PATENTS - TRADE MARKS - DESIGNS
OFFICE KIRKPATRICK
GÉRANT
G.CL. PLUCKER D.L.C.
CIVIL ENGINEER
MEMBER:
BELGIAN ASSOCIATION
& INTERNATIONAL FEDERATION RA.
U.S.T.A.
I.T.M.A. - FM. C.I.P.A.
EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
- ESTABL. 1852 -
S. P. R. L.
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B-1040 BRUSSELS
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B.B.L. 310-0115119-66
S.G.B. 210-0717846-01
00119/EP
25 Février 1988.
Messieurs,
re: Brevet européen No. 155079
du 05.02.85
MCNEILAB, INC.
??5-2-£J
La mention de la délivrance de ce brevet européen a
été publiée au Bulletin Européen des Brevets.
Afin d'assurer la protection en Belgique et confor-
mément à l'article 65 de la Convention de Munich, il y a lieu
de déposer une traduction du fascicule du brevet européen au
Bureau des Brevets.
Je vous remets à cet effet un exemplaire de la
traduction du brevet européen.
J'ai l'honneur de vous informer qu'un pouvoir
général est en votre possession.
Je vous remercie de bien vouloir me confirmer la
publication de cette traduction et vous prie d'agréer,
Messieurs, l'expression de ma haute considération.
rG.C. PLUCKER
OFFICE KIRKPATRICK Sprl.
Ministère des Affaires Economiques
Office de la Propriété Industrielle
Bruxelles.
Traduction du brevet européen No. 0155079
déposé le 5 février 1985
sous le No. 85300754.0
Acétylènes amines et leur utilisation comme vaso-dilatateurs
et anti-hypertensifs.
McNEILAB. INC
10
Acétylènes amines et leur utilisation comme
vaso-dilatateurs et anti-hypertensifs .
La présente invention comprend divers dérivés
aromatiques d'amino acétylènes qui sont utiles comme
vaso-dilatateurs et dans le traitement de l'hypertension,
par exemple chez les êtres humains.
Diverses phényléthynyl benzylamines sont
revendiquées dans le brevet US 3 719 712 et sont enseignées
comme agents antiarrhythmiques.
La présente invention concerne des acétylènes
aromatiques de la formule suivante (1) :
(I)
CHR4(CH2)nCHR3NR1R2
15
20
12 3 4
où Y , m, R , R , R , n et R sont tels que définis ici
et R est hydrogène, alcoyle , cycloalcoyle ou alcoyle
substitué,qui possèdent des propriétés vaso-dilatatrices
et anti-hypertensives lors d'une administration à un
mammifère les nécessitant. Une partie de l'invention
concerne également des compositions pharmaceutiques conte-
nant des composés de la formule (I).
Les composés de l'invention sont de la formule (I)
qui suit
C=C-R'
CHR4(CH2) CHR3NRaR2
(D
10
15
20
25
30
35
ou
Y est indépendamment alcoyle, alcoxy, alkylthio,
alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alcanoyloxy, alcanoylamino,
amino, monoalcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, halogène
ou cyano ou méthylènedioxy ou éthylènedioxy à des carbones
adjacents du noyau;
m
est 0, 1, 2 ou 3;
ou
R et R
-Alk-Ar ;
3
sont indépendamment hydrogène, alcoyle
R" est hydrogène, alcoyle ou alcoxyalcoyle
n est 0, 1 ou 2;
4
R est hydrogène ou alcoyle;
5
R est hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle ou alcoyle
substitué par amino, monoalcoylamino, dialcoylamino,
hydroxy, cycloalcoyle, alcoxy, phényle ou phényle substitué
par 1 à 3 groupes Y ;
Alk est un alcoylène à chaîne droite de 1 à
4 carbones;
Ar est un phényle, phénoxy, thiophénoxy ou un
noyau aromatique hétérocyclique à 5 ou 6 membres, lesquels
noyaux peuvent être substitués indépendamment par un ou
plusieurs parmi alcoyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy,
halogène, f luoroalcoyle, amino ou dialcoylamino ou par
méthylènedioxy à des carbones adjacents du noyau;
R est alcoyle; et
q est 0, 1 ou 2 ou 3 si Alk est alcoylène de
2 à 4 carbones,
5 et leurs sels d'addition d'acide acceptables en pharmacie
et leurs composés d'ammonium quaternaire.
En particulier : Y est : alcoyle de 1 à 6 carbones
comme méthyle ou éthyle; alcoxy de 1 à 6 carbones comme
méthoxy ou éthoxy; alkylthio de 1 à 6 carbones comme
10 méthylthio; alkylsulfinyle de 1 à 6 carbones comme
méthylsulfinyle ; alkylsulfonyle de 1 à 6 carbones comme
méthylsulfonyle; alcanoyloxy de 2 à 6 carbones comme
acétoxy; alcanoylamino de 2 à 6 carbones comme acétylamino;
amino; monoalcoylamino de 1 à 6 carbones tel qu'éthylamino;
15 dialcoylamino de 2 à 12 carbones comme diméthylamino;
hydroxy; halogène comme fluoro, chloro ou bromo; cyano;
ou méthylènedioxy ou éthylènedioxy où les deux atomes
d'oxygène sont attachés à deux carbones adjacents du noyau
benzène. Bien que les groupes Y puissent être attachés à
20 chacune des 4 positions ouvertes du noyau benzène, on
préfère particulièrement des composés où les groupes Y sont
attachés aux positions 4 et/ou 5 du noyau relativement à
la chaîne secondaire amino avec le fragment d'acétylène à
la position 2,
1 2
25 R et R sont indépendamment : hydrogène; alcoyle
de 1 à 8 carbones, comme 1 à 4 carbones tel que méthyle,
éthyle, n-propyle, isopropyle , tert-butyle ou n-hexyle; ou
<«\
30 -Alk-Ar
35
R est : hydrogène; alcoyle de 1 à 6 carbones
comme méthyle, éthyle, isopropyle et n-pentyle; ou alcoxy-
alcoyle de 1 à 6 carbones dans chaque portion alcoyle comme
méthoxyméthyle, n-butoxyméthyle et éthoxyéthyle,
R est : hydrogène; ou alcoyle de 1 à 6 carbones,
des exemples en étant le méthyle, l'éthyle.et le n-butyle,
5
R est : hydrogène, alcoyle de 1 à 12 carbones,
comme 1 à 8 carbones, tel que méthyle, éthyle, n-butyle,
isobutyle , sec-butyle, tert-butyle, n-hexyle ou n-octyle;
5 cycloalcoyle de 5 à 7 carbones comme cyclopentyle, cyclo-
hexyle et cycloheptyle; ou un alcoyle de 1 à 6 carbones,
tel que méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle, susbtitué
par un amino, monoalcoylamino de 1 à 6 carbones, dialcoyl-
amino de 2 à 12 carbones, hydroxy, cycloalcoyle de 5 à
10 7 carbones, comme cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle,
alcoxy de 1 à 6 carbones comme méthoxy ou éthoxy, phényle
ou phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes Y tels que
méthyle, méthoxy, fluoro, chloro ou cyano, les groupes
alcoyles pour le mono- et di-alcoylamino comprenant
15 méthyle, éthyle et n-propyle, des exemples particuliers
étant les groupes dialcoylamino où les groupes alcoyles
sont les mêmes,
Alk est méthylène, ethylene, triméthylène ou
tétraméthylène,
20 Ar est : phényle; phénoxy; thiophénoxy; ou un
noyau aromatique hétérocyclique à 5 ou 6 membres, de
préférence un noyau ayant 1 hétéroatome tel qu'azote,
soufre ou oxygène, tel que furanne ou thiophène attaché à
la position 2 ou 3, pyrrole attaché à la position 1, 2 ou 3
25 et pyridine attachée à la position 2, 3 ou 4. (Les positions
ouvertes du noyau de Ar peuvent être substituées par un
ou plusieurs, comme un ou deux, identiques ou différents,
parmi alcoyle de 1 à 6 carbones tel que méthyle ou éthyle;
alcoxy de 1 à 6 carbones tel que méthoxy et éthoxy;
30 alkylthio de 1 à 6 carbones comme méthylthio; hydroxy;
halogène tel que fluoro, chloro et bromo; fluoroalcoyle
de 1 à 6 carbones et un ou plusieurs atomes de fluor avec
des exemples étant le 2,2,2-trifluoroéthyle et le trifluoro-
méthyle; amino; ou dialcoylamino de 2 à 12 carbones comme
35 diméthylamino; ou méthylènedioxy à des carbones adjacents
du noyau en particulier si Ar est phényle, phénoxy ou
thiophénoxy, comme 3,4-méthylènedioxyphényle),
g
R est alcoyle de 1 à 4 carbones tel que méthyle,
éthyle ou isopropyle; et
q est 0, 1 ou 2 ou 3 si Alk est alcoylène de 2
à 4 carbones et en particulier est 0, 1 ou 2.
5 "Alcoyle" dans la présente description, par
exemple comme partie d'un groupe alcoxy, doit concerner
une chaîne alcoyle droite et ramifiée.
Les sels d'addition d'acide acceptables en
pharmacie des composés de formule (I) comprennent ceux d'un
10 acide minéral ou organique tel que chlorhydrique, bromhydrique,
iodhydrique, sulfurique, phosphorique, fumarique, maléique,
cyclohexylsulfamique, citrique, lactique, méthanesulfonique
et acides similaires.
Les composés d'ammonium quaternaire des composés
15 de la formule (I) comprennent ceux formés avec un halogénure
d'alcoyle ou sulfate de 1 à 6 carbones, par exemple tel
qu'un bromure d'alcoyle ou iodure tel que l'iodure de:
méthyle. Les sels et les composés d'ammonium peuvent être
préparés par des techniques conventionnelles.
20 Les composés de formule (I) et autres composés de
l'invention peuvent exister sous diverses formes isomères,
par exemple étant donné la présence d'un carbone asymétrique.
On comprendra que la présente invention concerne tous ces
isomères individuels ainsi que leurs racémates. Dans le
25 cadre de l'invention sont également incorporés des composés de l'inven-
tion sous la forme d'hydrates et autre formes de solvat.
Les aspects particulièrement préférés de la
présente invention sont des composés de formule (1) où :
A. Y est alcoxy et m est 1 ou 2.
30 B. Y est alcoxy et m est 1 à la position para
au fragment acétylène ou Y est alcoxy et m est 2 aux
positions para au fragment acétylène et au fragment
-CHR4(CH?) -CHR3NRaR2 .
