contenant de l'azote pouvant être protégé pour N, et le groupe
25 aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle peut être éventuellement
substitué par un, deux ou trois substituants choisis indépendamment
parmi un groupe alkyle inférieur, haloalkyle, alcoxy, thioalcoxy, amino,
alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halo, mercapto, nitro, carboxaldéhyde,
carboxy, alcoxycarbonyle et carboxamide, ou le groupe aryle ou la partie
30 aryle du groupe arylalkyle est un groupe tétrafluorophényle ou
pentafluorophényle, et
221
(2) -(CH2)q-N(Ri)(R2) dans lequel q vaut 0,1 ou 2 et à chaque occurrence
Ri et R2 sont définis indépendamment comme ci-dessus ; et
Bi et B2 sont choisis indépendamment parmi
(1) -CH2OH,
5 (2) -CH = NOH,
(3) -W-R5 dans lequel à chaque occurrence W est choisi
indépendamment parmi (a) une liaison covalente, un groupe (b) alkylène,
(c) alcénylène, (d) -C(0)NH- et (e) -NHC(0)NH- et Rs est choisi
indépendamment parmi
10 (a) un groupe 5-tétrazolyle,
(b)
15
(c)
,^N>-CF3
H
N*5 \
NH
«27
formule dans laquelle R-^ est -CN, -N02 ou -C02R28 dans lequel R28 est
l'hydrogène, un groupe aryle ou alkyle inférieur, dans lequel le groupe
20 aryle peut éventuellement être substitué par un, deux ou trois substituants
choisi indépendamment parmi un groupe alkyle inférieur, haloalkyle,
alcoxy, thioalcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halo,
mercapto, nitro, carboxaldéhyde, carboxy, alcoxycarbonyle et
carboxamide, ou le groupe aryle peut être le groupe tétrafluorophényle ou
25 pentafluorophényle,
222
(d)
R29
R29 P
NH
\N^S/
formule dans laquelle à chaque occurrence R29 est choisi parmi
l'hydrogène et un alkyle inférieur,
(e)
R29
!UO
IN
NH
formule dans laquelle Rw est tel que défini ci-dessus,
(f)
10 formule dans laquelle R31 est à chaque occurrence choisi parmi
l'hydrogène, un alkyle inférieur, alcényle, alcoxyalkyle et benzyle,
(9)
,1>
x H
15
(h)
jl/
NH
223
(i)
Yy
(i)
10
(N)
(0
^ H
NH

NH
Ö
O'
| NH
(m)
K
OH
/
OH
(n)
- _>>
HO
et
224
(4) -Q-C(0)Rs dans laquelle à chaque occurrence Q est choisi
indépendamment parmi (a) une liaison covalente, un groupe (b) alkylène,
(c) alcénylène, (d) -CH(OH)- et (e) -NHC(0)(CH2)r dans lequel r vaut de 0
à 4 et à chaque occurrence Re est choisi indépendamment parmi (a) -OR7
5 dans lequel R7 est l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe
carboxy, (b) -NH2, (c) -NHOH, (d) -NHS02CF3, (e) un acide alpha-aminé
ou un acide béta-aminé qui est lié via le groupe alpha- ou béta-amino et (f)
un di-, tri- ou tétra-peptide qui est lié via le groupe aminoterminal amino,
(5) -CHrN(OH)-C(0)-R25 dans lequel R2s est l'hydrogène, un
10 groupe méthyle ou trifluorométhyle, et
(6) -C(0)-NH-S(0)2-R2e dans lequel R-» est un groupe aryle,
hétérocyclique, arylakyle, alkylhétérocyclique, cycloalkyle en C3-C7, alkyle
en Ci-C8 ou perfluoroalkyle en C1-C4,
dans lequel le groupe hétérocyclique ou la partie hétérocyclique du
15 groupe alkylhétérocyclique peut éventuellement être substitué par un ou
deux substituants choisis indépendamment parmi un groupe hydroxy,
halo, oxo, alkylimino inférieur, amino, alkylamino, dialkylamino, alcoxy,
alcoxyalcoxy, haloalkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, -COOH, -S03H et
alkyle inférieur, et un hétérocycle contenant de l'azote pouvant avoir le N
20 protégé, et le groupe aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle pouvant
éventuellement être substitué par un, deux ou trois substituants choisis
indépendamment parmi un groupe alkyle inférieur, haloalkyle, alcoxy,
thioalcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halo, mercapto, nitro,
carboxaldéhyde, carboxy, alcoxycarbonyle et carboxamide, ou le groupe
25 aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle est un groupe
tétrafluorophényle ou pentafluorophényle ;
ou son sel acceptable pharmaceutiquement.
