ff.
KIRKPATRICK
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16 août 2007
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Messieurs,
Re : Brevet européen no 1663963 (04769402.1)
Au nom de CEPHALON FRANCE
Date de dépôt de la demande: 1 7 septembre 2004
La mention de la délivrance de ce brevet européen a été publiée au Bulletin Européen des
Brevets du 27 juin 2007
Afin d'assurer la protection en Belgique et conformément à l'article 65 de la Convention de
Munich, je vous remets une traduction du fascicule du brevet européen.
Type de pouvoir : Pouvoir Spécial
Je vous remercie de bien vouloir me confirmer la publication de cette traduction et vous prie
d'agréer, Messieurs, l'expression de mes sentiments distingués.
OFFICE KIRKPATRICK
O P RI z.9-} E
16.08.2007 |
ENTREE
INGEKOMEN
GuyPLUCKER
ISO 9001
General terms : see reverse.
L. 73
&r
POUVOIR
..soussigné
CEriIALON FRANCE
?("), nip r.harlps Marti gny
94704 Maisons-Alfort Cedex/FR
constitue pour înaudaLaires MM.?Guy PLUCKER,?
Pierre-Paul FRENNET et Marie-Paule VAN.HEJUIBIL
mandataires agrées conformément à l'article 60
de ààaloi belge sur les brevets et ayant tous
leur adresse professionnelle à
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1 -310 T.a Hulpe_______________________________________
à Tpffpt- Hp me représenter dans toutes procédures
relatives au brevet belge issu du brevet européen
1663963 accordé le 27 juin ZOUl
En conséquence :
Présenter toutes demandes, pétitions, requêtes, documents et objets; signer et
approuver 'tous documents, pièces ou registres; requérir et lever toutes expéditions de
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tie des présents pouvoirs, révoquer, au besoin, faire tout ce qui sera utile, promettant
avoir le tout pour agréable et le ratifier au besoin.
Fait à_______________le_____________ 19___
Ces pouvoirs peuvent être utilisés pour les demandes de
Brevets, Marques et Modèles dans les pays suivants:
France, Bénélux, Algérie, Maroc, Suisse, Tunisie.
Aucune légalisation n'est nécessaire, sauf pour l'Iran.

(11 ) Numéro de publication européen : 1663963
(1 2) TRADUCTION DU BREVET EUROPEEN (Bl )
(21) Numéro de dépôt de la demande de brevet européen : 04769402.1
(22) Date de dépôt de la demande de brevet européen :1 7 septembre 2004
(45) Numéro et date du Bulletin Européen où la mention de la
délivrance a été publiée : 07/26 du 27 juin 2007
(54) Titre : PROCEDE DE SYNTHESE ENANTIOSELECTIVE D' ENANTIOMERES
UNIQUES DU MODAFINIL PAR OXYDATION ASYMETRIQUE.
(73) Titulaire du brevet : CEPHALON FRANCE
(51) Int. Cl. :C07C315/02
(74) Mandataire: OFFICE KIRKPATRICK
Avenue Wolfers, 32
B-1310 LA HULPE
04 769 402.1
Procédé de synthèse énantiosélective d'énantiomères uniques de modafînil par
oxydation asymétrique
Domaine technique
La présente invention concerne un procédé de synthèse énantiosélective
d'énantiomères uniques ou d'une forme énantiomériquement enrichie de modafmil et
d'autres composés de structures apparentées.
5
Arrière-plan de l'invention et art antérieur
Le modafînil (C15H15NO2S) de formule (A), également connu en tant que 2-
(benzhydrylsulfinyl) acétamide ou 2-[(diphénylméthyl)sulfmyl]acétamide, est un
dérivé acétamide de synthèse ayant une activité favorisant l'éveil, dont la structure et
10 la synthèse ont été décrites dans le brevet US n° 4 177 290.
Le modafînil possède un centre stéréogène sur l'atome de soufre et existe ainsi
sous forme de deux isomères optiques, c'est-à-dire d'énantiomères.
15 Le modafmil dans sa forme racémique a été approuvé par la Food and Drug
Administration des Etats-Unis pour une utilisation dans le traitement de la
somnolence diurne excessive associée à la narcolepsie.
Le brevet US n° 4 927 855 concerne des énantiomères de modafînil et
particulièrement l'isomère lévogyre et son utilisation pour traiter la dépression et les
20 troubles présents chez des patients souffrant de la maladie d'Alzheimer.
Selon ce document, ces énantiomères de modafînil sont obtenus par un procédé
impliquant un procédé de séparation optique, qui implique la formation d'un sel du
racémate de l'acide modafinique, également appelé acide benzhydrylsulfinyle
acétique, avec la (-)-a-méthylbenzylamine, une amine chirale optiquement pure. Les
5 diastéréoisomères obtenus sont ensuite séparés et finalement l'un des
diastéréoisomères séparés est converti en l'acide modafinique optiquement pur par un
clivage hydrolytique, ou un clivage de liaison. L'isomère lévogyre de l'acide
modafinique est ainsi obtenu avec de très faible rendements d'environ 21 % à partir
de l'acide modafinique racémique.
10 Ultérieurement, l'énantiomère isolé de l'acide modafinique doit en outre être
traité par des étapes d'estérification et d'amidation, avant que l'énantiomère unique de
modafînil puisse être obtenu.
Ainsi, l'énantiomère de modafînil est obtenu avec un rendement d'environ 6 %
à partir de l'acide modafinique racémique, calculé sur la base du rendement de
15 chaque étape.
En considérant des voies alternatives d'obtention du modafînil
énantiomériquement pur, différentes oxydations énantiosélectives catalysées par un
métal ou différentes réactions stoechiométriques asymétriques favorisées par un métal
de transition ont été décrites dans la littérature pour préparer des sulfoxydes chiraux
20 par oxydation chimique des sulfures correspondants (Kagan H. B. dans "Catalytic
Asymmetric Synthesis" ; Ojima L, éditeurs. VCH : New York 1993, 203-226 ;
Madesciaire M., Tetrahedron 1986; 42, 5459-5495 ; Procter D. J., Chem. Soc.
PerkinTrans 1999 ; 835-872 ; Fernandez I. et al., Chem. Review 2002 ; A-BC). Les
oxidations énantiosélectives catalysées par un métal impliquent un catalyseur
25 métallique complexé avec un ligand chiral tel que le diéthyle tartrate, les diols de
symétrie C2 ou des complexes trialcanolamine de titane (IV) chiraux à symétrie C3,
un complexe de trialcanolamine de zirconium (IV) à symétrie C3, un complexe chiral
(salen) de manganèse (III), un complexe chiral (salen) de vanadium (IV) en présence
de différents oxydants tels que H2O2, l'hydroperoxyde de tert-butyle, l'hydroperoxyde
30 de cumène. Les procédés à base d'oxaziridines chirales ont également été utilisés
dans l'oxydation chimique des sulfures.
Certains procédés enzymatiques pour la synthèse asymétrique de produits de
chimie fine ont été décrits par Kaber K. dans "Biotransformations in Organic
Chemistry", Springer Ed. 3e édition 1997 et repris par Fernandez I. et al. (Chem.
Review 2002, A-BC). Comme exemple, les thioéthers peuvent être oxydés
5 asymétriquement à la fois par des bactéries [par exemple Corynebacterium equi
(Ohta H. et al. Agrig. BioL Chem. 1985 ; 49:2229), Rhodococcus equi (Ohta H. et al.
Chem. Lett. 1989 ; 625)] et des champignons [Helminthosporium sp., Mortieralla
isabellina sp. (Holland HL et al. Bioorg. Chem. 1983; 12:1)]. Une grande variété
d'arylalkyle thioéthers ont été oxydés pour donner des sulfoxyde avec une pureté
10 optique de bonne à excellente [(Ohta H. et al. Agrig. Biol. Chem. 1985; 49:671;
Abushanab E. et al, Tetrahedron Lett. 1978; 19:3415; Holland HL. et al. Can. J.
Chem. 1985 ; 63:1118)]. Les mono-oxygénases et peroxydases sont une classe
importante d'enzymes capables de catalyser l'oxydation d'une variété de sulfures en
sulfoxydes (Colonna S. et al Tetrahedron: Asymmetry 1993 ; 4:1981). Le résultat
15 stéréochimique des réactions enzymatiques s'est révélé être hautement dépendant de
la structure des sulfures.
Comme autre variante de l'approche enzymatique, les arylsulfinylacétates de
méthyle optiquement purs avec un excès énantiomérique (> 98 %) obtenus par
séparation catalysée par une lipase du racémate correspondant ont également été
20 décrits (Burgess K. et at. Tetrahedron Letter 1989; 30 : 3633).
En tant que procédé d'oxydation énantiosélective, un procédé d'oxydation de
sulfures asymétriques a été développé par Kagan et ses collaborateurs (Pitchen, P ;
Deshmukh, M., Dunach, E. ; Kagan, H. B. ; J. Am. Chem. Soc, 1984 ; 106, 8188-
8193). Dans ce procédé d'oxydation asymétrique de sulfure en sulfoxyde, l'oxydation
25 est réalisée en utilisant l'hydroperoxyde de terbutyle (TBHP) comme agent
d'oxydation en présence d'un équivalent d'un complexe chiral obtenu à partir de
Ti(OiPr) 4 / (+) ou (-) diéthyle tartrate/eau selon le rapport molaire de 1:2:1.
La procédure générale pour l'oxydation de sulfures selon Kagan comprend
d'abord la réalisation du complexe chiral à température ambiante dans le chlorure de
30 méthylène avant l'addition du sulfure. Ensuite, la réaction d'oxydation est réalisée à -
20°C en présence d'hydroperoxyde de tertbutyle.