12
C. L'un de R et R est hydrogène ou alcoyle.
12 1
35 D. R et R sont tous deux alcoyles ou bien R
2
est alcoyle et R est 2- (3 , 4-diméthoxyphényl)éthyle.
E. R est hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle ou
alcoyle substitué par dialcoylamino, hydroxy ou phényle
F.
1 2
R est alcoyle et R est
(f'<
-Alk-Ar
où Alk est ethylene et q est 0.
G. Y est alcoxy, alkylthio, amino, halogène ou
10 méthylènedioxy à des carbones adjacents du noyau; m est
0, 1 ou 2;
1 2
R et R sont indépendamment alcoyle ou
C?6)?
15
?Alk-Ar ;
R est hydrogène ou alcoyle; n est 0 ou 1;
4 5
R est hydrogène; R est hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle
ou alcoyle substitué par dialcoylamino, hydroxy ou phényle;
20 et Ar est phényle substitué par un ou plusieurs groupes
alcoxy.
Des composés particuliers de l'invention selon
la formule (I) sont les suivants :
2-(l-hexynyl)-5-méthoxy-N,N-diméthylbenzène-
25 éthanamine
2-(cyclohexyléthynyl)-3,4-diméthoxyN,N-diméthyl-
benzèneéthanamine
2-(l-hexynyl)-5-méthoxy-N,N-diméthylbenzène-
propanamine
30 N- C2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl ] -6-(1-hexyny1)-
N-méthyl-l,3-benzodioxole-5-propanamine
2-(l-décynyl)-5-méthoxy-N,N-diméthylbenzène-
propanamine
2-(3,3-diméthylbutynyl)-5-méthoxy-N,N-diméthyl-
35 benzènepropanamine
N- C 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl ] -2-(l-hexynyl)-
5-méthoxy-N-méthylbenzènepropanamine
N- C2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl3 -2-(3,3-
diméthylbutynyl)-5-méthoxy-N-méthylbenzènepropanamine
N- C2-(3,4-diméthoxyphényl)éthylJ -5-méthoxy-N-
méthyl-2-(4-phényl-l-butynyl)benzènepropanamine
5 2-C 3-( diét hyl amine )-l-propynyl]-N- [" 2-(3,4-
diméthoxyphényl)éthyl3-5-méthoxy-N-méthylbenzènepropanamine
2-(butynyl)-N- [ 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthy1J -5-
méthoxy-N-méthylbenzènepropanamine
2-(cyclohexyléthynyl)-N-[ 2-(3 , 4-diméthoxyphény1)-
10 éthylW -5-méthoxy-N-méthylbenzènepropanamine
2-(l-hexynyl)-5-méthoxy-N,N-diméthylalphapentyl-
benzènepropanamine
2-(cyclohexyléthynyl)-N-£ 2-(3, 4-diméthoxyphényl )-
éthyl3 -5-méthoxy-N,alphadiméthylbenzèneéthanamine
15 N-T 2-(3,4-diméthoxyphényl)ethyl "3 -2-(l-hexynyl)-
5-méthoxy-N,alphadiméthylbenzèneéthanamine
N- r2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl3 -2-(3-hydroxy -3-
méthylbutynyl)-5-méthoxy-N-méthylbenzènepropanamine
N- C 2-(3,4-diméthoxyphényl)ethyl3-2-éthynyl-5-
20 méthoxy-N-méthylbenzène-propanamine
N- C2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl ] -2-(1-hexynyl)-
S-méthoxy-N-méthyl-X-pentyl-benzènepropanamine.
Des composés de formule (I) peuvent être préparés
selon la Schéma réactionnel I qui suit :
Schéma Réactionnel I


(CH,) COZ
i n
(II)
m
(V)
CiC-R"
CHR4 (CH-, ) ?COR3
à n
B'
CHR (CH,) CHR'
(IV)
(I)
Trois stades primaires sont utilisés dans la
préparation des composés de formule (I) en partant d'acides
arylalcanoïques ou d'arylalcanones de la formule (II) où
3
Z est OH, 0-alcoyle ou R , comme hydrogène, alcoyle ou
5 alcoxyalcoyle. Les stades sont halogénation, construction
d'une fonctionnalité d'aminé et condensation avec un
5
R -acétylène. Dans le stade d'halogénation A, où X est un
halogène tel que Br ou I, le noyau aryle de (II) est
halogène à la position ortho à la chaine latérale éventuelle
10 d'aminoalcoyle. Les bromurations peuvent être effectuées
avec du brome dans des solvants d'halocarbone ou l'acide
acétique à des températures de -20 à 80°C et peuvent être
entreprises en présence d'un catalyseur d'acide de Lewis
tel que le chlorure ferrique. Les iodurations peuvent être
15 effectuées en utilisant du monochlorure d'iode dans des
halocarbones solvants ou l'acide acétique sur une gamme
de la température ambiante à 100°C. Les iodurations peuvent
être effectuées en utilisant l'iode en présence d'un
èpurateur d'iode tel que l'acétate d'argent, le sulfate
20 d'argent, l'oxyde mercurique ou l'acide nitrique. Pour des
substrats réactifs, l'iode peut être utilisé seul ou en
conjonction avec une base douce telle que le bicarbonate
de soude. Alternativement, 1'halogénation peut être
accomplie par mercuration, par exemple avec HgCl« ou
thallation, par exemple avec Tl(OpCCF«)3 avec ensuite
25
traitement avec de l'iode ou du brome comme cela est
décrit par A. McKillop et autres, dans J. Am. Chem. Soc,
93, 4841 (1971).
Au stade B ou B', la fonction d'aminé souhaitée
30 est construite . Dans un premier mode de réalisation pour
3
le stade B et si R doit être de l'hydrogène, un composé
de formule (III) où Z est OH peut être converti en chlorure
d'acide correspondant par des réactifs tels que le chlorure
d'oxalyle, le chlorure de thionyle ou le chlorure de
35 phosphoryle. La réaction peut être effectuée de la tempéra-
ture ambiante à 100°C dans un solvant aprotique, non polaire,
10
tel que le toluène, le chloroforme ou le chlorure de
méthylène ou bien la réaction peut être effectuée telle
quelle. Dans la méthode préférée,on emploie le chlorure
d'oxalyle dans le toluène en présence de DMF. Le chlorure
d'acide est converti en l'amide correspondant de la
lr,2
formule (III) où Z est NR R
Cette conversion peut être
effectuée par traitement du chlorure d'acide avec un
1 2
excès de l'aminé de la formule R R NH, par exemple dans
le toluène ou un halocarbone solvant à température de -30
10 à 45°C. Alternativement, on peut utiliser un peu plus
qu'un équivalent d'aminé en présence d'une base auxiliaire
telle que la triéthylamine, la pyridine, la soude ou le
carbonate de potassium. L'amide est alors réduit en
3
l'aminé correspondante de la formule (IV) où R est
15 hydrogène pour compléter l'élaboration de la fonction
d'aminé. La réduction de l'aminé est de préférence effec-
tuée avec un excès de borate dans THF à la température
de reflux du solvant. Le borane en excès est décomposé
par addition d'eau et le complexe d ' amine-borane est
20 décomposé par chauffage en présence d'un acide alcanoïque,
de préférence l'acide propionique, un acide minéral ou
un hydroxyde d'un métal alcalin pour donner l'aminé de
3
formule (IV) où R est hydrogène. Alternativement, l'amide
peut être réduit avec de l'hydrure de lithium aluminium,
25 du borohydrure de sodium plus du chlorure d'aluminium ou
du borohydrure de sodium dans l'acide acétique ou trifluoro-
acétique. Un second mode de réalisation pour la construc-
tion de la fonction amine comprend une alcoylation.réductri-
ce par des aldéhyde,s ou cétones des formules (III) ou (V),
3
30 où Z est R , tel qu'hydrogène, alcoyle ou alcoxyalcoyle,
1 2
d'aminesde la formule NHR R . L ' alcoylation réductrice
peut être effectuée en une étape à partir du composé
carbonyle et de l'aminé en utilisant du cyanoborohydrure de
sodium en tant qu'agent réducteur dans un alcanol inférieur
35 ou de 1 ' acétonitrile comme solvant à un pH neutre à
modérément acide à des températures de 0 à 40°C.
11
10
15
20
25
30
35
L'hydrogénation sur un catalyseur de métal noble peut
également être utilisée pour provoquer la réduction. L'al-
coylation réductrice peut également être effectuée en deux
étapes. Le composé carbonyle et l'aminé sont d'abord
convertis en une imine ou sel d'iminium par traitement
avec des tamis moléculaires ou l'enlèvement azéotropique
d'eau. La réduction est alors effectuée au cyanoborohydrure
de sodium ou par réduction cataiytique. En utilisant
1'alcoylation réductrice en deux étapes, les groupes
1 2
alcoyles R et R peuvent être attachés séquentiellement.
Au stade B', 1'alcoylation réductrice ne peut être
effectuée par hydrogénation cataiytique étant donné la
possibilité d'une hydrogénation du fragment d'acétylène.
Si R doit être méthyle, le processus de
Eschweiler-Clark utilisant du formaldehyde en tant que
composé carbonyle et l'acide formique ou le cyano-
borohydrure de sodium en tant qu'agent réducteur est
utilisé.
Le troisième stade du Schéma réactionnel I est
5
le remplacement de l'halogénure X par un R -acétylène et
est marqué C et C'. Le couplage des halogénures d'aryle
(III) ou (IV) avec un R -acétylène peut être accompli par
traitement de l'halogénure d'aryle avec du chlorozinc
5
R -acétylide en présence d'un catalyseur de palladium ou
de nickel, de préférence Pd £(Ph~)P3 . , dans un solvant
éthéré tel que THF à -30°C jusqu'à la température ambiante,
comme cela est décrit par A. 0. King et autres dans J. Org.
Chem. 43, 358 (1978). Le couplage peut également être
accompli par traitement de l'halogénure d'aryle (III) ou
5
(IV) avec les quantités de R -acétylène et catalytiques,
telles que 0,5 à 10 moles% de Pd(0Ac)2 [P(Ph)3 3 2 ou
PdCl« [P(Ph). J. dans un solvant d'aminé tel que la
diéthylamine, la piperidine, la pyrrolidine ou la triéthyl-
amine à température ambiante jusqu'à la température de
reflux du solvant en présence ou en l'absence d'iodure
cuivreux comme cela est décrit par K. Sonogashira et autres
12
dans Tetrahedron Letters, 4467 (1975) ou H.A. Dieck et
autres dans J. Organométal. Chem. 93, 253 (1975).