10. Composé tel que défini dans la revendication 9, caractérisé en ce que
30 Ai et A2 sont choisis indépendamment parmi -C(0)-G dans lequel G est
défini comme ci-dessus et
225
Bt et B2 sont choisis indépendamment parmi
(a) -W-R5 dans lequel W est une liaison covalente ou un groupe
alkylène et R5 est le groupe tétrazolyle et
(b) -Q-C(0)-Re dans lequel à chaque occurrence Q est choisi
5 indépendamment parmi une liaison covalente et un groupe alkylène et à
chaque occurrence Re est choisi indépendamment parmi
(1) -OR7 dans lequel R7 est l'hydrogène ou un groupe
protecteur du groupe carboxy,
(2) un acide alpha-aminé ou un acide béta-aminé qui est lié
10 via le groupe alpha- ou béta-amino et
(3) un di-, tri- ou tétra-peptide qui est lié via le groupe amino
terminal amino.
11. Composé tel que défini dans la revendication 9, caractérisé en ce que
15 Ai et A2 sont choisis indépendamment parmi -C(0)-G dans lequel G est
-N(Ri)(R2) dans lequel Ri et R2 sont définis comme ci-dessus et Bi et B2
sont choisis indépendamment parmi
(a) -W-R5 dans lequel W est une liaison covalente ou un groupe
alkylène et Rsest le groupe 5-tétrazolyle et
20 (b) -Q-C(0)-Rê dans lequel à chaque occurrence Q est choisi
indépendamment parmi une liaison covalente et un groupe alkylène et à
chaque occurrence Re est choisi indépendamment parmi
(1) -OR7 dans lequel R7 est l'hydrogène ou un groupe
protecteur du groupe carboxy,
25 (2) un acide alpha-aminé ou un acide béta-aminé qui est lié
via le groupe alpha-amino ou béta-amino et
(3) un di-, tri- ou tétra-peptide qui est lié via le groupe amino
terminal amino.
226
12. Composé tel que défini dans la revendication 9, caractérisé en ce que
Ai et A2 sont indépendamment choisis parmi -C(0)-G dans lequel G est
-N(Ri)(R2) dans lequel à chaque occurrence Ri est choisi
indépendamment parmi (a) l'hydrogène, un groupe (b) alkyle inférieur, (c)
5 cycloalkyle, (d) cycloalkylalkyle, (e) alcoxyalkyle, (f) thioalcoxyalkyle, (g)
aryle, (h) hétérocyclique, (i) arylalkyle, (j) alkylhétérocyclique, (k)
cycloalkylalyle substitué par un groupe aryle, (I) cycloalkylalkyle substitué
par un groupe hétérocyclique et (m) un groupe aryle, hétérocyclique,
arylalkyle, alkylhétérocyclique, cycloalkylalkye substitué par un groupe
10 aryle ou cycloalkylalkyle substitué par un groupe hétérocyclique dans
lequel le groupe aryle, la partie aryle du groupe arylalkyle, la partie aryle
du groupe cycloalkylalkyle substitué par un groupe aryle, le groupe
hétérocyclique, la partie hétérocyclique du groupe alkylhétérocyclique ou
la partie hétérocyclique du groupe cycloalkylalkyle substitué par un groupe
15 hétérocyclique est substituée par -Y-R3 dans lequel à chaque occurrence
Y est choisi indépendamment parmi (i) -O-, (ii) -S(0)m- dans lequel m vaut
0,1 ou 2 et (iii) -N(Rb)- dans lequel Rb est l'hydrogène ou un groupe alkyle
inférieur et à chaque occurrence R3 est choisi indépendamment parmi un
groupe (i) aryle, (ii) arylalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) cycloalkylalkyle, (v)
20 hétérocyclique et (vi) alkylhétérocyclique et à chaque occurrence R2 est
choisi indépendamment parmi un groupe aryle, hétérocyclique, arylalkyle
et alkylhétérocyclique dans lequel le groupe aryle, la partie aryle du
groupe arylalkyle, le groupe hétérocyclique ou la partie hétérocyclique du
groupe alkylhétérocyclique est substitué par -Z-R4 dans lequel à chaque
25 occurrence Z est choisi indépendamment parmi (i) -O-, (ii) -S(0)p- dans
lequel p vaut 0,1 ou 2 et (iii) -N(RC)- dans lequel Rc est l'hydrogène ou un
groupe alkyle inférieur et à chaque occurrence R4 est choisi
indépendamment parmi un groupe (i) aryle, (ii) arylalkyle, (iii) cycloalkyle,