L'oxydation directe d'une variété de sulfures, particulièrement des sulfures
d'arylalkyle en sulfoxydes optiquement actifs, avec un excès énantiomérique (ee),
dans le domaine de 80 % à 90 %, peut être obtenue par ce procédé.
Plus précisément, Kagan et ses collaborateurs ont rapporté que des produits de
5 sulfoxyde peuvent être obtenus avec une énantiosélectivité élevée quand les sulfures
portant deux substituants de tailles très différentes sont soumis à une oxydation
asymétrique. Par exemple, quand des sulfures d'arylméthyle sont soumis à une
oxydation, il est possible d'obtenir les sulfoxydes d'arylméthyle en un excès
énantiomérique (ee) supérieur à 90 %.
10 Particulièrement, le sulfure de cyclopropylphényle est formé avec un ee de 95
% par ce procédé.
Néanmoins, on a trouvé que l'oxydation asymétrique de sulfures
fonctionnalisés, en particulier ceux portant une fonction ester, a lieu avec une
énantiosélectivité modérée dans ces conditions.
15 Ainsi, les composés portants sur le centre stéréogène, c'est-à-dire l'atome de
soufre, une fraction alkyle avec une fonction ester à proximité de l'atome de soufre,
tel que le méthylthioacétate, l'éthylthioacétate et le méthylméthylthiopropanoate, ont
été rapportés comme ayant un ee de seulement 63% à 64% (H. B. Kagan, Phosphorus
and Sulfur, 1986 ; 27, 127-132).
20 De manière similaire, l'oxydation des sulfures d'arylméthyle avec une fonction
méthylester en position ortho du groupe aryle conduit à un excès énantiomérique
faible (60 %) et un rendement faible (50 %) comparés au composé substitué en para
(ee 91 %, rendement 50 %) ou au p-tolyle sulfure de méthyle (ee 91 %, rendement 90
%) (Pitchen, P et al, J. Am. Chem. Soc, 1984 ; 106, 8188-8193).
25 Donc, même quand les substituants sur l'atome de soufre sont différents en
taille, la présence d'une fonction ester à proximité de l'atome de soufre affecte
fortement l'énantiosélectivité de l'oxydation asymétrique.
Ces résultats montrent également que l'énantiosélectivité de ce procédé dépend
fortement de la structure et particulièrement de la fonctionnalité du substrat. Plus
30 particulièrement, l'oxydation des sulfures portant une fonction ester à proximité du
soufre donne peu d'induction asymétrique.
De manière similaire, aucune des réactions énantiosélectives rapportées
jusqu'ici dans la littérature ne concerne des substrats portant une fraction acétamide
ou acide acétique directement liée à l'atome de soufre.
Il y a eu des essais pour améliorer l'énantiosélectivité en modifiant certaines
5 conditions de l'oxydation asymétrique des sulfures. Par exemple, Kagan et ses
collaborateurs (Zhao, S. ; Samuel O. ; Kagan, H. B., Tetrahedron 1987; 43, (21),
5135-5144) ont découvert que l'énantiosélectivité de l'oxydation peut être améliorée
en utilisant un hydroperoxyde de cumène au lieu de l'hydroperoxyde de tert-butyle.
Toutefois, ces conditions ne résolvent pas le problème de l'oxydation des sulfures
10 portant des fonctions ester, amide ou acide carboxylique à proximité de l'atome de
soufre.
Ainsi, le demandeur a obtenu un (-)-modafmil brut avec typiquement un excès
énantiomérique d'au plus 42 % environ avec le procédé ci-dessus en utilisant les
conditions décrites par Kagan H. B. (Organic Syntheses, John Wiley and Sons INC.
15 ed.1993, vol. VIII, 464-467) (voir 1'exemple 17, l'exemple comparatif 1 ci-dessous).
H. Cotton et ses collaborateurs (Tetrahedron : Asymmetry 2000; 11, 3819-
3825) ont récemment rapporté une synthèse de l'énantiomère (S) de l'oméprazole par
oxydation asymétrique du sulfure prochiral correspondant. L'oméprazole, également
appelé 5-méthoxy-2-[[(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2pyridinyl)méthyl]-sulfinyl]-lH-
20 benzimidazole est représenté par la formule suivante :
H,c
'<CT
L'oxydation asymétrique a été obtenue par oxydation assistée par du titane
avec l'hydroperoxyde de cumène (CHP) en présence de (S,S)-(-) diéthyle tartrate
25 [(S,S)-(-)-DET]. Le complexe de titane a été préparé en présence du sulfure prochiral
et/ou pendant une période prolongée et en réalisant l'oxydation en présence de N,N-
diisopropyléthyleamine. Une énantiosélectivité supérieure à 94 % a été obtenue par
ce procédé, alors que le procédé original de Kagan donne un excès énantiomérique
plus faible du produit brut (30 %).
Selon les auteurs, l'énantiosélectivité améliorée de ce procédé appliqué à
l'oméprazole uniquement est probablement liée à la présence du groupe
5 benzimidazole ou imidazole adjacent au soufre, ce qui oriente la stéréochimie du
sulfoxyde formé. Les auteurs suggèrent également d'utiliser ce type de fonctionnalité
comme groupes directeurs lors de la synthèse de sulfoxydes chiraux en synthèse
asymétrique.
Ainsi, cette publication porte essentiellement sur l'oméprazole, un sulfure
10 prochiral portant des substituants de taille approximativement identique, et incluant
un groupe imidazole qui est décrit comme jouant un rôle important dans l'induction
asymétrique.
Par conséquent, il existe un besoin pour un procédé énantiosélectif amélioré
pour la fabrication de modafînil optiquement pur ainsi que d'autres sulfoxydes à
15 structure apparentée, notamment l'acide 2-(benzhydrylsulfinyl) acétique et l'acétate
d'alkyle 2-(benzhydrylsulfinyl) qui surmonte les inconvénients de l'art antérieur et,
en particulier, permet des rendements élevés.
Le document WO 02/10125 décrit un procédé de préparation du modafînil
comprenant l'oxydation du 2-[(diphénylméthyl)thio]acétamide avec H2O2 dans un
20 mélange d'un acide minéral avec un alcool ou un catalyseur à transfert de phase.
Toutefois, ce procédé n'est pas énantiosélectif et le modafînil est obtenu sous forme
d'un racémate.
Pour une vue d'ensemble de la synthèse de sulfoxydes par oxydation de
thioéthers, on peut faire référence à la publication Madesclaire et al, Tetahedron,
25 vol. 42, n°20, 1986, pages 5459-5495.
Brève description de l'invention
La présente invention fournit un nouveau procédé de synthèse énantiosélective
de chacun des énantiomères de modafînil ainsi que d'autres sulfoxydes à structure
30 apparentée, dans lequel procédé une énantiosélectivité étonnamment élevée de même
qu'un rendement élevé sont obtenus.
Le nouveau procédé est caractérisé en ce qu'un sulfure prochiral est oxydé
asymétriquement en un seul énantiomère ou en une forme énantiomériquement
enrichie du sulfoxyde correspondant.
L'invention fournit également un procédé de préparation d'un sulfoxyde sous
5 forme d'un seul énantiomère ou d'une forme énantiomériquement enrichie du sulfure
prochiral correspondant avec une pureté élevée, avantageusement avec une pureté
supérieure à 99,5 % à 99,8 %.
L'expression "sulfure prochiral", telle qu'utilisée ici, est entendue pour désigner
des sulfures qui présentent après oxydation un centre stéréogène sur l'atome de
10 soufre. Les sulfures ayant des centres stéréogènes quelque part sont ainsi également
désignés comme "sulfures prochiraux".
Ce nouveau procédé d'oxydation asymétrique permet l'accès à des composés
d'intérêt avec un excès énantiomérique extrêmement élevé, même si les sulfures
prochiraux sont fonctionnalisés, c'est-à-dire possèdent des substituants ester, amide,
15 acide carboxylique ou nitrile.
Le procédé est simple avec une réaction en une étape rendant le procédé
approprié pour une production à grande échelle de composés énantiomères avec un
rendement élevé et un excès énantiomérique élevé.
Comme autre avantage, ce procédé met en oeuvre de petites quantités d'un
20 composé du titane en tant que catalyseur qui est non toxique pour l'environnement et
relativement peu coûteux.
De manière avantageuse, le modafînil peut être obtenu sous forme d'un seul
énantiomère ou sous une forme énantiomériquement enrichie, plus directement, sans
avoir à passer par un procédé de séparation chirale de l'acide modafinique.
25 L'invention fournit également plusieurs procédés de préparation du modafînil
sous forme d'un seul énantiomère ou sous une forme énantiomériquement enrichie.
De manière avantageuse, ces procédés sont limités à trois étapes ou moins quand on
utilise du benzyhydrol ou du benzhydrylthiol comme matériau de départ et
l'énantiomère unique de modafînil est obtenu avec des rendements élevés.
30
Description détaillée de l'invention
On a découvert que l'oxydation asymétrique de précurseurs du modafînil, en
particulier l'acide diphénylméthylthioacétique, l'amide et les esters de celui-ci
peuvent être obtenus avec une énantiosélectivité étonnamment élevée jusqu'à 99,5 %
en réalisant la réaction assistée par un complexe de titane chiral en présence d'une
base.