Pour la préparation des composés de formule (I)
5 5
où R est hydrogène, le composé correspondant où R est
5 1-hydroxy-l-méthyéthyle peut être traité avec une base.
5
Par exemple, le composé de formule (I) où R est 1-hydroxy-
1-méthyléthyle peut être chauffé à 50-140°C dans un solvant
inerte tel que du toluène, du xylene ou du chloroforme en
présence de soude aqueuse concentrée en présence d'un
10 catalyseur de transfert de phase d'ammonium quaternaire
tel que le chlorure de tétrabutylammonium.
Les stades du Schéma réactionnel I peuvent être
effectués selon la séquence A, B et C ou la séquence A, C'
i
et B'. Lorsque R doit être alcoyle, il peut être attaché
15 par alcoylation réductrice après avoir effectué le stade C
ou B'. Si on le souhaite, l'ordre dans lequel les stades
sont effectués peut être modifié de manière que l'élabora-
tion de l'aminé puisse précéder 1'halogénation.
Une seconde méthode générale pour la préparation
4 3
20 des composés de formule (I) où n est 0, R est H et R
est alcoyle est montrée au Schéma réactionnel II :
Schéma réactionnel II
25
30
(VI)
(I)
CHO
R4 = H
R = hydrogène
ou a lcoy1e
(VII)
(VIII)
35
13
Un aldéhyde aromatique (VI) est condensé avec un
3
nitroalcane de la formule R CH?N0? pour donner une nitro-
oléfine (VII).
La condensation du nitroalcane avec l'aldéhyde
5 aromatique est effectuée en utilisant l'acétate d'ammonium
ou une alcoylamine primaire comme catalyseur, par exemple,
dans l'acide acétique glacial, l'éthanol ou le toluène
comme solvant à des températures ambiante à élevée, de
préférence à la température de reflux du solvant. La
10 nitrooléfine (VII) est alors réduite en une amine (VIII)
où R est hydrogène avec de l'hydrure de lithium aluminium
dans un éther solvant, ou par réduction cataiytique sur
du nickel de Raney ou un catalyseur de métal noble. L'aminé
(VIII) est halogénée sur le noyau aromatique en utilisant
15 les méthodes décrites pour le stade A pour donner une amine
halogénée de la formule (VIII) où R est halo. L'haloamine
est couplée à un R -acétylène en utilisant le processus de
King et autres ou de Sonogashiri et autres tel que décrit
pour le stade C pour donner un acétylène de formule (VIII)
7 5 12
20 oùR est -C=C-R . La fixation des groupes R et/ou R par
alcoylation réductrice en partant des composés carbonyles
appropriés, comme CH_CH0 pour avoir l'éthyle en tant que
1
fragment R ou du benzaldéhyde pour donner du benzyle en
tant que fragment -Alk-Ar , donne le produit de la
4 3
25 formule (I) où n est 0, R est hydrogène et R est
hydrogène ou alcoyle.
Les matières premières pour les Schémas réaction-
nels I et II sont largement connues. Cependant, des
matières premières avec des substituants particuliers
30 peuvent être synthétisées par les méthodes suivantes :
D'abord, des alcanones de la formule (II) où Z est
3 4
R , n est 0 et R est hydrogène, peuvent être préparées
par condensation d'un aldéhyde aromatique (VI) avec un
3
alpha-haloester, par exemple de la formule R CHBrCOOAlcoyle
35 en présence d'un alcoolate d'un métal alcalin pour donner
un ester glycidique de la formule (IX). L'hydrolyse avec
un hydroxyde d'un métal alcalin suivie d'une decarboxylation
14
10
15
thermique donne 1'arylalcanone (II) où Z est R , n est 0
4
et R est hydrogène. La conversion d'un tel composé (II)
4
en un composé où R est alcoyle peut être effectuée par
alcoylation d'un énolate d'un métal alcalin du composé
carbonyle (II) avec un réactif tel que l'iodure d'éthyle.
Deuxièmement, les arylalcanones de la formule (II)
3 4
où Z est R , n est 1 et R est hydrogène,peuvent être
préparées par une condensation de Claisen-Schmidt d'une
3
méthyl cétone, CH-COR , avec un aldéhyde aromatique (VI)
en présence d'un hydroxyde d'un métal alcalin avec ensuite
hydrogénation de la cétone (X) alpha,bêta-insaturée sur
un catalyseur de métal noble. Troisièmement, des acides
4
arylalcanoiques de la formule (II) où Z est OH, R est
hydrogène et n est 1,peuvent être préparés par condensa-
tion de Knoevenagel d'un aldéhyde aromatique (VI) avec
l'acide malonique avec ensuite hydrogénation de l'acide
cinnamique (XI) résultant sur un catalyseur de métal
noble :
20
25
30
CH-----CHR COO Alcoyle CH=CHC0R*
(IX)
(II) n=0
Z=R:
(X)
I
(II) n=l
(VI)
Z=R'
CH=CHC00H
(XI)
(II) n=l
Z=0H
Dans chacune des trois séquences ci-dessus,
35 l'aldéhyde aromatique peut avoir un groupe X ortho au CHO
et une telle matière première aura pour résultat des
15
10
15
20
produits finals de la formule (III) après les étapes
décrites ci-dessus.
Pour la préparation des intermédiaires (II) et
(III) où Y est halo, alkylthio, hydroxy, cyano ou dialcoyl-
amino, les composés (XII) correspondants où p est 0 ou 1,
respectivement,peuvent être utilisés comme matières pre-
mières. L'arylamine (XII) peut être diazotisée pour donner
le composé (XIII) et le composé de diazonium peut être
traité avec CuCl, CuBr ou CuCN pour donner (II) ou (III)
où Y est Cl, Br ou CN, respectivement. La pyrolyse du
fluoroborate ou de 1 ' hexafluorophosphate de diazonium
donne le fluorure d'aryle correspondant. L'hydrolyse du
sel de diazonium conduirait au phénol correspondant. Le
traitement du sel de diazonium en succession avec de
l'éthyl xanthate de potassium, une base et un halogénure
d'alcoyle conduit à un produit alkylthio. Une alcoylation
réductrice du composé amino (XII) avec du formaldehyde
ou un alcanal et du cyanoborohydrure de sodium donne lieu
à des intermédiaires (II) ou (III) portant le groupe
dialcoylamino.
25
CHR^(CH2)nC0Z
(XII)
CHRM(CH2)nC0Z
(XIII)
30 Les divers groupes Y dans des composés tels que
ceux des formules (II), (III), (IV) et (XII) peuvent être
transformés entre eux par des techniques connues. Par
exemple, lorsque Y est amino, le composé correspondant où Y
est monoalcoylamino peut être préparé par acylation avec
35 un halogénure ou anhydride d'acyle pour donner le composé
correspondant où Y est alcanoylamino avec ensuite réduction
de l'hydrure avec du borane ou de l'hydrure de lithium
16
aluminium. Lorsque Y est alkylthio, le composé correspon-
dant où Y est alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle peut être
produit par oxydation avec du peroxyde d'hydrogène ou un
peracide tel que l'acide trifluoroperacétique connu. La
5 variation de la température réactionnelle, de la durée de
la réaction et de la réactivité du substrat et du réactif
particulier seront tous des facteurs influençants si le
produit est le sulfinyle ou le sulfonyle et la manipulation
de telles variables est bien connue. Lorsque Y est alcoxy,
10 le composé correspondant où Y est hydroxy peut être
produit par des réactifs .conventionnels de déBalcoylation tels
que le tribromure de bore, le trichlorure de bore, l'iodure
de triméthylsilyle et l'iodure d'hydrogène. Le composé
amino ainsi produit peut être iodé à la position 2 pour
15 donner un composé de formule (III) puis le groupe Y peut
être transformé en un groupe alkylthio par réaction avec
du nitrate de sodium, de l'éthyl xanthate de potassium
et un iodure d'alcoyle ou en groupe fluoro par réaction
avec l'acide hexafluorophosphorique dans l'acide
20 chlorhydrique. De plus, des composés où Y est alcoxy
peuvent être produits à partir du phénol par alcoylation
avec un réactif tel que l'halogénure d'alcoyle, tel que
l'iodure de méthyle, en présence d'une base.
5
Les R -acétylènes utilisés au stade C ou C'
25 peuvent être obtenus de Farchan Laboratories , 4702 East
355 ème rue, Willoughby, Ohio 44094. Alternativement, les
R -acétylènes terminaux peuvent être préparés par
alcoylation de métallo-acétylènes comme décrit par
G. H. Viehe dans "Chemistry of the Acetylenes" , Marcel
30 Dekker, New York (1969) page 170.
Des composés de la formule (I), comprenant les
sels d'addition d'acide et leurs composés quaternaires,
sont des bloqueurs de calcium et tels quels, sont efficaces
contre l.'angine, l'hypertension et les arrhythmies
35 cardiaques chez les mammifères, en particulier comme cela
est décrit par S.F. Flaim et autres dans "Calcium Blockers -
Mechanisms of Action and Clinical Applications", Urban et
17
Schwarzenberg, Baltimore, Md. (1982). Les techniques
utilisées pour déterminer l'efficacité en tant que bloqueur
du calcium sont décrites par S.F. Flaim et autres dans
Pharmacology, volume 22, pages 286 à 293 (1981). Les
5 composés de l'invention présentent l'avantage d'une
séparation significative entre les effets vaso-dilatateurs
coronaires souhaitables et l'effet secondaire moins
souhaitable de force contractile myocardiaque diminuée.
L'activité des composés de formule (I) pour le
10 traitement de l'hypertension a été déterminée en utilisant
le test du rat spontanément hypertendu (SHR) décrit ci-
dessous .
Dans ce test, la pression artérielle de rats
adultes spontanément hypertendus (Charles River) est
15 surveillée directement via une canule aortique. Les rats
SH sont anesthésiés avec un anesthésique à inhaler (éther).