(iv) cycloalkylalkyle, (v) hétérocyclique, et (vi) alkylhétérocyclique, dans
30 lequel, quand R3 ou R4 est un groupe hétérocyclique, alkylhétérocyclique,
aryle ou arylalkyle, le groupe hétérocyclique ou la partie hétérocyclique du
227
groupe alkylhétérocyclique peut être éventuellement substitué par un ou
deux substituants choisis indépendamment parmi un groupe hydroxy,
halo, oxo, alkylimino inférieur, amino, alkylamino, dialkylamino, alcoxy,
alcoxyalcoxy, haloalkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, -COOH, -SO3H et
5 alkyle inférieur, et un hétérocycle contenant de l'azote peut être protégé
pour N, et le groupe aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle peut être
éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis
indépendamment parmi un groupe alkyle inférieur, haloalkyle, alcoxy,
thioalcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halo, mercapto, nitro,
10 carboxaldéhyde, carboxy, alcoxycarbonyle et carboxamide, ou le groupe
aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle est le groupe
tétrafluorophényle ou pentafluorophényle, et
Bi et B2 sont choisis indépendamment parmi
(a) -W-R5 dans lequel W est une liaison covalente ou un groupe
15 alkylène et R5 est le groupe 5-tétrazolyle et
(b) -Q-C(0)-R6 dans lequel à chaque occurrence Q est choisi
indépendamment parmi une liaison covalente et un groupe alkylène et à
chaque occurrence Re est choisi indépendamment parmi
(1) -OR7 dans lequel R7 est l'hydrogène ou un groupe
20 protecteur du groupe carboxy,
(2) un acide alpha-aminé ou un acide béta-aminé qui est lié
via le groupe alpha-amino ou béta-amino et
(3) un di-, tri- ou tétra-peptide qui est lié via le groupe amino
terminal amino.
25
13. Composé tel que défini dans la revendication 9, caractérisé en ce que
Ai et A2 sont choisis indépendamment parmi -C(0)-G dans lequel G est
-N(Ri)(R2) dans lequel à chaque occurrence Ri est choisi
indépendamment parmi un groupe (a) alkyle inférieur (b) cycloalkyle, et (c)
30 cycloalkylalkyle et à chaque occurrence R2 est choisi indépendamment
parmi un groupe aryle et arylalkyle dans lequel le groupe aryle ou la partie
228
aryle du groupe arylalkyle est substitué par -Z-R4 dans lequel â chaque
occurrence Z est choisi indépendamment parmi (i) -O-, (ii) -S- et â chaque
occurrence R4 est choisi indépendamment parmi un groupe (i) aryle, (ii)
arylalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) cycloalkylalkyle, (v) hétérocyclique, et (vi)
5 alkylhétérocyclique, dans lequel le groupe hétérocyclique ou la partie
hétérocyclique du groupe alkylhétérocyclique peut être éventuellement
substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi un
groupe hydroxy, halo, oxo, alkylimino inférieur, amino, alkylamino,
dialkylamino, alcoxy, alcoxyalcoxy, haloalkyle, cycloalkyle, aryle,
10 arylalkyle, -COOH, -S03H et alkyle inférieur, et un hétérocycle contenant
de l'azote peut être protégé pour N, et le groupe aryle ou la partie aryle du
groupe arylalkyle peut être éventuellement substitué par un, deux ou trois
substituants choisis indépendamment parmi un groupe alkyle inférieur,
haloalkyle, alcoxy, thioalcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy,
15 halo, mercapto, nitro, carboxaldéhyde, carboxy, alcoxycarbonyle et
carboxamide, ou le groupe aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle est
le groupe tétrafluorophényle ou pentafluorophényle, et
Bi et B2 sont choisis indépendamment parmi -W-R5 et -Q-C(0)-R8 dans
lesquels à chaque occurrence Q et W sont choisis indépendamment parmi
20 une liaison covalente et un groupe alkylène, R6 est -OR7 dans lequel R7
est l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxy et R5 est le
groupe 5-tétrazolyle.