L'invention concerne un procédé de préparation d'un composé sulfoxyde de
formule (I) soit comme seul d'énantiomère ou sous une forme énantiomériquement
enrichie :
10
dans laquelle :
Y est -CN, -C(=0)X dans laquelle X est choisi parmi, -NR3R4, -OH, -OR5, -
NHNH2;
Ri, Ria, R2 et R2a sont identiques ou différents et sont choisis parmi un H, halo,
15 (Ci-Cg)alkyle, (C2-C8)alcényle, (C2-C8)alcynyle, (C6-Ci0)aryle, (C5-Ci0)hétéroaryle, -
CN, -CF3 , -NO2, -OH, (Ci-C8)alkoxy, -0(CH2)mNR6R7> -OC(=0)R8, -C(=0)ORg -
C(=0)R8, -OC(=0)NR*R7, -0(CH2)mOR8 -(CH2)mOR8, -NRöRt, -C(=0)NR6R7;
R3 et R4 sont identiques ou différents et sont chacun choisi parmi un H, (Ci-Cô)
alkyle, hydroxy(Ci-Có)alkyle, -NHOH ou -OH, ou R3 et R4 peuvent également être
20 pris conjointement avec l'atome N par lequel R3 et R4 sont liés pour former un groupe
N-hétérocyclique à 5 à 7 chaînons;
R5 représente un alkyle, cycloalkyle, aralkyle, alkaryle, ou aryle;
Rô and R7 sont identiques ou différents et choisis parmi un H, (Ci-Cß) alkyle,
hydroxy(Ci-Ce)alkyle, ou Rô et R7 peuvent également être pris conjointement avec
25 l'atome N par lequel Rô et R7 sont liés pour former un groupe N-hétérocyclique à 5 à
7 chaînons;
25
Rs représente un H, alkyle, cycloalkyle, aralkyle, alkaryle, ou aryle;
n est égal à 1, 2 ou 3 ; et
m est égal à 1, 2, 3, ou 4 ;
comprenant les étapes consistant à :
a) mettre en contact un sulfure pro-chiral de formule (II)
R:»
dans laquelle Ri, R2, Ria, R2a, Y et n sont tels que définis au dessus,
avec un complexe métallique à ligand chiral, choisi parmi un complexe à ligand
chiral de titane, zirconium, manganèse ou vanadium, une base organique et un agent
10 oxydant dans un solvant organique ; et éventuellement
b) isoler le sulfoxyde obtenu de formule (I).
Le procédé permet de préparer des sulfoxydes de formule (I) avec un excès
énantiomérique généralement supérieur à environ 80 %. De manière avantageuse,
15 l'excès énantiomérique préféré est supérieur à 80 %, de préférence supérieur à 90 %,
de manière plus préférée supérieur à 95 %, et de manière la plus préférée de 99 % et
plus.
Le procédé permet également de préparer des sulfoxydes de formule (I) avec
un degré de pureté supérieur à 90 %, de manière préférée supérieur à 98 %, de
20 manière plus préférée supérieur à 99 %.
Pour une paire d'énantiomères, l'excès énantiomérique (ee) de l'énantiomère El
par rapport à l'énantiomère E2 peut être calculé en utilisant l'équation suivante :
excès énantiomérique % = (El - E2) x 100
(E1+E2)
La quantité relative de El et E2 peut être déterminée par HPLC chirale
(Chromatographie liquide à haute performance).
10
La pureté désigne la quantité des énantiomère El et E2, par rapport à la
quantité d'autres matériaux, qui peuvent notamment, inclure des produits secondaires
tels qu'une sulfone, et le sulfure n'ayant pas réagi. La pureté peut être également
déterminée par HPLC.
5 Tel qu'utilisé ici, le terme "environ" désigne un domaine de valeur ± 10 % de la
valeur spécifiée. Par exemple, "environ 20" comprend ± 10 % de 20, ou de 18 à 22.
Tel qu'utilisé ici, le terme "un complexe métallique à ligand chiral" désigne un
complexe composé d'un composé métallique, un ligand chiral et, éventuellement, de
l'eau.
10 Le terme "ligand chiral" est un groupe qui comprend au moins un centre chiral
et possède une configuration absolue. Un ligand chiral possède une rotation (+) ou (-)
de la lumière polarisée.
Dans la définition ci-dessus, "alkyle" signifie un groupe hydrocarbone
aliphatique qui peut être linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone dans
15 la chaîne. Les groupes alkyles préférés possèdent de 1 à 6 atomes de carbone dans la
chaîne.
"Alkyle inférieur" signifie environ de 1 à environ 4 atomes de carbone dans la
chaîne qui peut être linéaire ou ramifiée. "Ramifié" signifie qu'un ou plusieurs
groupes alkyles, tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont fixés à une chaîne
20 alkyle linéaire. L'alkyle peut être substitué par un ou plusieurs "groupes
cycloalkyles". Des exemples types de groupes alkyles comprennent le méthyle,
l'éthyle, le n-propyle, le i-propyle, le n-butyle, le i-butyle, le t-butyle, le n-pentyle, le
cyclopentyleméthyle.
"Cycloalkyle" signifie un système à noyau mono ou multicyclique non
25 aromatique de 3 à 10 atomes de carbone, de préférence d'environ 5 à 10 atomes de
carbone. Des exemples types de groupes cycloalkyles monocycliques comprennent le
cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptyle et analogues.
"Aralkyle" signifie un groupe arylalkyle dans lequel l'aryle et l'alkyle sont tels
que décrits ici. Les aralkyles préférés contiennent une partie alkyle inférieur. Des
30 exemples types de groupes aralkyles comprennent le benzyle, le 2-phenéthyle et le
naphthalèneméthyle.
11
"Aryle" signifie un système aromatique monocyclique ou multicyclique de 6 à
10 atomes de carbone. L'aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs
substituants de système à noyau qui peuvent être identiques ou différents, et qui sont
tels que définis ici. Des exemples types de groupes aryle comprennent le phényle ou
5 le naphtyle.
"Alkaryle" signifie un groupe alkylaryle, dans lequel l'aryle et l'alkyle sont tels
que définis ici. Des exemples types de groupes alkaryles comprennent le tolyle.
"Halo" signifie un atome d'halogène et comprend les fluoro, chloro, bromo, ou
iodo. Fluoro, chloro ou bromo sont préférés, et les plus préférés sont fluoro ou
10 chloro.
"Alcényle" signifie un groupe hydrocarbure aliphatique contenant une double
liaison carbone carbone et qui peut être linéaire ou ramifié ayant 2 à 8 atomes de
carbone dans la chaîne. Les groupes alcénylés préférés possèdent de 2 à 4 atomes de
carbone dans la chaîne. Ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs
15 tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle sont fixés à une chaîne alcényle linéaire. Le
groupe alcényle peut être substitué par un ou plusieurs halogènes ou groupes
cycloalkyle. Des exemples types de groupes alcénylés comprennent l'éthényle, le
propényle, le n-butényle, le i-butényle, le 3-méthylbut-2-ényle, le n-pentényle,
l'heptényle, l'octényle, le cyclohexyle-butényle et le décényle.
20 "Alcynyle" signifie un groupe hydrocarbure aliphatique contenant une triple
liaison carbone carbone et qui peut être linéaire ou ramifié ayant de 2 à 8 atomes de
carbone dans la chaîne. Les groupes alcynyles préférés possèdent de 2 à 4 atomes de
carbone dans la chaîne. Ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs
tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle sont fixés à une chaîne alcynyle linéaire. Le
25 groupe alcynyle peut être substitué par un ou plusieurs halogènes. Des exemples
types de groupes alcynyles comprennent l'éthynyle, le propynyle, le n-butynyle, le 2-
butynyle, le 3-méthylbutynyle, le n-pentynyle, l'heptynyle, l'octynyle et le décynyle.
"Alcoxy" signifie un groupe alkyl-O- dans lequel le groupe alkyle est tel que
décrits ici. Les groupes alcoxy préférés possèdent de 1 à 6 atomes de carbone dans la
30 chaîne, et de manière plus préférée de 2 à 4 atomes de carbone dans la chaîne. Des
exemples types de groupes alcoxy comprennent le méthoxy, l'éthoxy, le n-propoxy,
le i-propoxy, le n-butoxy et l'heptoxy.
12
"Hétéroaryle" signifie un système aromatique monocyclique ou multicyclique
de 5 à 10 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone dans
le système à noyau sont des hétéroélément autres que le carbone, par exemple l'azote,
l'oxygène ou le soufre. Les tailles de cycle préférées des cycles du système de cycles
5 comprennent environ 5 à environ 6 atomes de cycle. L' " hétéroaryle " peut
également être substitué par un ou plusieurs " substituants de système cyclique " qui
peuvent être identiques ou différents, et qui sont tels que définis ici. Un atome
d'azote d'un hétéroaryle peut être un atome d'azote basique et peut aussi être
éventuellement oxydé en l'oxyde correspondant. Des exemples types de groupes
10 hétéroaryle et hétéroaryle substitués comprennent le pyrazinyle, le thiényle,
l'isothiazolyle, l'oxazolyle, le pyrazolyle, le furazanyle, le pyrrolyle, le 1,2,4-
thiadiazolyle, le pyridazinyle, le quinoxalinyle, le phthalazinyle, l'imidazo[l,2-
a]pyridine, l'imidazo[2,l-b]thiazolyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le
benzimidazolyle, le benzothiényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidyle, le
15 pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1,2,4-triazinyle, le
benzthiazolyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, l'indolizinyle, l'isoxazolyle,
l'isoquinolinyle, l'isothiazolyle, l'oxadiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le
pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le pyrrolyle, le quinazolinyle, le quinolinyle,
le 1,3,4-thiadiazolyle, le thiazolyle, le thiényle et le triazolyle. Les groupes
20 hétéroaryles préférés comprennent le pyrazinyle, le thiényle, le pyridyle, le
pyrimidinyle, l'isoxazolyle et l'isothiazolyle.
"Hydroxyalkyle" signifie un groupe HO-alkyl- dans lequel l'alkyle est tel que
défini ici. Les hydroxyalkyles préférés contiennent un alkyle inférieur, les exemples
types de groupes hydroxyalkyles comprennent l'hydroxyméthyle et le 2-
25 hydroxyéthyle.