L'artère carotide gauche est isolée et pourvue d'une
canule . Le bout de la canule est avancé jusqu'à l'aorte
et la canule est extériorisée derrière le cou,au niveau
20 de l'omoplate. Les animaux sont placés dans des cages
individuelles et on leur permet de se rétablir de l'anes-
thésie et sont maintenus sans retenue. La canule artérielle
est connectée au transducteur de pression qui est attaché
à l'enregistreur. Les composés de test sont administrés
25 à au moins trois rats à des doses choisies entre 0,1 et
100 mg/kg de poids corporel par voies d'administration
intraperitoneale (i.p.) ou orale (p.o.). La pression
artérielle et le rythme cardiaque sont surveillés pendant
un minimum de 24 heures. Un composé de test est considéré
30 comme étant actif en tant qu'agent anti-hypertensif si la
pression artérielle moyenne (MAP) indique une chute de
>2 kPa (15 mm de Hg). Chaque animal est son propre
témoin.
En plus de leur utilité pour le traitement de
35 l'hypertension, les composés de formule (I) sont utiles
dans le traitement des symptômes de l'angine de poitrine
en vertu de leur capacité à dilater les artères coronaires.-
10
15
18
Leur activité a été mesurée en utilisant la préparation
du "coeur isolé de Langendorff ". Ce test a été décrit
dans "Pharmacological Experiments on Isolated Preparations",
Staff of the Department of Pharmacology, University of
Edinbourgh, 2nd Ed., Churchill Livingstone, N.Y. 1970,
pages 112-119. Les composés en test ont été administrés
à des concentrations de 30,0 , 10,0, 3,0, 1,0, 0,3,
c
0,1, 0,03 et 0,01 micromoles (10 mole).
L'utilité des composés de l'invention est démon-
trée par les résultats obtenus dans les tests ci-dessus
i
pour des composés de formule (I) où R = CH«;
R2 = -Alk(R6)q Ar ; Alk = -CHgCHg ; q = 0; Ar = 3,4-
diméthoxyphényle; et R = H au Tableau I qui suit :
Exemple
Composé
SHR Langendorff
Chute max. bpd ^30
(dose)e
(10-6M)
20
20 5-0CH3d
29 5-0CH3b
20 4,5-(0CH2
22 5-0CHo
1 H n-C4Hg
1 n-C5Hn n-C4Hg
CH,
n-C4Hg
cyclo-
hexyle
-35 [4,6] (30) 0,1
-36 [4,8] (30) 0,03
-30 [4,0] (100) 0,3
-65 [8,7] (10) 0,03
25 a = administré sous la forme du cyclohexylsulfamate
b = administré sous la forme de l'oxalate
c = administré sous forme de base libre
d = en mm de Hg LkPa J
e = en mg/kg de poids corporel per os
30 Pour le traitement de 1 ' hypertention ou de l'an-
gine, des composés de la présente invention de la formule
(I) peuvent être administrés oralement ou parentéralement
dans une composition pharmaceutique comprenant 1 à 2.000 mg,
de préférence 30 à 400 mg d'un ou plusieurs des composés
35 d'acétylène par jour pour un humain adulte moyen selon
l'activité du composé particulier choisi. La dose peut être.
19
divisée en 1 à 4 doses unitaires par jour. Tandis que les
composés thérapeutiques de l'invention sont très utiles
pour les sujets humains nécessitant d'alléger l'hypertension
ou l'angine, les composés peuvent être administrés à
5 d'autres mammifères à d'es doses comparables par poids du
suj et.
Les compositions pharmaceutiques contenant les
composés d'acétylène de la présente invention de formule (I),
son sel d'addition d'acide ou un composé d'ammonium quater-
10 naire en tant qu'ingrédient actif,peuvent être préparées
par mélange intime du composé d'acétylène avec un véhicule
pharmaceutique selon les techniques conventionnelles
pharmaceutiques de mélange, lequel véhicule peut prendre
une grande variété de formes selon la forme de la prépara-
is tion souhaitée pour une administration, telle qu'orale ou
parenterale. En préparant les compositions sous une forme
de dose orale, tous les milieux pharmaceutiques usuels
peuvent être employés, comprenant des véhicules liquides
tels que l'eau, des glycols, des huiles et des alcools
20 pour des préparations liquides orales comme des suspensions,
elixirs et solutions; et des véhicules solides tels que
des amidons, des sucres, du kaolin, du stéarate de calcium
et de l'éthyl cellulose comprenant des matériaux qui
servent de lubrifiants, liants ou agents désintégrants
25 pour des poudres, capsules et comprimés. Grâce à leur
facilité d'administration, les comprimés et capsules
représentent la forme de dose orale la plus avantageuse.
Ces compositions emploient des véhicules pharmaceutiques
solides tels que les amidons, sucres et le kaolin ci-dessus
30 mentionnés, généralement avec un lubrifiant tel que le
stéarate de calcium. Il est particulièrement avantageux de
formuler les compositions pharmaceutiques ci-dessus mention-
nées sous une forme de dose unitaire pour la facilité de
l'administration et l'uniformité du dosage. Le terme
35 "forme de dose unitaire" tel qu'utilisé dans la description
et les revendications indique des unités physiquement
distinctes appropriées en tant que doses unitaires, chaque
20
unité contenant une quantité prédéterminée de l'ingrédient
actif, calculée pour produire l'effet thérapeutique
souhaité en association avec le véhicule pharmaceutique
requis. Des exemples de telles formes de dose unitaire
5 sont des comprimés, capsules, pilules, paquets de poudre,
pastilles, cuillerées à thé et cuillerées à soupe et
leurs multiples séparés.
Dans les exemples suivants, on utilise les abré-
viations suivantes : E (trans); Z (cis); pe (point
10 d'ébullition); pf (point de fusion); g (gramme ); ml
millilitre ); cgi (Chromatographie gaz-liquide); RMN
(résonance magnétique nucléaire); J (constante d'accouple-
ment); d (doublet); dd (doublet de doublets); s (singlet);
m (multiplet); t (triplet); N (normal); M (molaire); THF
15 (tétrahydrofuranne); MeOH (methanol); DMF (diméthyl-
formamide) ; mmoles (millimoles); mg (milligramme ); mm
(millimètres) et C, H, N , etc. (les symboles chimiques des
éléments). A moins que cela ne soit indiqué autrement,
toutes les températures sont rapportées en degrés
20 centigrades (°C) et toutes les pressions en Pa (mm de
mercure).
EXEMPLE 1
Acide 2-iodo-5-méthoxybenzèneacétique
On a permis à une solution de 45 g (0,27 mole)
25 d'acide 3-méthoxybenzèneacétique ,de 52,6 g (0,32 mole) de
monochlorure d'iode et de lgd'iode de reposer dans 500 ml
d'acide acétique glacial pendant 6 jours à température
ambiante. La réaction a été versée dans l'eau et le solide
recueilli. Il a été recristallisé dans le toluène pour
30 donner 51 g d'acide 2-iodo-5-méthoxybenzèneacétique
cristallin, pf 133 , 5-134 ,.5°C (rendement 65%).
EXEMPLE_2
En utilisant le processus de l'Exemple 1 et en
employant des quantités équivalentes des acides benzène-
35 alcanoïques suivants à la place de l'acide 3-méthoxybenzène-
acétique, on a obtenu respectivement en tant que produits,
les acides o-iodo-benzènealcanoïques suivants :
21
10
15
Acide_de départ
acide 3, 4-diméthoxy-
benzèneacétique
acide 3-méthoxy-
benzènepropanoïque
acide 3, 4-diméthoxy-
benzènepropanoïque
acide 3, 5-diméthoxy-
benzènepropanoïque
acide 1, 3-benzodioxole-
5-propanoïque
Produit
acide 4,5-
diméthoxy-2-
iodobenzène-
acétique
acide 2-iodo-
5-méthoxy-
benzène-
propanoique
acide 4 , 5-
diméthoxy-2-
iodobenzène-
propanoïque
acide 3,5-
diméthoxy-2-
iodobenzène-
propanoïque
acide 6-iodo-
1,3-benzo-
dioxole-5-
propanoïque
% rende-
ment pf (°C)
82
165-7
69
98-101
88
149-151
66
143-5
20 IMÜfLE-l
Acide 2-iodo-5-méthoxybenzènepropanoique
Des échantillons d'iode (138,6 g, 0,759 mole) et
d'acétate d'argent (126,7 g, 0,759 mole) ont été ajoutés
par portions , en 20 minutes, à une solution de 138,6 g
25 (0,759 mole) d'acide 3-méthoxybenzènepropanoïque dans 750 ml
d'acide acétique glacial. On a ajouté un supplément de
250 ml d'acide acétique glacial. Le mélange est devenu
chaud et a été soumis à agitation pendant une heure.
L'iodure d'argent précipité a été filtré et lavé avec de
30 l'acide acétique et le filtrat a été versé dans de l'eau
glacée puis le solide recueilli. Le solide a été repris
dans l'éther, lavé avec une solution de thiosulfate de
sodium et de la saumure, séché avec MgSO. et le solvant
évaporé in vacuo. Le résidu a été recristallisé dans CHC1«/
35 ligroîne pour donner 148,7 (rendement 64%) d'acide
2-iodo-5-méthoxybenzènepropanoïque, pf 105-106°C.
22
EXEMPLE_4
l-(2-iodo-5-méthoxyphényl)butane-3-one
Des échantillons d'iode (42,4, 0,167 mole) et
d'acétate d'argent (27,87 g, 0,167 mole) ont été ajoutés
5 par portions à une solution de 29,8 g (0,167 mole) de
1-(3-méthoxyphényl)butane-3-one dans 167 ml d'acide
acétique glacial. Le mélange a été soumis à agitation
pendant une heure. L'iodure d'argent a été enlevé par
filtration et lavé à l'acide acétique. Le filtrat a été
10 réparti entre l'éther et l'eau. La couche d'éther a été
lavée avec de l'eau, une solution de bicarbonate de soude
et une solution de thiosulfate de sodium . La solution
dans l'éther a été séchée avec MgSO. et évaporée à siccité
in vacuo. On a obtenu 41,8 g (82% de rendement)de
15 1-(2-iodo-5-méthoxyphény 1 )butane-3-one huileuse.
1HRMN (CDC13) : 7,5-7,8 (d, J = 9, IH); 6,75-6,9 (d, J = 3. IH) ;
6,3-6,65 (dd, J=3, 10, IH); 3,7-4,0 (s, 3H); 2,5-3,1 (m,
4H); 2,2 (s, 3H).