14. Composé tel que défini dans la revendication 9, caractérisé en ce que
25 Ai et A2 sont choisis indépendamment parmi -C(0)-G dans lequel G est
-N(Ri)(R2) dans lequel â chaque occurrence Ri est choisi
indépendamment parmi un groupe (a) alkyle inférieur (b) cycloalkyle, et (c)
cycloalkylalkyle et à chaque occurrence R2 est choisi indépendamment
parmi un groupe phényle et benzyle dans lequel le groupe phényle ou le
30 cycle phényle du groupe benzyle est substitué par -Z-R4 dans lequel à
chaque occurrence Z est choisi indépendamment parmi (i) -O-, (ii) -S- et à
229
chaque occurrence R4 est choisi indépendamment parmi un groupe (i)
aryle, (ii) arylalkyle, (iii) hétérocyclique et (iv) alkylhétérocyclique, dans
lequel le groupe hétérocyclique ou la partie hétérocyclique du groupe
alkylhétérocyclique peut être éventuellement substitué par un ou deux
5 substituants choisis indépendamment parmi un groupe hydroxy, halo, oxo,
alkylimino inférieur, amino, alkylamino, dialkylamino, alcoxy, alcoxyalcoxy,
haloalkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, -COOH, -SO3H et alkyle inférieur,
et un hétérocycle contenant de l'azote peut être protégé pour N, et le
groupe aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle peut être
10 éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis
indépendamment parmi un groupe alkyle inférieur, haloalkyle, alcoxy,
thioalcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halo, mercapto, nitro,
carboxaldéhyde, carboxy, alcoxycarbonyle et carboxamide, ou le groupe
aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle est le groupe
15 tétrafluorophényle ou pentafluorophényle, et
Bi et B2 sont choisis indépendamment parmi -W-R5 et -Q-C(0)-R8 dans
lesquels à chaque occurrence Q et W sont choisis indépendamment parmi
une liaison covalente et un groupe alkylène, Re est -OR7 dans lequel R?
est l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxy et R5 est le
20 groupe 5-tétrazolyle.
15. Composé tel que défini dans la revendication 9, caractérisé en ce que
Ai et A2 sont choisis indépendamment parmi -C(0)-G dans lequel G est
-N(Ri)(R2) dans lequel à chaque occurrence Ri est choisi
25 indépendamment parmi un groupe (a) alkyle inférieur (b) cycloalkyle et (c)
cycloalkylalkyle et R2 est le groupe benzyle dans lequel le cycle phényle
du groupe benzyle est substitué par -Z-R4 dans lequel à chaque
occurrence Z est choisi indépendamment parmi (i) -O- et (ii) -S- et R4 est
un groupe aryle et
30 Bi et B2 sont choisis indépendamment parmi -W-R5 et -Q-C(0)-R6 dans
lesquels à chaque occurrence Q et W sont choisis indépendamment parmi
230
une liaison covalente et un groupe alkylène, R0 est -OR? dans lequel R7
est un hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxy et R5 est le
groupe 5-tétrazolyle.
5 16. Composé tel que défini dans la revendication 9, caractérisé en ce que
Ai et A2 sont choisis indépendamment parmi -C(0)-G dans lequel G est
-N(Ri)(R2) dans lequel à chaque occurrence R* est un groupe (a) alkyle
inférieur (b) cycloalkyle et (c) cycloalkylalkyle et R2 est le groupe benzyle
dans lequel le cycle phényle du groupe benzyle est substitué par -Z-R4
10 dans lequel â chaque occurrence Z est choisi indépendamment parmi (i)
-O- et (ii) -S- et R4 est un groupe hétérocyclique, dans lequel le groupe
hétérocyclique peut être éventuellement substitué par un ou deux
substituants choisis indépendamment parmi un groupe hydroxy, halo, oxo,
alkylimino inférieur, amino, alkylamino, dialkylamino, alcoxy, alcoxyalcoxy,
15 haloalkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, -COOH, -SO3H et alkyle inférieur,
et un hétérocycle contenant de l'azote peut être protégé pour N, et le
groupe aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle peut être
éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis
indépendamment parmi un groupe alkyle inférieur, haloalkyle, alcoxy,
20 thioalcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halo, mercapto, nitro,
carboxaldéhyde, carboxy, alcoxycarbonyle et carboxamide, ou le groupe
aryle ou la partie aryle du groupe arylalkyle est le groupe
tétrafluorophényle ou pentafluorophényle, et
Bi et B2 sont choisis indépendamment parmi -W-R5 et -Q-C(0)-RB dans
25 lesquels à chaque occurrence Q et W sont choisis indépendamment parmi
une liaison covalente et un groupe alkylène, R6 est -OR7 dans lequel R7
est l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxy et R5 est le
groupe 5-térazolyle.