"Groupe N-hétérocyclique" signifie un système non aromatique monocyclique
saturé de 5 à 7 atomes de cycle comprenant un atome d'azote et qui peut contenir un
deuxième hétéroélément tel que l'azote, l'oxygène et le soufre. L'hétérocyclyle peut
être éventuellement substitué par un ou plusieurs "substituants de système cyclique "
30 qui peuvent être identiques ou différents, et qui sont tels que définis ici. Quand un
deuxième hétéroélément choisi parmi un atome d'azote ou un atome de soufre est
présent, cet hétéroélément du groupe hétérocyclique peut éventuellement également
13
être oxydé en N-oxyde, S-oxyde ou S,S-oxyde correspondant. Le groupe N-
hétérocyclique préféré comprend le pipéridyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle,
morpholinyle, et analogue. Le groupe N-hétérocyclique est éventuellement substitué
par un ou plusieurs "substituants de système de cycle". Les substituants de groupe N-
5 hétérocyclique préférés comprennent le (Ci-C4)alkyle, le (C6-Cio)aryle,
éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, telles que le
substituant parachlorophényle.
"Substituants de système cyclique" signifie des substituants fixés à des
systèmes cycliques aromatiques ou non aromatiques y compris H, halo, (Ci-C8)alkyl,
10 (C2-C8)alcényle, (C2-C8)alcynyl, (C6-Ci0)aryl, (C5-C]0)hétéroaryl, -CN, -CF3, -N02, -
OH, (Ci-C8)alcoxy, -0(CH2)mNRR' -OC(=0)R, -OC(=0)NRR' -0(CH2)mOR, -
CH2OR, -NRR', -C(=0)NRR', -C(=0)OR et -C(=0)R, dans lesquels R et R' sont un
H, un alkyle, un cycloalkyle, un aralkyle, un alkaryle ou un aryle ou pour lesquels le
substituant est -NRR', alors R et R' peuvent également être pris conjointement avec
15 l'atome N par lequel R et R' sont liés pour former un groupe N-hétérocyclique à 5 à 7
chaînons.
Dans le cas où X = OH, le sulfoxyde de formule (I) peut être obtenu sous
forme d'un sel, notamment sous forme d'un sel alcalin, telles que le sel de sodium, de
potassium, un sel de lithium ou un sel d'ammonium ou des sels pharmaceutiquement
20 acceptables.
"Sels pharmaceutiquement acceptables" signifie les sels d'addition d'acide
inorganique et organique relativement non toxique, et des sels d'addition de base, de
composé de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant
l'isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d'addition
25 d'acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa
forme de base libre avec un acide organique ou inorganique approprié et en isolant le
sel ainsi formé. Des exemples types de sels d'addition d'acide comprennent le
bromhydrate, le chlorhydrate, le sulfate, le bisulfate, le phosphate, le nitrate, l'acétate,
l'oxalate, le valerate, l'oléate, le palmitate, le stéarate, le laurate, le borate, le
30 benzoate, le lactate, le tosylate, le citrate, le maléate, le fumarate, le succinate, le
tartrate, le naphthylate, le mesylate, le glucoheptonate, le lactiobionate, les
sulfamates, les malonates, les salicylates, les propionates, les méthylène-bis-b-
14
hydroxynaphthoates, les gentisates, les iséthionates, les di-p-toluoyltartrates, les
méthane-sulfonates, les éthanesulfonates, les benzène-sulfonates, les p-
toluènesulfonates, les cyclohexylsulfamates et les sels de quinateslauryl-sulfonate, et
les sels similaires (voir par exemple, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J.
5 Pharm. Sei., 66 : p. 1 à 19 (1977) qui est incorporé ici à titre de référence. Les sels
d'addition de base peuvent également être préparés en faisant réagir séparément le
composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique
appropriée et en isolant le sel ainsi formé. Les sels d'addition de base comprennent
des sels de métal et d'amide pharmaceutiquement acceptable. Les sels de métal
10 appropriés comprennent les sels de sodium, de potassium, de calcium, de baryum, de
lithium, de zinc, de magnésium, et d'aluminium. Les sels de sodium et de potassium
sont préférés. Les sels d'addition de base inorganique appropriés sont préparés à
partir de bases métalliques qui comprennent l'hydrure de sodium, l'hydroxyde de
sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde
15 d'aluminium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde de
zinc. Les sels d'addition de base d'aminés appropriés sont préparés à partir d'aminé
qui possède une basicité suffisante pour former un sel stable, et comprennent de
préférence les amines qui sont utilisées fréquemment en chimie médicale en raison
de leur faible toxicité et de leur acceptabilité pour une utilisation médicale. Des
20 exemples types de sels d'addition de base comprennent l'ammoniaque, 1'
éthylènediamine, la N-méthyl-glucamine, la lysine, l'arginine, l'ornithine, la choline,
la N,N'-dibenzyléthylenediamine, la chloroprocaine, la diéthanolamine, la procaine,
la N-benzyl-phénéthylamine, la diéthylamine, la pipérazine, le tris(hydroxyméthyl)-
aminométhane, l'hydroxyde de tétramêthylammonium, la triéthylamine, la
25 dibenzylamine, l'éphénamine, la déhydroabiétylamine, la N-éthylpipéridine, la
benzylamine, le tétramêthylammonium, le tétraéthylammonium, la méthylamine, la
diméthylamine, la triméthylamine, l'éthylamine, les acides aminés basiques, par
exemple la lysine et l'arginine, et la dicyclohexylamine, et similaires.
Tel qu'utilisé ici, "entre [...]-[...]" désigne un domaine inclusif.
30 Selon un aspect préféré, Ri, R2, Ria et R2a sont choisis indépendamment parmi
le groupe consistant en H et un halogène, l'halogène étant de préférence F.
15
De préférence, l'un parmi Ri, R2 et/ou Ria, R2a est H et l'autre est F. L'atome de
fluor peut être situé en position ortho, meta, para, la position para étant préférée.
De préférence, n est égal à 1.
De manière plus préférée, les sulfoxydes préparés par le nouveau procédé sont
5 des sulfoxydes de formule (I) dans laquelle Y est CN ou Y est -C(=0)X.
De préférence, X est -NR3R4, -OH, -OR5, de manière plus préférée -NR3R4 et
de manière la plus préférée -NH2 ou -NHOH.
De préférence, R5 est un alkyle ou un aralkyle. Le groupe R5 préféré comprend
notamment le méthyle, l'éthyle, l'i-propyle, le benzyle et le tolyle.
10 De manière la plus préférée, le sulfoxyde préparé par le nouveau procédé et le
modafînil, qui correspond au sulfoxyde de formule (I), dans laquelle n est égal à 1,
Ri, R2, Ria et R2a sont H et Y est -C(=0)X avec X = NH2.
Tel qu'utilisé ici, "l'acide modafinique", également appelé "acide
diphénylméthylsulfinylacétique" désigne le composé de formule (I), dans laquelle n
15 est égal à 1, Ri, R2, Ria et R2a sont H et X est OH.
Tel qu'utilisé ici, un ester d'acide modafinique désigne un composé de formule
(I), dans laquelle n est égal à 1, Ri, R2, Ria et R2a sont H et X est -OR5.
Etape a)
20 La réaction d'oxydation est réalisée dans un solvant organique. De manière
surprenante, le solvant n'est pas essentiel pour l'énantiosélectivité de l'oxydation,
selon l'invention. Le solvant peut donc être choisi par rapport à des conditions
appropriées d'un point de vue industriel, de même que selon des aspects
environnementaux. Les solvants organiques appropriés sont notamment le toluène,
25 l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, l'acétone et le chlorure de
méthylène et peuvent être facilement déterminés par l'homme de l'art. D'un point de
vue environnemental, les solvants non chlorés sont préférés, à cet égard, l'acétate
d'éthyle et le toluène sont particulièrement préférés.
30 Préparation du complexe métallique à ligand chiral
Le complexe métallique à ligand chiral est préparé à partir d'un ligand chiral et
d'un composé métallique.
16
Le composé métallique est de préférence un composé du titane, un composé du
zirconium, un composé du vanadium ou un composé du manganèse et de manière
plus préférée un composé du titane.
Ainsi, les complexes métallique à ligand chiral préférés sont notamment les
5 complexes à ligand chiral de titane, de zirconium, de vanadium ou de manganèse, le
complexe à ligand chiral de titane étant le plus préféré.
Le composé de titane est généralement un composé de titane (IV), de
préférence un alcoolate de titane (IV), tel que, en particulier, l'isopropoxyde ou le
propoxy de de titane (IV).
10 Le ligand chiral est un composé chiral incapable de réagir avec le composé du
titane, ces composés sont choisis de préférence parmi les composés hydroxy
substitués, de préférence ayant plus d'un groupe hydroxy. Ainsi, le ligand chiral est
de préférence un alcool chiral, tel qu'un diol chiral C2-symétrique ou un triol chiral
C3-symétrique. L'alcool chiral peut être un alcool alkylique ramifié ou non ramifié,
15 ou un alcool aromatique.
Les ligands chiraux préférés sont le binaphtol, l'acide mandélique,
l'hydrobenzoine, les esters d'acide tartrique, tels que le (+)-dialkyl-L-tartrate ou le (-
)-dialkyl-D-tartrate, de préférence le (+)-di(Ci-C4)alkyl-L-tartrate ou le (+)-di(Q-
C4)alkyl-D-tartrate, particulièrement le (+)-diméthyl-L-tartrate ou le (-)-diméthyl-D-
20 tartrate, le (+)-diéthyl-L-tartrate ou le (-)-diéthyl-D-tartrate, le (+)-diisopropyl-L-
tartrate ou le (-)-diisopropyl-D-tartrate, le (+)-dibutyle-L-tartrate ou le (-)-dibutyle-
D-tartrate et le (+)-ditertbutyle-L-tartrate ou le (-)-ditertbutyle-D-tartrate. Les (+)-
diéthyl-L-tartrate et (-)-diéthyl-D-tartrate sont particulièrement préférés.