EXEMPLE 5
20 En utilisant le processus de l'Exemple 4 et en
substituant la cétone appropriée à la 1-(3-méthoxyphényl)-
butane-3-one , on a obtenu respectivement les produits
suivants :
(2-iodo-5-méthoxyphényl)-2-propanone, pf 57-58°
25 l-(2-iodo-5-méthoxyphényl)octan-3-one
EXEMPLE 6
N,N-diméthyl-2-iodo-5-méthoxybenzèneacétamide
Un échantillon de 16,7 g (0,19 mole) de chlorure
d'oxalyle a été ajouté goutte à goutte à 0°C à une
30 solution de 50,0 g (0,17 mole) d'acide 2-iodo-5-méthoxy-
benzèneacétique dans 310 ml de toluène sec et 31,7 ml
de DMF. On a permis au mélange de chauffer à température
ambiante et on l'a soumis à agitation pendant 16 heures.
La solution a été refroidie à 0°C et de la diméthylamine
35 a été admise jusqu'à ce que le mélange soit fortement
basique. On a permis au mélange de chauffer à température
ambiante et on l'a soumis à agitation pendant 3 heures et
23
l'on a ajouté du chlorure de méthylène. La couche organique
a été lavée avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué
et de la soude. La couche organique a été séchée avec
MgSO. et évaporée in vacuo pour donner 54,2 g de N,N-
5 diméthyl-2-iodo-5-méthoxybenzène acétamide, point de
fusion 86-89°C.
Analyse élémentaire :
Calcul pour cnHi4IN02 : C' 41.39; H. 4,42;
Expérience : C, 41,43; H, 4,45.
10 EXEMPLE 7
Chlorure de 2-iodo-5-éthoxybenzènepropanoyle
A une solution de 13,0 g (0,042 mole) d'acide
2-iodo-5-méthoxybenzènepropanoïque et de 4 ml de DMF dans
80 ml de toluène sec à 0°C, on a ajouté 4,00 ml (0,046 mole)
15 de chlorure d'oxalyle en 15 minutes. La réaction a été
soumise à agitation pendant une nuit pour donner une
solution de chlorure de 2-iodo-5-méthoxybenzènepropanoyle .
dans le toluène.
EXEMPLE_8
20 En suivant le processus de l'Exemple 7 et en
employant des quantités équivalentes de l'acide iodoaryl-
alcanoïque approprié à la place de l'acide 3-méthoxy-
benzènepropanoïque, on a obtenu, comme produit, respecti-
vement :
25 chlorure de 3,4-diméthoxy-2-iodobenzèneacétyle
chlorure de 1,3-benzodioxole-2-iodo-5-propanoyle
chlorure de 2-iodo-5-méthylthiobenzènepropanoyle
chlorure de 2-iodo-5-fluorobenzènepropanoyle.
EXEMPLE 9
30 N- Ç2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl "3 -2-iodo-5-
Une solution de 13,8 g (0,042 mole) de chlorure
de 2-iodo-5-méthoxybenzènepropanoyle dans 80 ml de toluène
a été refroidie à 0°C et on a ajouté, sur une période de
35 15 minutes, 24,6 g (0,126 mole) de N-méthylhomovératrylamine.
On a ajouté un supplément de 50 ml de toluène. On a permis
à la température de chauffer à température ambiante et on
24
10
15
20
25
30
a continué l'agitation pendant 3 heures et demie. Le
mélange a été réparti entre 500 ml de chlorure de
méthylène et 400 ml d'eau. La couche dans le chlorure
de méthylène a été séparée et lavée avec 400 ml d'acide
chlorhydrique à 5% avec ensuite lavage avec 400 ml
d'une solution à 5% de soude. La phase organique a été
séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée
in vacuo pour donner le N- £ 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthylj
2-iodo-5-méthoxy-N-méthylbenzènepropanamide , huile
jaune pâle,qui s'est partiellement cristallisé au
repos.
EXEMPLE 10
En suivant le processus de l'Exemple 9 et en
employant une quantité équivalente de l'halogénure
d'arylalcanoyle approprié à la place du chlorure de
iodo-5-méthoxybenzènepropanoyle et une quantité équi-
valente de l'aminé appropriée à la place de la
N-méthylhomovératrylamine, on a obtenu respectivement
les amides qui suivent en tant que produits :
Produit
2-iodo-4,5-diméthoxy-N,N-
diméthylbenzèneacétamide
N- £2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl}-
2-iodo-N-méthyl-5-méthylthio-
benzènepropanamide
N- [ 2-(3,4-diméthoxyphenyl)éthyl]-
6-iodo-N-méthyl-l,3-benzodioxole-
5-propanamide
N- [2-(3,4-diméthoxyphenyl)éthyl3~
2-iodo-5-méthoxy-N-méthylbenzène-
propanamide
2-iodo-5-méthoxy-N,N-diméthyl-
benzènepropanamide
N- C 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl3-
5-fluoro-2-iodo-N-méthylbenzène-
propanamide
pf_°C
101-103
huile
huile
105-106
huile
huile
25
10
15
20
25
30
35
EXEMPLE 11
Chlorhydrate de 2-iodo-5-méthoxy-N,N-diméthyl-
benzèneéthanamine
Une solution de 80,8 g (0,253 mole) de 2-iodo-5-
méthoxy-N,N-diméthylbenzèneacétamide dans 800 ml de THF
a été ajoutée en 10 minutes à 760 ml de borane IM dans THF.
Le mélange a été chauffé sous reflux pendant 2 heures.
On a ajouté une portion'de 50 ml d'eau, et le mélange a
été soumis à agitation. Le solvant a été évaporé in
vacuo et remplacé par 200 ml d'acide propionique. Le
mélange a été chauffé pendant 2 heures et versé dans une
solution de glace/soude et extrait à l'éther. La solution
dans l'éther a été lavée avec de la soude et de l'eau et
séchée avec K-CO- . L'éther a été évaporé in vacuo pour
donner 67,3 g d'une huile limpide qui a été distillée
dans un Kugelrohr à 125-150°C et 22,7 Pa (0,17 mm Hg).
Le distillât a été repris dans l'acide chlorhydrique
dilué et lavé à l'éther. La couche aqueuse a été rendue
basique avec de la soude et extraite à l'éther. La
solution dans l'éther a été séchée avec K2C03 et évaporée
in vacuo pour donner 38,6 g (rendement 76%) de 2-iodo-5-
méthoxy-N,N-diméthylbenzèneéthanamine huileuse limpide.
Le chlorhydrate a été préparé à partir d'éther-chlorure
d'hydrogène, pf 167,5-169°C.
EXEMPLE 12
En utilisant le processus de l'Exemple 11 et en
employant une quantité équivalente de l'amide approprié
de l'Exemple 10, à la place du 2-iodo-5-méthoxy-N,N-
diméthylbenzèneacétamide, on a obtenu les amines suivantes,
respectivement, comme produits :
Produit
p-toluènesulf onate de N-£2-(3,4-
diméthoxyphényl)éthyl 1 -2-iodo-5-
méthoxy-N-méthylbenzènepropanamine
chlorhydrate de 2-iodo-4,5-diméthoxy-
N,N-diméthylbenzèneéthanamine
pf (°C)
105-106
201-203
26
10
15
20
25
30
35
oxalate de N- £ 2-(3,4-diméthoxy-
phényl) éthyl"] -2-iodo-N-méthyl-5-
méthylthiobenzènepropanamine
oxalate de N-[" 2-( 3 , 4-diméthoxy-
phényl) éthyl } -5-fluoro-2-iodo-N-
méthylbenzènepropanamine
N-L 2-(3,4-diméthoxyphenyl)ethyl 3 -
6-iodo-N-méthyl-l,3-benzodioxole-
5-propanamine
chlorhydrate de 2-iodo-5-méthoxy-
N,N-diméthylbenzènepropanamine
132-135
129-131
huile
168-170
EXEMPLE 13
4-^S^giet hoxy phény l^-S-butén^g-one
Une solution de 19,08 ml d'une solution à 10%
de soude a été ajoutée goutte à goutte à un mélange de
103,6 g (0,761 mole) de 3-méthoxybenzaldéhyde, dans 17,2 g
(2,02 moles) d'acétone et 75 ml d'eau. La température a
été maintenue entre 24 et 28° par application intermittente
de refroidissement. Au bout de 2,75 heures, le mélange
a été acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué et
réparti entre CH^Cl« et eau. La couche organique a été
lavée avec de l'eau, séchée avec MgSO. et concentrée in
vacuo pour donner 132,6 g d'une huile jaune. L'huile a
été distillée dans un Kugelrohr à 66,7 Pa (0,5 mm Hg) .
Un précurseur , pe 90-110°C,a été prélevé et rejeté.
La fraction principale a été prélevée entre 110 et 120°C.
On a obtenu 91,68 g (rendement 68% ) de 4-(3-méthoxyphény1)-
3-butén-2-one sous la forme d'une huile jaunâtre.
EXEMPLE 14
* ll 3-méthoxyphényl)-l-octén-3-one
En suivant le processus de l'Exemple 13 et en
substituant l'acétone par une quantité équivalente de
2-heptanone , on a obtenu la 1-(3-méthoxyphény1)-1-octén-
3-one, pe 110-134°C, 44,0 Pa (0,3 mm Hg).
EXEMPLE_l5
4-(3-méthoxyphenyl)-2-butanone
Une solution de 30,1 g de 4-(3-méthoxyphényl)-3-
butén-2-one dans 200 ml de MeOH a été hydrogénée sur 200 mg
27
de 10% de palladium sur charbon pendant 2 heures. Le
catalyseur a été filtré et le solvant évaporé in vacuo
pour donner 30,2 g de 4-(3-méthoxyphényl)-2-butanope
huileuse jaune.
5 EXEMPLE_16
1-(3-méthoxyphényl)octan-3-one
En suivant le processus de l'Exemple 15 et en
substituant la 4-(3-méthoxyphényl)-3-butén-2-one par une
quantité équivalente de 1-(3-méthoxyphény1)-l-octén-3-one,
10 on a obtenu, comme produit, la 1-(3-méthoxyphényl)-octan-
3-one en tant qu'huile incolore.