231
17. Composé choisi dans le groupe constitué par
l'acide (1g,2ß,3ß,4g)-1,2-di[N-benzyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1g,2ß,3ß,4g)-1,2-difN-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
5 aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (-)-(1g,2ß,3ß,4g)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1 g,2ß,3ß,4g)-1,2-di[N-(2-éthylthioéthyl)-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
10 l'acide (1 g,2ß,3ß,4g)-1,2-di[N-(cyclopropylméthyl)-N-(4-
phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
l'acide (1g,2ß,3ß,4g)-1-[N-propyl-N-(4-phenoxybenzyl)amino-
carbonyl]-2-[N-benzyl-N-(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]-
cyclobutane-3,4-dicarboxylique ;
15 l'acide (1g,2ß,3ß,4g)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phenylthiobenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-dicarboxylique;
l'acide (1g,2ß,3ß,4g)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phenoxybenzyl)-
aminocarbonyl-4-tétrazolylméthyI-cyclobutane-3-carboxylique;
l'acide (1g,2ß,3ß,4g)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
20 aminocarbonyl]-4-(3-carboxypropionylamino)cyclobutane-3-
carboxylique ;
l'acide (1g,2ß,3ß,4g)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]-4-(1-carboxy-1-hydroxyméthyl)cyclobutane-3-
carboxylique ;
25 l'acide (1g,2ß,3ß,4g)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phenoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3-[N-(5-tétrazolyl)]-
carboxamide-4-carboxylique ;
l'acide (1 g,2ß,3ß,4g)-4-(carboxymethyl)-1,2-di[N-propyl-N-
(4-phénoxybenzyl)aminocarbonyl]cyclobutane-3-carboxyhque ; et
232
l'acide (1g,2ß,3ß,4g)-1,2-di[N-propyl-N-(4-phénoxybenzyl)-
aminocarbonyl]cyclobutane-3,4-diacétique ;
ou son sel acceptable pharmaceutiquement.
5 18. Composition pharmaceutique pour l'inhibition de la squalène
synthetase comprenant une quantité efficace thérapeutiquement d'un
composé selon la revendication 1 et un support acceptable
pharmaceutiquement
10 19. Composition pharmaceutique pour l'inhibition de la squalène
synthetase comprenant une quantité efficace thérapeutiquement d'un
composé selon la revendication 9 et un support acceptable
pharmaceutiquement.
15 20. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 pour la fabrication
d'un médicament pour l'inhibition de la biosynthèse du cholestérol chez
les humains et les mammifères inférieurs.
21. Utilisation d'un composé selon la revendication 9 pour la fabrication
20 d'un médicament pour l'inhibition de la biosynthèse du cholestérol chez
les humains et les mammifères inférieurs.
22. Utilisation d'un composé tel que défini par la revendication 1 pour la
fabrication d'un médicament pour le traitement de l'hyperlipidémie ou
25 l'artériosclérose chez un mammifère.
23. Utilisation d'un composé tel que défini par la revendication 9 pour la
fabrication d'un médicament pour le traitement de l'hyperlipidémie ou
l'arthériosclérose chez un mammifère.
30
233
24. Utilisation d'un composé tel que défini par la revendication 1 pour la
fabrication d'un médicament pour le traitement d'une infection fongique
chez un mammifère.
5 25. Utilisation d'un composé tel que défini par la revendication 9 pour la
fabrication d'un médicament pour le traitement d'une infection fongique
chez un mammifère.
26. Composé tel que défini par la revendication 1 pour l'utilisation comme
10 agent thérapeutique.