Les ligands chiraux préférés comprennent également les trialcanolamines C3-
25 symétriques, particulièrement de formule (1) :
OH
R
HO*
R' "OH
'^1
(1)
17
dans laquelle R est un alkyle ou un aryle inférieur, comme par exemple un
méthyle, un t-butyle et un phényle. Les ligands chiraux préférés comprennent
également une base de Shiff de formule générale (2a) ou (2b) :
dans laquelle R est identique et représente un alkyle inférieur ou un aryle, tel
qu'un méthyle ou un phényle, ou sont liés conjointement pour former un groupe
cycloalkyle tel qu'un cyclohexyle; R' est un alkyle inférieur ou un alcoxy;
HO
(2b)
dans laquelle R est un alkyle inférieur ou N02;
10 R' est un alkyle inférieur ou un alcoxy.
Ces bases de Schiff peuvent former un complexe à ligand chiral avec le métal,
connu en tant que complexe chiral (salen)-métal.
Les exemples préférés de complexes métalliques à ligand chiral sont des diols
C2-symétriques ou des complexes de titane (IV) trialcanolamine C3-symétriques, des
15 complexes de zirconium (IV) trialcanolamine C3-symétriques, des complexes de
manganèse (III) (salen) chiral, des complexes de vanadium (IV) (salen) chiral,
notamment ceux décrits dans Fernandez et al., American Chemical Society, 2002, A-
BC.
Les complexes métalliques à ligand chiral particulièrement préférés sont les
20 complexes de titane diol chiral et les complexes les plus préférés sont les complexes
de titane diéthyle tartrate.
18
La stoechiométrie du complexe métallique à ligand chiral peut varier et n'est
pas critique pour l'invention.
En particulier, le rapport du ligand chiral par rapport au composé métallique
peut varier de 1 à 4 équivalents et de préférence est égal à 2 équivalents.
5 Selon un aspect préféré de l'invention, la préparation du complexe métallique
chiral comprend en outre de l'eau. En effet, on a découvert que la présence d'eau dans
le complexe métallique à ligand chiral améliore encore l'énantiosélectivité de la
réaction.
La quantité d'eau impliquée dans le complexe métallique à ligand chiral peut
10 varier de 0,1 à 1 équivalent par rapport au composé de titane. Dans un mode de
réalisation particulièrement préféré, la quantité d'eau varie de 0,4 à 0,8 équivalent par
rapport au composé métallique.
La quantité du complexe métallique à ligand chiral utilisé dans le procédé n'est
pas critique. Toutefois, on a découvert qu'il était avantageux d'utiliser moins de 0,50
15 équivalent par rapport au sulfure prochiral, particulièrement de 0,05 à 0,30
équivalent, et de manière la plus préférée de 0,1 à 0,30 équivalent. De manière
surprenante, même de très petite quantité de complexes, telles que par exemple 0,05
équivalent peuvent être utilisées dans le procédé selon l'invention avec d'excellents
résultats.
20 Le complexe métallique à ligand chiral peut être préparé en présence du sulfure
prochiral ou avant que le sulfure prochiral soit ajouté au récipient réactionnel.
Selon un mode de réalisation préféré, la préparation du complexe métallique à
ligand chiral est réalisée en présence du sulfure prochiral, c'est-à-dire une fois que le
sulfure prochiral est chargé dans le récipient réactionnel avant que les composés
25 utilisés pour la préparation du complexe chiral soient introduits.
Le temps de réaction du complexe métallique à ligand chiral dépend de la
température.
En effet, on a découvert que la cinétique de la réaction du complexe métallique
à ligand chiral semble dépendre du couple température et temps de réaction. Ainsi,
30 plus la température est élevée, plus le temps de réaction est court. Inversement, plus
la température est basse, plus le temps de réaction long.
19
Par exemple, à une température élevée, qui comme utilisé ici signifie une
température comprise entre 20°C et 70°C, de préférence d'environ 40°C à 60°C, de
manière la plus préférée d'environ 50°C à 55°C, moins de deux heures sont
généralement suffisantes pour former le complexe métallique à ligand chiral. Par
5 exemple, à 55°C, le complexe métallique à ligand chiral peut être formé en environ
50 minutes. À une température inférieure, comme à 25°C, le complexe métallique à
ligand chiral peut être formé en environ 24 heures.
Introduction d'une base
10 L'oxydation asymétrique selon l'invention est réalisée en présence d'une base.
En effet, l'énantiosélectivité de la réaction est améliorée de façon surprenante
quand une base est présente lors de l'oxydation. Des énantiosélectivités supérieures à
99 % peuvent ainsi être observées. L'ordre d'introduction de la base n'est pas critique,
pourvu qu'elle soit ajoutée avant l'agent d'oxydation. La base peut être introduite
15 avant ou après le sulfure prochiral et, de préférence après que le complexe métallique
à ligand chiral soit formé.
De préférence, la base est introduite après que le complexe métallique à ligand
chiral soit formé, et après que le sulfure prochiral soit ajouté.
Dans un autre mode de réalisation préféré, la base est mise en contact avec le
20 complexe métallique à ligand chiral et le sulfure prochiral pendant quelques minutes,
de préférence pendant au moins 3 minutes avant d'ajouter, l'oxydant afin d'augmenter
l'énantiosélectivité.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la base est introduite à la
température à laquelle la réaction d'oxydation est réalisée, désignée ci-après par
25 "température d'oxydation".
La base doit être soluble dans le mélange réactionnel. De préférence, il s'agit
d'une base organique, telle que par exemple une amine. Les bases particulièrement
appropriées sont les amines, de préférence les amines tertiaires, telles que la
triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine, la diméthyl-éthanolamine, la
30 triéthanolamine et, de manière la plus préférée, la N,N-diisopropyl-éthylamine et la
triéthylamine.
20
La quantité de base à ajouter au mélange réactionnel ne doit pas excéder une
certaine valeur, parce que cela peut affecter l'énantiosélectivité de la réaction. En
particulier, une quantité inférieure à 0,5 équivalent par rapport au sulfure prochiral,
en particulier de 0,05 à 0,5 équivalent et de manière la plus préférée de 0,1 à 0,3
5 équivalent, est considérée comme avantageuse.
Oxydation
De manière surprenante, le procédé ne nécessite pas de températures très basses
telles que -20°C, décrites comme essentielles par Kagan et ses collaborateurs, pour
10 obtenir une bonne énantiosélectivité. Cette caractéristique est particulièrement
intéressante dans la mesure où de telles basses températures ont pour résultat des
temps de réaction longs.
La température sera néanmoins choisie de manière à éviter la décomposition
des réactifs et des temps de réaction excessifs.
15 Dans un mode de réalisation préféré, l'agent d'oxydation est mis en contact
avec le sulfure, le complexe métallique à ligand chiral et la base à une température
comprise entre 0° C et 60°C, de préférence de 15°C à 40°C et de manière plus
préférée à température ambiante, c'est-à-dire entre environ 20°C et 25°C.
Un agent d'oxydation approprié pour l'oxydation asymétrique peut être un
20 hydroperoxyde, de préférence un peroxyde d'hydrogène, un hydroperoxyde de tert-
butyle ou un hydroperoxyde de cumène, ce dernier étant le plus préféré.
L'agent d'oxydation est laissé en contact avec les autres réactifs pendant une
période suffisante pour atteindre une vitesse de conversion satisfaisante, mais pas
trop longtemps afin de ne pas affecter la pureté et l'énantiosélectivité du produit
25 obtenu.
Dans un mode de réalisation préféré, l'agent d'oxydation est laissé en contact
avec les autres réactifs pendant environ 30 minutes à 3 heures.
La quantité de l'agent d'oxydation n'est pas critique par rapport à
l'énantiosélectivité de la réaction. Néanmoins, une quantité excessive d'agent
30 d'oxydation peut affecter la pureté du produit obtenu en favorisant la formation de
sulfone.
21
Une quantité d'agent d'oxydation inférieure à 2 équivalents par rapport à la
quantité de sulfamide est généralement préférée et une quantité particulièrement
préférée est égale à 0,8 à 1,2 équivalents et de manière plus préférée à 1,0 équivalent.
5 Étape b)
Le sulfoxyde formé pendant la réaction d'oxydation peut être isolé selon les
procédures habituelles.
Ainsi, comme décrit dans la littérature, le mélange réactionnel peut être traité
avec de l'eau ou une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, ce qui a pour résultat
10 la formation d'un gel contenant des sels métalliques. Ce gel peut être filtré et lavé
complètement avec un solvant organique. Le filtrat peut être extrait avec un solvant
organique. Il peut également être cristallisé dans un solvant organique ou aqueux
pour obtenir l'énantiomère désiré.
Selon un aspect avantageux de l'invention, le sulfoxyde obtenu forme un
15 précipité qui peut être isolé directement par filtration et éventuellement lavé avec de
l'eau ou un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, le toluène, l'éthanol, le
chlorure de méthylène. Avantageusement, le précipité est une forme cristalline et
hautement pure. Ainsi, de manière avantageuse, le procédé évite des traitements
ultérieurs pénibles mentionnés ci-dessus.
20
Étape c)
Selon un mode de réalisation préféré, le procédé comprend en outre une étape
c) de cristallisation du produit isolé obtenu dans l'étape b).