EXEMPLE_17
Chlorhydrate de 2-iodo-5-méthoxy-N,N-diméthyl-
alphapentylbenzènepropanamine
15 Un mélange de 13,0 g (0,036 mole) de l-(2-iodo-5-
méthoxyphényl)heptan-2-one, de 46,6 ml (0,18 mole) d'une
solution de diméthylamine 3,86 M dans le methanol, de
8,24 g (0,101 mole) de chlorhydrate de diméthylamine, de
100 ml de methanol et de 1,82 g (0,029 mole) de cyano-
20 borohydrure de sodium a été soumis à agitation pendant
une nuit sous une atmosphère d'azote. On a continué
l'agitation pendant 2 heures supplémentaires et le
mélange réactionnel a été acidifié à pH 1 par addition
d'acide chlorhydrique concentré. Le solvant a été évaporé
25 in vacuo, le résidu réparti entre le chlorure de
méthylène et l'eau et la couche dans le chlorure de
méthylène a été séparée, lavée avec une solution de
Na^SpOc avec ensuite un lavage avec une solution de soude
3M. La phase organique a été séchée sur du carbonate de
30 potassium anhydre et évaporée in vacuo pour donner une
huile jaune. L'huile a été dissoute dans le methanol et
la solution traitée avec du chlorure d'hydrogène éthéré
à pH 5. Le solvant a été enlevé in vacuo et le résidu
dissous dans 45 ml d'acétate d'éthyle au reflux. Une
35 légère turbidité a été retirée par filtration par un
auxiliaire de filtrage. Le filtrat a été refroidi à
température ambiante et dilué avec 200 ml de diethyl éther.
28
La solution a été refroidie pendant une nuit dans un
réfrigérateur et le solide résultant, 3,34 g, enlevé
par filtration. Le filtrat a été évaporé in vacuo, le
résidu trituré à l'éther et ensemencé pour donner une
5 seconde récolte d'un solide presque blanc, 1,66 g. Une
recristallisation dans l'acétate d'éthyle a donné le
chlorhydrate de 2-iodo-5-méthoxy-N,N-diméthylalphapentyl-
benzènepropanamine pur , pf 100-103°C.
EXEMPLE 18
10 Oxalate de N- Ç2- (3 , 4-diméthoxyphényl)éthyl3 -2-
îqdo-N^alphadiméthylbenzèneéthanamine
Une solution de 14,5 ml (86,2 mmoles) d'homo-
vératrylamine, de 19,0 g (65,5 mmoles) de (2-iodo-5-
méthoxyphényl)-2-propanone et de 0,162 g (0,86 mmole)
15 d'acide p-toluènesulfonique dans 250 ml de toluène
a été chauffée sous reflux avec enlèvement azéotropique
de l'eau pendant 3 heures. Le solvant a été évaporé in
vacuo pour donner 34,7 g de l'imine correspondante sous
la forme d'une huile.
20 L'imine a été dissoute dans 250 ml de MeOH et on
a ajouté 3,5 g (55,2 mmoles) de cyanoborohydrure de
sodium. Le mélange a été soumis à agitation pendant
18 heures. Du chlorure d'hydrogène gazeux a été lentement
introduit pour abaisser le pH à moins de 1. Le résidu
25 a été réparti entre l'éther et une solution aqueuse de
NaOH. La couche dans l'éther a été lavée à la saumure et
séchée (K2C0_). On a fait passer du gaz carbonique à
travers la solution pendant 1 heure. Le carbonate
d'homovératrylamine précipité a été enlevé par filtration
30 Le filtrat a été évaporé à siccité in vacuo.
Le résidu, 29,0 g (65,7 mmoles) de N-Q2-(3,4-
diméthoxyphényl)éthyl^-2-iodo-5-méthoxyalphaméthyl-
benzèneéthanamine brute, a été repris dans 300 ml de MeOH
et 10 ml (0,131 mole) de formaline et on a ajouté 5,0 g
35 (78,8 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange a
été soumis à agitation pendant 22 heures.
Du chlorure d'hydrogène méthanolique a été ajouté
29
pour porter le pH à 1. Le solvant a été évaporé in vacuo.
Le résidu a été réparti entre l'éther et une solution
aqueuse de NaOH. L'éther a été séché (K?C03) et le
solvant évaporé in vacuo.pour donner 30,2 g d'une huile
5 incolore.
Un sel d'oxalate a été préparé dans 95% d'éthanol
pour donner l'oxalate de N-C2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl3~
2-iodo-5-méthoxy-N,alphadiméthylbenzèneéthanamine sous
la forme d'un solide cristallin blanc, pf 178-179°C.
10 EXEMPLE 19
Chlorhydrate de 2-(1-hexynyl)-5-méthoxy-N,N-
diméthylbenzèneéthanamine (1:1)
Une solution de 2,7 ml (0,027 mole) de 1-hexyne
dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec (tamis 4A) a été
15 refroidie à 0°C dans un bain de glace. On a fait passer
de l'argon sur la solution, on a ajouté 10,4 ml (0,027 mole)
de n-Buli 2,69 M, lentement, par une seringue, à
travers un bouchon de sérum. Là solution résultante a
été soumise à agitation pendant 20 minutes sous argon.
20 Pendant ce temps, un second ballon contenant 3,2 g
(0,027 mole) de chlorure de zinc anhydre a été attaché
au premier ballon via une canule . Après les 20 minutes,
les contenus du premier ballon ont été transférés au
second ballon via une canule . Le second ballon a été
25 refroidi à 0°C . Cette solution a été soumise à agitation
pendant 20 minutes, puis on a ajouté 5 g (0,016 mole) de
2-iodo-5-méthoxy-N,N-diméthylbenzèneéthanamine dans 1 ml
de tétrahydrofuranne sec via une seringue. On a ajouté
0,32 g (1% en moles) de tétrakis(triphénylphosphine)-
30 palladium, au mélange réactionnel qui a été soumis à
agitation pendant une nuit à température ambiante sous
azote. De l'eau a été ajoutée au mélange réactionnel et
les matières organiques ont été évaporées in vacuo. Le
résidu a été repris dans le methanol, le catalyseur solide
35 a été enlevé par filtration et le methanol évaporé in
vacuo. Du chlorure de méthylène a été ajouté au résidu
aqueux, la couche organique a été lavée avec une solution
30
10
15
de bicarbonate de soude, de l'eau, une solution de saumure
et séchée sur du carbonate de potassium. Les matières
organiques ont été évaporées in vacuo pour donner une
huile rouge. L'addition du chlorure d'hydrogène éthéré
a donné des cristaux blancs qui, à la recristallisation
dans 1'acétonitrile, ont donné 1,27 g (rendement 27%) de
chlorhydrate de 2-(1-hexynyl)-5-méthoxy-N,N-diméthyl-
benzèneéthanamine , pf 145,5-147,5°C.
EXEMPLE_20
En suivant le processus de l'Exemple 19 et en
employant une quantité équivalente de 1'iodoarylalcaneamine
appropriée à la place de la 2-iodo-5-méthoxy-N,N-diméthyl-
benzèneéthanamine et la 1-alkyne appropriée à la place
de la 1-hexyne, on a obtenu, comme produits, respecti-
vement :
Produits pf (°C)
2-(cyclohexyléthynyl)-3,4-diméthoxy-
N,N-diméthylbenzèneéthanamine (E)-2-
butènedioate (1:1)
162-163
20
2-(1-hexynyl)-5-méthoxy-N,N-diméthyl-
benzènepropanamine cyclohexylsulfamate
(1:2) 139-140
N- L2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl "3-6-
(1-hexynyl)-N-méthyl-l,3-benzodioxole-
5-propanamine huile
25
2-(1-décynyl)-5-méthoxy-N,N-diméthyl-
benzènepropanamine 2-naphtalène-
sulfonate hydrate (10:10:11)
68-70
30
2-(3,3-diméthylbutynyl)-5-méthoxy-
N,N-diméthylbenzènepropanamine
cyclohexylsulfamate (1:2)
N- t2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl 3
2-(1-hexynyl)-5-méthoxy-N-méthyl-
benzènepropanamine cyclohexyl-
sulfamate hydrate (2:4:1)
146-148
107-110
31
10
15
N-T 2-(3,4-diméthoxyphenyl)éthyl ?
2-(3,3-diméthylbutynyl)-5-méthoxy-
N-méthylbenzènepropanamine
cyclohexylsulfamate (1:2)
N-[2-(3,4-diméthoxyphenyl)éthyl]-
5-méthoxy-N-méthyl-2-(4-phériyl-
l-butynyl)benzènepropanamine
cyclohexylsulfamate (1:2)
2- L 3-(diéthylamino)-l-propynyl3-
N- C 2-(3,4-diméthoxyphenyl)ethyl]-
5-méthoxy-N-méthylbenzène-
propanamine chlorhydrate (1:2)
2-(butynyl)-N- L'2-(3,4-diméthoxy-
phényl) éthyl 3 -5-méthoxy-N-méthyl-
benzènepropanamine cyclohexyl-
sulfamate (1:2)
2-(cyclohexyléthynyl)-N-C2-(3,4-
diméthoxyphényl)éthyl3-5-méthoxy-
N-méthylbenzènepropanamine
cyclohexylsulfamate (1:2)
117-119
109-111
171-173
114-117
115-117
20 IXEM£i£_ll
^?j^'^sxynyl)-5-méthoxy-N,N-diméthylalphapentyl-
b e n zènepropanamine (E)-2-butènedioate
Une solution de 4,59 g (11,8 mmoles) de 2-iodo-5-
méthoxy-N,N-diméthylalphapentylbenzènepropanamine dans
25 22 ml de triéthylamine a été traitée avec 1,76 ml (15,3
mmoles) de 1-hexyne, 0,022 g (0,12 mmole) d'iodure de
cuivre (I) et 0,041 g (0,06 mmole) de (Ph3P)2 Pd(II)Cl2.
Le mélange a été soumis à agitation pendant 3 jours à
température ambiante, le mélange réactionnel a été traité
30 avec 150 ml d'eau et extrait à l'éther. La phase dans
l'éther a été lavée quatre fois avec de l'eau et une fois
avec de la saumure, séchée (K^COq) et évaporée in vacuo
pour donner 3,72 g d'une huile . Un sel de fumarate a été
préparé dans MeOH solvant. On a obtenu 3,35 g du produit
35 cristallin en trois récoltes. La recristallisation dans
1'acétonitrile-éther a donné 3,07 g (rendement 57%) de
2-(1-hexynyl)-5-méthoxy-N,N-diméthylalphapentylbenzène-
propanamine (E)-2-butènedioate (2:3) cristallin, pf 125-
126°C .
32
Analyse élémentaire :
Calcul pour C23H37N0-1,5 C4H404: C, 67,29; H, 8,37;
N, 2,70
Expérience : C, 67,21; H, 8,41;
5 N. 2,70
EXEMPLE 22
En suivant le processus de l'Exemple 21 et en
substituant une quantité équivalente de N-|_2-(3,4-
diméthoxyphényl)éthyl3-2-iodo-5-méthoxy-N,alpha-diméthyl-
10 benzèneéthanamine à la 2-iodo-5-méthoxy-N,N-diméthylalpha-
pentylbenzènepropanamine et une quantité équivalente de
l'acétylène approprié à la 1-hexyne, on a obtenu comme
produits (huiles) , respectivement :
2-(cyclohexyléthynyl)-N-(j.-(3,4-diméthoxyphényl)-
15 éthyl] -5-méthoxy-N,alphadiméthylbenzèneéthanamine
aH RMN (CDC13): 7,24-7,20 (m, IH); 6,78-6,62 (m,
5H); 3,85 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 2,71-2,65
(m, 5H); 2,50 (m, IH); 2,39 (s, 3H); 1,82-1,68 (m, 4H) ;
1,46-1,27 (m, 6H) 0,94 (d, J = 7,2 Hz, 3H) .
20 N- [ 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl 3 "2-(1-hexynyl)-
5-méthoxy-N .alphadiméthyl benzèneéthanamine
1H RMN (CDC13): 7,30-7,25 (m, IH); 6,76-6,66 (m,
5H) ; 3,86 (s, 3H); 3, 84 (s, 3H); 3,76 (s, 3H) ; 3,18-3,02
(m, 3H); 2,75 (s, 4H); 2,62-2,55 (m, IH); 2,39 (s, 3H);
25 2,31 (t, J = 7Hz, 2H); 1,58-1,37 (m, 4H) ; 0,95 (d, J = 7 Hz,
3H); 0,87 (t, J=7 Hz, 3H).
EXEMPLE_23
N- L2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl3-2-(3-hydroxy-3-
méthy_lbutyny 1 )-5-méthoxy-N-méthylbenzènepropanamine
30 jE|-2-butènedioate (2:1)
Une solution de 5,0 g (10,7 mmoles) de N-C 2-(3,4-
diméthoxyphényl)éthyl3 2-iodo-5-méthoxy-N-méthylbenzène-
propanamine dans 100 ml de triéthylamine a été traitée
avec 1,3 ml de 2-méthyl-3-butyn-2-ol, 214 mg de
35 Pd (P3p)2C12 et 107 m9 d'iodure de cuivre (I). Le mélange
a été soumis à agitation pendant une nuit et la triéthyl-
amine enlevée sous vide. Le résidu a été dissous dans le
33
10
15
20
25
30
35
diethyl éther et les solides insolubles enlevés par fil-
tration. Le filtrat a été lavé séquentiellement avec de
l'eau, une solution de bicarbonate de soude, de l'eau
et de la saumure. La couche dans l'éther a été séchée
sur du carbonate de potassium anhydre et le solvant
enlevé in vacuo pour donner 9,5 g d'un liquide marron.
Le liquide marron a été traité sous vide supplémentaire
pour enlever la totalité de la triéthylamine et le résidu
traité avec un demi-équivalent d'acide fumarique dans le
methanol et l'isopropanol pour donner un sel brut de
fumarate. le sel brut a été recristallisé dans le
méthanol/isopropanol pour donner 6,69 g de N- r"2-(3,4-
diméthoxyphényl)éthyjfJ -2-(3-hydroxy-3-méthylbutynyl)-5-
méthoxybenzènepropanamine (E)-2-butènedioate (2:1) pur,
pf 160-161°C.
Analyse élémentaire :
Calcul pour C26H35N04* 1/2 C^H^O^
Expérience
C, 69,54; H,7,71;
N, 2,90
C, 69,51; H,7,75;
N, 2,87
EXEMPLE 24
N- L2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl3 -2-éthynyl-5-
méthoxy-N-méthylbenzènepropanamine cyclohexyl-
sulfamate (1:2)
Une solution de 4,6 g (0,01 mole) de N-£ 2-(3,4-
diméthoxyphényl)éthyl^ -2-(3-hydroxy-3-méthylbutynyl)-5-
méthoxy-N-méthylbenzènepropanamine dans 150 ml de
toluène, a été traitée avec 1 ml d'une solution
aqueuse à 50% de NaOH et 0,3 g de chlorure de tétra-n-
butylammonium. Le mélange a été chauffé sous reflux
pendant 16 heures. Un supplément de 0,6 g de chlorure de
tétra-n-butylammonium a été ajouté et on a continué le
reflux pendant 4 heures. Un supplément de 0,6 g de
chlorure de tétra-n-butylammonium a été ajouté et le
reflux a continué pendant 20 heures. Le solvant a été
évaporé in vacuo et le résidu réparti entre éther et eau.
La phase organique a été lavée avec de l'eau et de la
34
10
15
20
25
30
35
saumure, séchée (KpC03) et le solvant évaporé in vacuo
pour donner 5,2 g d'une huile marron. Le sel d'oxalate
a été préparé et recristallisé dans 95% d'éthanol.
L'oxalate a été reconverti en la base par répartition
entre l'éther et une solution de NaOH. La solution
résultante dans l'éther a été évaporée et le résidu
Chromatographie éclair sur du gel de silice en utilisant
un mélange d'une partie de MeOH pour 20 parties de CHC1«
en tant qu'éluant. La fraction contenant l'aminé souhaitée
a été évaporée in vacuo. Le résidu a été dissous dans
le 2-propanol et traité avec deux équivalents d'acide
cyclohexylsulfamique. On a obtenu 0,61 g de N-l^2-(3,4-
diméthoxyphényl)éthyl^-2-éthynyl-5-méthoxy-N-méthyl-
benzène propanamine cyclohexylsulfamate (1:2) en tant
que solide cristallin, pf 120-122°C.
Analyse élémentaire :
Calcul pour C23H2gN03'2 CgH13N03S
Expérience
C, 57,91; H, 7,64;
N, 5,79
C, 57,55; N, 7,72;
N, 5,74
EXEMPLE 25
Ethyl 3-aminobenzènepropanoate chlorhydrate
Une suspension de 100 g (0,52 mole) d'acide
3-nitrocinnamique dans 800 ml d'acide acétique glacial et
100 ml de methanol a été hydrogénée à 50 livres par pouce
carré sur 2,5 g de 10% de palladium sur charbon jusqu'à
ce qu'il y ait absorption de quatre équivalents d'hydro-
gène. Le catalyseur a été enlevé par filtration, les
filtrats combinés et le solvant concentré in vacuo,
laissant un verre marron d'acide 3-aminobenzènepropanoïque.
On y a ajouté 1 litre d'acide chlorhydrique éthanolique
que l'on a porté au reflux pendant 5 heures. Le solvant
a été enlevé par evaporation in vacuo, laissant un solide
pourpre. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle a
donné 88,0 g d'éthyl 3-aminobenzènepropanoate chlorhydrate,
pf 132-135°C (rendement 74%).
35
EXEMPLE 26
Ethyl 5-amino-2-iodo-benzènepropanoate
chlorhydrate
A une solution de 88,0 g (0,38 mole), de 3-amino-
5 benzènepropanoate d'éthyle dans 380 ml d'acide acétique
glacial, on a ajouté 97,3 g (0,38 mole) d'iode et 96,0 g
(0,57 mole) d'acétate d'argent, par portions, en alternant
les additions et en commençant par l'iode. Au bout de
2 heures d'agitation, on a ajouté 10 g d'iode et on a
10 continué l'agitation pendant une heure supplémentaire.
Le mélange réactionnel a été filtré et le solide bien lavé
à l'acide acétique, le filtra a été extrait au chloroforme
La couche dans le chloroforme a été lavée avec une
solution de bisulfite de sodium puis évaporée in vacuo.
15 L'huile rouge résultante a été convertie en sel d'acide
chlorhydrique, donnant 118,3 g d'éthyl 5-amino-2-iodo-
benzènepropanoate chlorhydrate, pf 124-127°C (rende-
ment 72%).
EXEMPLE_27
20 2-iodq-5-méthylthiobenzènepropanoate de sodium
Un mélange de 30 g (0,089 mole ) de 5-amino-2-
iodobenzènepropanoate d'éthyle, de 30 ml d'eau, de 20 g
de glace et de 45 ml d'acide chlorhydrique a été soumis
à agitation pendant une heure. La solution a été refroidie
25 à 0°C et on a ajouté, goutte à goutte, 5,8 g (0,084 mole)
de nitrite de sodium dans 15 ml d'eau, en maintenant la
température à moins de 5°C. Après agitation pendant une
heure, le mélange réactionnel a été ajouté à une solution
de 13,5 g (0,084 mole) d'éthyl xanthate de potassium dans
30 20 ml d'eau. On a soumis à agitation pendant 3 heures.
Le mélange réactionnel a été extrait plusieurs fois avec
du diethyl éther qui a été évaporé in vacuo. L'huile
marron résultante a été prélevée dans 95% d'éthanol et
on a ajouté 18,9 g (0,336 mole) de potasse. Après reflux
35 pendant une nuit sous azote, la réaction a été refroidie.
On a ajouté de l'iodure de méthyle (10,5 ml; 0,168 mole)
et la réaction a été soumise à agitation pendant 3 heures
36
supplémentaires. L'éthanol a été évaporé in vacuo. Le
résidu a été réparti entre acide chlorhydrique 3N et
diethyl éther. L'éther a été lavé avec de l'eau, une
solution de saumure et séché sur MgSO.. L'éther a été
5 enlevé par evaporation. La conversion en sel de sodium
a donné 14,3 g de 2-iodo-5-méthylthiobenzènepropanoate
de sodium, pf 118-122°C (rendement 49%).
EXEMPLE_28
Acide 3-(5-fluoro-2-iodophényl)propionique
10 Un mélange de 30 g (0,084 mole) de 3-(5-amino-2-
iodophényl)propanoate d'éthyle, de 45 ml d'acide
chlorhydrique concentré, de 25 ml d'eau et de 40 g de
glace a été soumis à agitation pendant 40 minutes puis
refroidi à -10°C. On a ajouté, goutte à goutte, une
15 solution de 5,8 g de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau,
tout en agitant et en maintenant une température de -10°C.