Une telle étape de cristallisation peut être utile pour améliorer la pureté du
25 produit isolé et/ou pour produire une forme polymorphe désirée et/ou pour améliorer
l'excès énantiomérique de l'énantiomère cible et/ou pour obtenir des lots avec une
taille de particules spécifiques.
À cet égard, on peut faire référence au document WO 2004/060858 dans lequel
des formes polymorphiques d'énantiomères de modafmil ont été décrites. Par
30 exemple, le (-)-modafinil obtenu sous la forme II peut être converti en une forme I
par une étape de cristallisation c), les formes I et II étant telles que définies dans le
document WO 2004/060858.
22
La cristallisation peut être réalisée dans des solvants organiques éventuellement
en mélange avec de l'eau. Les solvants organiques appropriés sont notamment les
alcools, les cétones, les esters, les éthers, les solvants chlorés, les solvants polaires et
aprotiques et leurs mélanges, ou leurs mélanges avec de l'eau.
5 Des exemples d'alcool comprennent le methanol, l'éthanol, le propanol, l'alcool
isopropylique, le tert-butanol, le 2-méthyle-1-butanol, l'alcool benzylique.
Parmi les solvants chlorés, le dichlorométhane peut être mentionné.
Parmi les cétones, l'acétone, la méthyléthyle cétone, la 2-pentanone, la
cyclohexanone peuvent être mentionnées.
10 Parmi les éthers, le tétrahydrofuranne, le dioxane, peuvent être mentionnés.
D'autres solvants appropriés peuvent être facilement déterminés par l'homme
de l'art.
De manière surprenante, on a découvert que la présence d'eau dans le solvant
de cristallisation permet d'atteindre un excès énantiomérique et une pureté améliorés.
15 De plus, une étape de cristallisation utilisant un mélange solvant organique/eau
produit une forme polymorphe I et permet avantageusement de réduire le volume de
solvant organique utilisé dans le procédé.
Ainsi, les solvants de cristallisation préférés sont des solvants alcooliques, et
des mélanges de solvants alcooliques avec de l'eau, les mélanges de solvants
20 organiques avec de l'eau sont plus préférés, les plus préférés sont les solvants
organiques mélangés avec jusqu'à 40 % d'eau. Les mélanges particulièrement
préférés sont des solvants organiques avec jusqu'à 25 % d'eau.
Le produit obtenu dans l'étape b) peut si nécessaire être également enrichi
énantiomériquement. Ces procédés sont connus dans la technique et comprennent
25 notamment la cristallisation préférentielle.
Ainsi selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le procédé
comprend en outre une étape de cristallisation préférentielle pour améliorer l'excès
énantiomérique.
Un tel procédé de séparation optique par cristallisation préférentielle de l'acide
30 modafinique a été décrit dans la demande de brevet français WO 2004/060858.
L'énantiomère obtenu peut en outre être traité pour produire des lots avec une
taille de particule particulière. Des procédés classiques tels que le broyage, le
23
tamisage, la micronisation, la comminution, la séparation en poids ou en densité sont
connus par l'homme de l'art. Un procédé approprié pour la préparation des lots de
modafînil ayant un domaine limité de diamètre de particule défini est notamment
décrit dans le document WO 2004/0066905.
5 Les énantiomères des composés sulfoxyde de formule (I), dans lesquels Y est -
C(=0)X et X est -OH ou X est -OR5, peuvent être converti en leur amide
correspondant, c'est-à-dire un composé sulfoxyde de formule (I) dans laquelle X= -
NH2.
Les énantiomères de l'acide modafinique ou l'ester de celui-ci obtenu par le
10 procédé ci-dessus peuvent en outre être convertis en l'amide correspondant, c'est-à-
dire les énantiomères du modafmil.
Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, les esters des énantiomères
d'acide modafinique peuvent être convertis en énantiomères de modafînil
correspondants par une réaction d'amidation, notamment avec de l'ammoniaque.
15 Par conséquent, l'acide modafinique peut être converti en modafînil par :
-estérification de la fonction acide carboxylique par un procédé quelconque
approprié tel que, par exemple, par réaction avec un alcool d'alkyle inférieur, en
présence de diméthylsulfate. L'ester correspondant obtenu peut alors être transformé
par :
20 -amidation de l'ester résultant par un procédé quelconque approprié, notamment
en présence d'ammoniaque.
De tels procédés ont été décrits notamment dans le brevet US N° 4 927 855.
Selon un autre mode de réalisation particulier, les énantiomères des composés
sulfoxyde de formule (I) dans laquelle Y est CN peuvent être converti en leur amide
25 correspondant, c'est-à-dire un composé sulfoxyde de formule (I) dans laquelle Y est
C(=0)X, X étant NH2.
Cette conversion peut être réalisée par un procédé approprié quelconque connu
dans la technique. Des exemples de tels procédés appropriés sont notamment
l'oxydation ou l'hydrolyse du groupe nitrile, par exemple, par transfert de phase
30 catalytique avec des peroxydes ou par hydrolyse basique ou acide avec une base ou
un acide inorganique approprié dans des conditions expérimentales douces.
24
R2a
R1a
R2a
,CN
(CH,).
[o]
-------------------*r
ou hydrolyse
10
Ainsi, l'énantiomère désiré de modafînil peut être préparé à partir
d'énantiomères de diphénylméthylsulfinylacétonitrile, par exemple par oxydation
avec le peroxyde d'hydrogène en présence d'hydrogénosulfate de
tétrabutylammonium dans des conditions alcalines ou également par hydrolyse
basique ou acide directe.
Selon un autre mode de réalisation, le procédé selon l'invention met en oeuvre
un sulfure de formule (II), dans laquelle Y = C(=0)X, X étant NHOH, qui peut être
préparé selon un procédé quelconque approprié connu dans la technique est
notamment le procédé décrit dans le brevet US 4 098 824.
Selon un autre mode de réalisation, le procédé selon l'invention met en oeuvre
un sulfure de formule (Ha) dans laquelle Y est C(=0)X et X est NH2.
R2a
R2a
R1a
O ..
(CH2)n NH2
M
R1a
oxydation
asymétrique
15
20
Préparation de sulfures de formule (II)
Les sulfures de formule (II) peuvent être préparés par un procédé quelconque
approprié connu dans la technique.
A titre d'exemple, les sulfures de formule (Ha) peuvent être préparés à partir du
sulfure correspondant de formule (IIb) dans laquelle Y est C(=0)X et X est OR5.
25
R2a
R1a
O
^(CH2)? OR5-
R2a
R1a
O
(Hb)
(IIa)
Le sulfure de formule (IIb) peut être préparé à partir d'un benzhydrol substitué
de manière appropriée :
R2a.
O
R1a t R1a
R2a
(CH2)n OR5
(Hb)
Selon un mode de réalisation préféré, le sulfure de formule (lia) est le sulfure
dans lequel Ri, Ria, R2, R2a sont un H, n est égal à 1, appelé diphénylméthyithio-
acétamide, qui peut être préparé à partir de l'ester de sulfure de formule (IIb), dans
10 laquelle R5 est un alkyle, de préférence un (Ci-C4)alkyle, notamment un méthyle,
appelé méthyldiphénylméthylthioacétate (MDMTA).
De tels esters de sulfure de formule (IIb) est notamment MDMTA peuvent être
préparés à partir du benzhydrol.
Dans un mode de réalisation préféré, le MDMTA est préparé selon le procédé
15 comprenant les étapes de :
al) conversion du benzhydrol en carboxylate de benzhydryl, et
bl) conversion du carboxylate de benzhydryl en MDMTA.
Ces étapes al) et bl) peuvent être réalisées par un procédé approprié
quelconque, de préférence les étapes al) et bl) sont réalisées selon le procédé décrit
20 dans le document WO 2004/063149.
26
Par exemple, les énantiomères du modafînil peuvent être préparés selon les
étapes réactionnelles suivantes :
OCH,
benzhydrol
benzhydryl carboxylate
MDMTA
NH,
Oxydation asymétrique
NH. " r. I r. NH,
yr'
S 6 o
diphénylméthylthioacétamide (.) benzhydrylsulfinylacétamide
(+) benzhydrysulfinylacétamide
D'autres voies de préparation du diphénylméthyithioacétamide peuvent être
utilisées.
À titre d'exemple, le diphénylméthylthioacétamide également appelé
10 benzhydrylthioacétamide, peut être préparé à partir du benzhydrol selon un procédé
comprenant les étapes consistant à :
(1) faire réagir le benzhydrol avec un acide approprié et la thiourée pour former
un sel de S-benzhydrylthiouronium;
(2) faire réagir le sel de S-benzhydrylthiouronium avec une base appropriée
15 pour former le benzhydrylthiol;
(3) faire réagir le benzhydrylthiol avec le chloroacétamide pour former le 2-
(benzhydrylthio)acétamide.
Ce procédé est représenté par le schéma 1.
27
10
NH2+X-
Pru.OH , A .. Pru .S-^ Phv. .SH
Y ' Y NH2 Basei. Y
Ph . _. , Ph Ph
2. Thiourée
Chloroacétamide Phv-/S^ >»»s,
--------------------»- j ^^ NH2
Ph
Schéma 1
En variante, le diphénylméthylthioacétamide peut être préparé par le procédé
comprenant les étapes de :
(1) conversion du groupe hydroxyle du benzydrol en groupe partant ;
(2) conversion du produit obtenu directement en diphénylméthylthioacétamide, ou,
en diphénylméthylthioacétate d'alkyle et ensuite en diphénylméthylthioacétamide.
Ce procédé est représenté par le schéma 2 :
HS-CH2-CONH2
-LG ----------------------*
"LG" = groupe partant
Benzhydrol \ Diphénylméthylthioacétamide
HS-CH-j-COOR Nv *
NH3
Schéma 2
Sous le terme de "groupe partant", il est entendu tout groupe qui peut être
éliminé facilement par un réactif nucléophile. Les groupes partant peuvent être
sélectionnés parmi le groupe consistant en halogènes, tels que des radicaux chloro et
28
bromo, ou des groupes sulfoniques, tels que les radicaux méthane sulfonyle ou p-
toluène sulfonyle, ou des radicaux acétates.
La première étape de ce procédé peut être réalisée par des procédés
quelconques appropriés par l'homme de l'art.
5 Par exemple, le groupe hydroxyle du benzhydrol peut être converti en un
radical chloro ou bromo en faisant réagir le benzhydrol avec le chlorure de thionyle
ou le bromure de thionyle.
Par exemple, le groupe hydroxyle du benzhydrol peut être converti en un
groupe méthanesulfonate ou en un groupe p-toluènesulfonate en faisant réagir le
10 benzhydrol respectivement avec le chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure de p-
toluènesulfonyle.
Par exemple, le groupe hydroxyle du benzhydrol peut être converti en un
radical acétate en faisant réagir le benzhydrol avec le chlorure d'acétyle ou
l'anhydride acétique.
15 Comme autre variante, le diphénylméthylthioacétamide peut être préparé par
un procédé comprenant les étapes consistant à :
-faire réagir le benzhydrol avec l'alkylthioglycolate en présence d'un acide de
Lewis et,
-faire réagir l'alkyldiphénylméthylthioacétate obtenu avec l'ammoniaque,
20 comme représenté par le schéma 3.
BenzJiydrol
O
OR
acide de Lewis
OR
NH,
alkyldiphénylméthylthioacétate
Schéma 3
De préférence, l'acide de Lewis est choisi parmi ZnCl2 ZnBr2, Znl2.
29
Le diphénylméthylthioacétamide peut également être préparé à partir du
benzhydrylthiol. Dans ce cas, le diphénylméthylthioacétamide est préparé par un
procédé comprenant les étapes consistant à :
(1) faire réagir le benzhydrylthiol avec l'alkylchloroacétate, et,
(2) faire réagir l'alkyldiphénylméthylthioacétate obtenu avec l'ammoniaque.
Le procédé est représenté par le schéma 4 :
COOR
NH,
NH,
Schéma 4
Une autre possibilité est de préparer le diphénylmethyithioacétamide par un
10 procédé comprenant les étapes consistant à :
(1) faire réagir le benzhydrylthiol avec le chloroacétonitrile ; et
(2) oxyder ou hydrolyser le diphénylméthylthioacétonitrile en
diphénylmethyithioacétamide.
Ce procédé est représenté par le schéma 5.
oxydation ou
hydrolyse
Schéma 5
15
20
Selon un autre procédé, le diphénylméthylthioacétamide peut être préparé par
le procédé comprenant les étapes consistant à :
(1) faire réagir le benzhydrylthiol avec une base, telle que l'hydroxyde de
potassium ;
(2) faire réagir le produit obtenu avec un halogénure de méthylène ;
30
(3) faire réagir le produit obtenu avec un sel de cyanure ;
(4) oxyder ou hydrolyser le diphénylméthylthioacétonitrile obtenu en
diphénylméthylthioacétamide.
Cette voie est représentée par le schéma 6 :
1)KOH
SH
2) X-CH2-X'
3) NaCN
X et X' étant des
atomes d'halogènes
CN
oxydation ou hydrolyse
NH,
Schéma 6
10
15
Enfin, le diphénylméthylthioacétamide peut être préparé à partir de l'acide
diphénylméthylthioacétique par le procédé consistant à :
(1) faire réagir l'acide diphénylméthylthioacétique avec un agent
d'halogénation tel que le chlorure de thionyle ou un agent d'activation d'acide
carboxylique, et
(2) faire réagir le produit obtenu avec NH3.
Cette voie est représentée par le schéma 7.
COOH
SOCIj
NHS
NH,
acide diphénylméthylthioacétique
Schéma 7
Enfin, l'acide diphénylméthylthioacétique peut être préparé selon la voie du
schéma 1 à 6 notamment.
L'invention est représentée plus en détail dans les exemples suivants.
20
31
Exemples
Matériels et méthodes
Détermination de l'excès énantiomérique dans les exemples et dans les
5 exemples comparatifs
La valeur de l'excès énantiomérique dans chaque exemple donné ci-dessus
donne une indication des quantités relatives de chaque énantiomère obtenu. La valeur
est définie comme la différence entre le pourcentage relatif des deux énantiomères.
La composition énantiomérique du sulfoxyde obtenu a été déterminée par
10 Chromatographie liquide à haute performance chirale (HPLC dans les conditions
suivantes :
Colonne : AGP (150 x 4,0 mm; 5 um)
Température du four : 40°C
Eluent : acétate de sodium + 0,5% n-butanol
15 Débit : 0,9 ml/min
Longueur d'onde : DAD X = 230 nm
Exemple :
- temps de rétention pour le (-)-2-[(diphényl)méthylsulfinyl]acétamide : 6,5
min.
20 - temps de rétention pour le (+)-2-[(diphényl)méthylsulfmyl]acétamide : 8,3
min.
ou,
Colonne : chiralpak AS (250x4,6 mm)
Température du four : 40°C
25 Eluent : isopropanol / ethanol 85/15
Débit : 0,45 ml/min
Longueur d'onde : 222 nm
Exemple :
- temps de rétention pour le (-)-2-[(diphényl)méthylsulfinyl]acétamide : 27,2
30 min.
- temps de rétention pour le (+)-2-[(diphényl)méthylsulfinyl]acétamide :14,6
min.
32
Détermination de la pureté dans les exemples et les exemples comparatifs
La valeur de pureté dans chaque exemple est définie comme le rapport de la
quantité d'énantiomères obtenus après filtration par rapport à la quantité totale de
5 produits présents. Les impuretés étudiées mesurées sont principalement le composé
parent non modifié (sulfure prochiral) et le sulfone résultant d'une suroxydation
pendant le procédé, des produits de dégradation potentielle, des intermédiaires de la
synthèse du sulfure prochiral.
La pureté du sulfoxyde obtenu a été déterminée par Chromatographie liquide à
10 haute performance (HPLC) dans les conditions suivantes :
Colonne : Zorbax RX C8 (150 x 4,6 mm; 5um) ou Zorbax Eclipse XDB C8
(150x4,6 mm; 5 um)
Température du four : 25 °C
Eluent : A = eau + 0,1% acide trifluoroacétique
15 B = acétate de nitrile + 0,1 % acide trifluoroacétique avec un gradient de 90%
A à 100%o B en 20 minutes
Débit : 1 ml/min
Longueur d'onde : DAD X = 230 nm (colonne Zorbax RX C8) 220 nm
(colonne Zorbax Eclipse XDB C8)
20 Par exemple (colonne Zorbax RX C8):
- temps de rétention pour le 2-[(diphényl)méthylsulfinyl]acétamide : 8,8 min.
- temps de rétention pour le 2-[(diphényl)méthylthio]acétamide : 11,8 min.
- temps de rétention pour le 2-[(diphényl)méthylsulfonyl]acétamide : 10,5 min.
25 Exemple 1 à 16
Synthèse asymétrique du (-)-2-(diphénvlméthyl)sulfinylacétamide
Protocole général pour les exemples 1 à 16 :
Le diphénylméthylthioacétamide (7,70 g ; 0,03 mol ; 1,0 eq) a été dissous dans
le solvant (77 mL ; 10 vol.). On a ajouté à la solution du (S,S)-(-)-diéthyl-tartrate
30 (1,23 g; 0,006 mol; 0,2 eq) et du tétraisopropoxide de titane (IV) (0,85 g ; 0,88 mL ;
0,003 mol; 0,1 eq) et de l'eau (27 uL moins la somme d'eau présente dans les réactifs
et le solvant déjà introduit; 0,0015 mol ; 0,05 eq) à 55°C. Dans ces conditions, le
33
10
complexe de titane chiral résultant présente la stoechiométrie (DET/Ti(OiPr)4/H20 :
2/1/0,5) et correspond à 0,1 équivalent par rapport au diphénylméthylthioacétamide.
L'agitation a été maintenue à 55°C pendant 50 minutes.
Après refroidissement jusqu'à température ambiante (25°C), on a ajouté au
mélange la diisopropyléthylamine (0,39 g; 0,52 mL; 0,003 mol; 0,1 eq) et
l'hydroxyde de cumène (4,55 g ; 5,0 mL ; 0,03 mol; 1,0 eq). ) Après une mise en
contact pendant environ une heure, le précipité formé est isolé par filtration.
Toutes les expériences suivantes ont été réalisées selon les conditions du
protocole général, en modifiant des paramètres comme indiqués dans les tableaux 1 à
17.
15
20
Exemple 1 : Influence du rapport du complexe de titane chiral par rapport au
diphénylméthylthioacétamide sur l'énantiosélectivité et la pureté de l'oxydation
asymétrique
Dans cette expérience, le rapport du complexe de titane chiral par rapport au
diphénylméthylthioacétamide est modifié de 0,05 à 0,3 équivalent, la stoechiométrie
du complexe de titane chiral DET/Ti(0-iPr)4/eau : 2/1/0,4 étant maintenue constante,
tous les autres paramètres étant tels que définis dans le protocole général ci-dessus.
Les expériences ont été réalisées dans le toluène.