On a continué l'agitation pendant 1 heure et demie puis
on a lentement ajouté 13 ml d'acide hexafluorophosphorique
à 65%, et on a permis au mélange de chauffer à température
20 ambiante avec agitation pendant 1 heure. Le solide
résultant a été enlevé par filtration et lavé à l'eau,
l:4:éthanol:eau, et enfin à l'eau. Le solide a été
séché in vacuo, placé dans 500 ml de xylene et chauffé
à 130° pendant 2 heures et demie, jusqu'à ce que le
25 dégagement de gaz cesse. Le solvant a été enlevé in vacuo
et le résidu partiellement dissous dans l'éther. Les
matières insolubles ont été enlevées par filtration et
le filtrat lavé avec une solution de bicarbonate de soude,
de l'acide chlorhydrique 3N, de l'eau et de la saumure.
30 Le solvant a été enlevé in vacuo pour donner une huile
marron qui a été purifiée par Chromatographie éclair sur
de la silice en utilisant des mélanges d'acétate d'éthyle
et d'hexane en tant que solvant d'élution. L'éluat a été
extrait in vacuo, le résidu dissous dans l'éther, les
35 insolubles enlevés par filtration et enfin le solvant
enlevé in vacuo pour donner 9,3 g de fluoro-iodo ester
pratiquement pur, une huile jaune.
37
10
15
L'ester a été dissous dans 100 ml de methanol
et traité avec 15,5 ml d'une solution de soude 3N. Le
mélange a été soumis au reflux pendant 3 heures et le
solvant enlevé in vacuo. Le résidu résultant a été
versé dans de l'acide chlorhydrique 3N tout en refroi-
dissant par addition de glace. Le mélange aqueux a été
extrait à l'éther, l'éther lavé avec de la saumure et
séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant
a été enlevé in vacuo pour donner 8,9 g d'acide
3-(5-fluoro-2-iodophényl)propionique, une huile jaune.
EXEMPLE 29
En partant de la 1-(3-méthoxyphényl)octanone
de l'Exemple 16 et en employant les processus des
Exemples 18 et 21, on a obtenu, comme produit, le
N- C.2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl3 -2-(1-hexynyl)-5-
méthoxy-N-méthyl- <K -penty1-benzènepropanamine éthane-
dioate (1:1), pf 102-104°C.
38
REVENDICATIONS
Acétylène de la formule (I) suivante
10
15
20
C=C-R'
CHR4(CH2)nCHR3NR1R2
ou
Y est indépendamment alcoyle, alcoxy, alkylthio,
alkylsulfinyle, alkylsulfonyle , alcanoyloxy, alcanoylamino,
amino, monoalcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, halogène
ou cyano ou méthylènedioxy ou éthylènedioxy à des
carbones adjacents du noyau;
m est 0, 1, 2 ou 3;
1 2
R et R sont indépendamment hydrogène, alcoyle
(R6)?
OU
-Alk-Ar ;
R est hydrogène, alcoyle ou alcoxyalcoyle
n est 0, 1 ou 2;
4
25 R est hydrogène ou alcoyle;
5
R est hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle ou
alcoyle substitué par amino, monoalcoylamino, dialcoylamino,
hydroxy, cycloalcoyle, alcoxy, phényle ou phényle substitué
par 1 à 3 groupes Y;
30 Alk est un alcoylène à chaine droite de 1 à
4 carbones;
Ar est phényle, phénoxy, thiophénoxy ou un noyau
aromatique hétérocyclique à 5 ou 6 membres, lesquels
noyaux peuvent être indépendamment substitués par un ou
35 plusieurs parmi alcoyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy,
39
halogène, fluoroalcoyle, amino ou dialcoylamino ou par
méthylènedioxy à des carbones adjacents du noyau;
c
R est alcoyle; et
q est 0, 1 ou 2 ou 3 si Alk est alcoylène de 2
5 à 4 carbones,
et leurs sels d'addition d'acide acceptables en pharmacie
ainsi que leurs composés d'ammonium quaternaire.
2.- Acétylène de la revendication 1,

10 Y est alcoyle de 1 à 6 carbones; alcoxy de 1 à
6 carbones; alkylthio de 1 à 6 carbones; alkylsulfinyle
de 1 à 6 carbones; alkylsulfonyle de 1 à 6 carbones;
alcanoyloxy de 2 à 6 carbones; alcanoylamino de 2 à
6 carbones; amino; monoalcoylamino de 1 à 6 carbones;
15 dialcoylamino de 2 à 12 carbones; hydroxy; fluoro, chloro
ou bromo; cyano; ou méthylènedioxy ou éthylènedioxy ;
m est 0, 1, 2 ou 3 ;
1 2
R et R sont indépendamment hydrogène, alcoyle
de 1 à 8 carbones
20 (R6)
ou
I
-Alk-Ar ;
R est hydrogène, alcoyle de 1 à 6 carbones ou
25 alcoxyalcoyle de 1 à 6 carbones dans chaque portion
alcoyle ;
n est 0, 1 ou 2 ;
4
R est hydrogène ou alcoyle de 1 à 6 carbones;
5
R est hydrogène, alcoyle de 1 à 12 carbones,
30 cycloalcoyle de 5 à 7 carbones ou alcoyle de 1 à 6 carbones
substitué par amino, monoalcoylamino de 1 à 6 carbones,
dialcoylamino de 1 à 6 carbones, hydroxy, cycloalcoyle de
5 à 7 carbones, alcoxy de 1 à 6 carbones, phényle ou
phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes Y;
35 Alk est méthylène, ethylene, triméthylène ou
tétraméthylène;
40
Ar est phényle, phénoxy, thiophénoxy ou( un noyau
hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 membres ayant un atome
d'azote, de soufre ou d'oxygène , lesquels noyaux peuvent
être substitués par un ou plusieurs parmi alcoyle, alcoxy
5 ou alkylthio de 1 à 6 carbones chacun, hydroxy, fluoro,
chloro, bromo, fluoroalcoyle de 1 à 6 carbones, amino,
dialcoylamino de 2 à 12 carbones ou méthylènedioxy;
R est alcoyle de 1 à 4 carbones; et
q est 0, 1 ou 2,
10 et leurs sels d'addition d'acide acceptables en pharmacie
ainsi que leurs composés d'ammonium quaternaire.
3.- Acétylène de la revendication 1 ou la
revendication 2 où Y est alcoxy et m est 1 ou 2.
4.- Acétylène de la revendication 1 ou de la
15 revendication 2 où Y est alcoxy et m est 1 à la
position para au fragment acétylène ou Y est alcoxy et
m est 2 aux positions para au fragment d'acétylène et
au fragment -CHR4(CHg)nCHR3NR1R2 .
5.- Acétylène selon l'une quelconque des
1 2
20 revendications 1 à 4,où l'un de R et R est hydrogène
ou alcoyle.
6.- Acétylène selon l'une quelconque des
1 2
revendications 1 à 4, où R et R sont tous deux alcoyles
1 2
ou bien R est alcoyle et R est 2-(3,4-diméthoxyphényl) ?
25 éthyle.
7.- Acétylène de la revendication 1 ou 2, où Y
est alcoxy,'alkylthio, amino, halogène ou méthylènedioxy
à des carbones adjacents du noyau; m est 0, 1 ou 2.
1 2
R et R sont indépendamment alcoyle ou -CH5CH5Ar;
3
30 R est hydrogène ou alcoyle; n est 0 ou 1;
4 5
R est hydrogène; R est hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle
ou alcoyle substitué par dialcoylamino, hydroxy ou
phényle; et Ar est phényle substitué par un ou plusieurs
groupes alcoxy.
35 8.- Acétylène de la revendication 1 ou 2, où
ledit acétylène est choisi dans le groupe consistant en :
41
10
15
20
25
30
35
2-(1-hexynyl)-5-méthoxy-N,N-diméthylbenzène-
éthanamine;
2-(cyclohexyléthynyl)-3,4-diméthoxy-N,N-diméthyl-
benzèneéthanamine;
2-(1-hexynyl)-5-méthoxy-N,N-diméthylbenzène-
propanamine;
N- ['2-(3I4-diraéthoxyphényl)éthyl"3 -6-(1-hexynyl)-
N-méthyl-l,3-benzodioxole-5-propanamine;
2-(1-décynyl)-5-méthoxy-N,N-diméthylbenzène-
propanamine;
2-(3,3-diméthylbutynyl)-5-méthoxy-N,N-diméthyl-
benzènepropanamine;
N-^2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl3-2-(l-hexynyl)-
5-méthoxy-N-méthylbenzènepropanamine;
N- £2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl "3 -2- (3 , 3-diméthyl-
butynyl) -5-méthoxy-N-méthylbenzènepropanamine;
N- L2-(3 , 4-diméthoxyphényl)éthyl3 -5-méthoxy-N-
méthyl-2-(4-phényl-l-butynyl)benzènepropanamine;
2- ["3-(diéthylamine)-l-propynyl"3 -N-C2-(3,4-
diméthoxyphényl)éthyl ] -5-méthoxy-N-méthylbenzène-
propanamine;
2-(butynyl) - N - fj2 - (3 , 4-diméthoxy phény 1 ) éthyl 3-5-
méthoxy-N-méthylbenzènepropanamine;
2-(cyclohexyléthynyl ) -N-£ 2-(3,4-diméthoxyphényl)-
éthyl 3-5-méthoxy-N-méthylbenzènepropanamine;
2-(1-hexynyl)-5-méthoxy-N,N-diméthylalphapentyl-
benzènepropanamine;
2-(cyclohexyléthynyl ) -N- £ 2-(3,4-diméthoxyphényl)-
éthyl 3-5-méthoxy-N,alphadiméthylbenzèneéthanamine;
N- £ 2-(3, 4-diméthoxyphenyl)éthyl3 -2-(l-hexynyl)-
5-méthoxy-N,alphadiméthylbenzèneéthanamine;
N- £2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl 3-2-(3-hydroxy-
3-méthylbutynyl)-5-méthoxy-N-méthylbenzènepropanamine;
N-£2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyll-2-éthynyl-5-
méthoxy-N-méthylbenzène-propanamine; et
N- L2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyll-2-(l-hexynyl)-
5-méthoxy-N-méthyl- °( -penty1-benzènepropanamine,