Entrée Complexe de titane/sulfure (équivalent) Échelle (mole) E.e. (%) Pureté (%) Rendement (%)
1 0,30/1 0,03 >99,5 >99,5 88,4
2 0,15/1 0,06 93,6 >99 89,7
3 0,10/1 0,09 93 >99 92
4 0,05/1 0,18 92 95,5 95,4
E.e. = excès énantiomérique
Tableau 1
Dans les expériences 1 à 4, l'énantiosélectivité était égale ou supérieure à 92 %,
et a augmenté jusqu'à plus de 99,5 avec la quantité de complexe de titane à ligand
chiral impliqué dans le mélange réactionnel. La pureté était supérieure à 99 %
34
excepté pour le rapport le plus bas de complexe de titane à ligand
chiral/diphénylméthylthioacétamide. Les rendements étaient supérieurs ou égaux à
88,4 %.
10
Exemple 2 : Influence de la quantité d'eau sur l'énantiosélectivité et la pureté
de l'oxydation asymétrique
Dans cette expérience, la quantité d'eau est modifiée par rapport au tétra
isopropoxyde de titane de 0 à 1 équivalent, tous les autres paramètres étant tels que
définis dans le protocole général ci-dessus. Notamment, le rapport du complexe de
titane à ligand chiral a été maintenu à 0,1 équivalent par rapport au
diphénylméthylthioacétamide. Les expériences ont été réalisées dans le toluène.
Entrée Quantité d'eau (équivalent) E.e. (%) Pureté (%) Rendement (%)
1 0 80 - 90,3
2 0,4 93 >99 92
3 0,8 94 >99 88
4 1 91 99,5 90
E.e. = excès é nantiomérique ; - = n on déterminé
Tableau 2
15 Ces résultats ont montré que la quantité d'eau avait un effet sur
l'énantiosélectivité de la réaction. Ainsi, les meilleures énantiosélectivités ont été
obtenues quand une quantité d'eau utilisée était comprise entre 0,4 et 0,8 équivalent.
À l'opposé, l'énantiosélectivité chute notamment en absence d'eau. Une pureté
supérieure ou égale à 99 % et des rendements élevés (88 % à 92 %) ont été obtenus.
20
Exemple 3 : Influence de la nature du solvant sur l'énantiosélectivité et la
pureté de l'oxydation asymétrique
Comme rapporté dans le tableau 3, les expériences ont été réalisées dans
différents solvants, les conditions étant les mêmes que dans le protocole général ci-
25 dessus.
35
Entrée Solvant E. e. (%) Pureté (%) Rendement (%)
1 Toluène 99,4 99,7 80
2 Acétate d'éthyle 99,5 99,7 73,5
3 Chlorure de méthylène 98 98,8 61
4 Acêtonitrile 99,3 98,8 70,2
5 Tétrahydrofuranne 99,7 99,6 50,7
6 Acétone 99,6 99,2 45,8
E.e. = excès énantiomérique
Tableau 3
Dans toutes les expériences, le sulfoxyde d'amide a été obtenu avec une
5 énantiosélectivité élevée (excès énantiomérique égal ou supérieur à 99 %) ainsi
qu'avec une pureté élevée (pureté égale ou supérieure à 98,8 %), excepté quand le
chlorure de méthylène est utilisé comme solvant. Dans cette condition expérimentale,
l'énantiosélectivité était légèrement inférieure étant, néanmoins, égale à 98 %.
10 Exemple 4 : Influence de la nature de la base sur l'énantiosélectivité et la pureté
de l'oxydation asymétrique
Les bases N,N-diisopropyléthylamine et triéthylamine ont été comparées en ce
qui concerne l'énantiosélectivité, la pureté et le rendement obtenus soit dans le
toluène ou dans l'acétate d'éthyle comme solvant. Les autres paramètres ont été
15 maintenus comme défini dans le protocole général.
Entrée Base Solvants E. e. (%) Pureté (%) Rendem ent (%)
1 Diisopropyléthylamine toluène 93 >99 92
2 Triéthylamine toluène 94 >99,5 90,3
3 Diisopropyléthylamine acétate d'éthyle 99,5 >99,5 73,5
4 Triéthylamine acétate d'éthyle 99 >99,5 79,2
E.e. = excès énantiomérique
Tableau 4
36
10
Les énantiosélectivités et les rendements élevés ont été obtenus comme
rapporté dans le tableau 4,
Dans l'acétate d'éthyle, les énantiosélectivités plus élevées (supérieures à 99 %)
et les rendements plus faibles (73,5 % à 79,2 %) ont été obtenu avec la triéthylamine
et la diisopropyléthylamine. À l'opposé, en présence de diisopropyléthylamine et de
triéthylamine des énantiosélectivités plus faibles (93 % à 94 %) mais des rendements
plus élevés (autour de 90,3 % à 92 %) ont été observés dans le toluène.
Le niveau de pureté était similaire dans les deux solvants (supérieur à 99 % ou
99,5 %) quand les de base était ajoutée au milieu réactionnel.
15
Exemple 5 : Influence de la quantité de base sur l'énantiosélectivité et la pureté
de l'oxydation asymétrique
Le rapport de base a été modifié de 0 à 0,2 équivalent par rapport au
diphénylméthylthioacétamide.
Entrée Base Quantité de base (eq) Solvants E.e. (%) Pureté (%) Rendement (%)
1 - toluène 66 >99 86
2 - - acétate d'éthyle 74 >99 70
3 diisopropyléthylamine 0,1 toluène 93 >99 92
4 triéthylamine 0,1 acétate d'éthyle 99 >99,5 79,2
5 triéthylamine 0,2 acétate d'éthyle 94,3 >99,8 78,6
E.e. = excès énantiomérique
Tableau 5
En absence de base, la vitesse de réaction était lente et l'énantiosélectivité était
faible (domaine de 66 % à 74 %).
20 La vitesse de réaction à augmenté avec l'addition d'une base dans le mélange
réactionnel. L'énantiosélectivité était très élevée quand 0,1 équivalent de
triéthylamine a été ajouté au mélange réactionnel et que l'acétate d'éthyle était utilisé
37
10
15
comme solvant. On peut noter que l'énantiosélectivité a légèrement diminué quand la
quantité de base utilisée a augmenté jusqu'à 0,2 équivalent.
La quantité de base a uniquement un effet faible sur la pureté qui reste toujours
supérieure à 99 %.
De plus, le temps de contact entre le catalyseur et la base était un facteur
augmentant l'énantiosélectivité. Un temps de contact de moins de 3 minutes entre le
catalyseur et la base augmentait l'excès énantiomérique d'environ 5 %. par exemple,
l'excès énantiomérique a augmenté de 94,1 % (aucun temps de contact) à 99,5 %
(temps de contact de 3 minutes).
Exemple 6 : Influence de la température de formation du complexe de titane à
ligand chiral sur l'énantiosélectivité et la pureté de l'oxydation asymétrique.
Le complexe de titane à ligand chiral DET/Ti/H20 (2/1/0,5) a été préparé à une
température sélectionnée dans le domaine de 25°C à 70°C selon le protocole décrit
au-dessus, le solvant utilisé dans les expériences étant l'acétate d'éthyle.
L'énantiosélectivité et la pureté obtenues ont été comparées.
Entrée Température (°Q E.e. (%) Pureté (%) Rendement (%)
1 25 65,6 >99 63,5
2 50 >99,5 99,9 69,6
3 55 99 >99,5 79,2
4 60 >99,5 99,9 73
5 70 99,7 99,8 62
E.e. = excès énantiomérique
Tableau 6
20 La préparation du complexe de titane à ligand chiral à 25°C pendant 50
minutes a pour résultat une énantiosélectivité plus faible. À des températures plus
élevées de 50°C à 70°C, une forme énantiomérique hautement enrichie (99 % à >
99,5 %) et de pureté élevée (> 99,5 % à 99,9 %) du sulfoxyde est obtenue.
38
Exemple 7 : Influence du temps de formation du complexe de titane à ligand
chirale sur l'énantiosélectivité et la pureté de l'oxydation asymétrique
Le temps de formation du complexe de titane à ligand chiral a été modifié de
10 minutes à 50 minutes dans l'acétate d'éthyle comme solvant, les autres paramètres
étant tels que définis dans le protocole général ci-dessus.
Entrée Temps (minutes) E. e. (%) Pureté (%) Rendement (%)
1 10 87,5 >99,5 79,7
2 30 91 99,5 79,2
3 50 99 >99,5 79,2
E.e. = excès énantiomérique
Tableau 7
10 Un temps de formation de 50 minutes est nécessaire et suffisant pour obtenir
une énantiosélectivité proche de supérieure à 99 % ainsi qu'une pureté supérieure ou
égale à 99,5 %
Comme rapporté dans le tableau 8 représentant les résultats des expériences
réalisées à 25°C, un temps de réaction prolongé d'au moins 24 heures a été nécessaire
15 pour former le complexe de titane à ligand chiral et pour atteindre une meilleure
énantiosélectivité.
Entrée Température (DC) Temps E.e. (%) Pureté (%) Rendement (%)
1 25 50 min 65,6 >99 63,5
2 25 lh 78,4 99,1 72,0
3 25 3h 86,4 99,4 74,6
4 25 8h 89,6 99,0 75,8
5 25 14 h 92,2 99,5 74,6
6 25 24 h 94,2 97,0 85,5
E.e. = Excès énantiomérique
Tableau 8
39
Exemple 8 : Influence de la température de la réaction d'oxydation sur
l'énantiosélectivité et la pureté de l'oxydation asymétrique
L'étape d'oxydation, correspondant à l'introduction de l'agent d'oxydation, a été
réalisée à une température sélectionnée de 0°C à 55°C dans l'acétate d'éthyle comme
solvant, les autres paramètres étant tels que défini dans le protocole général au-
dessus.
Entrée Température E.e. % Pureté % Rendement (%)
1 0°C 99,7 99,7 52,6
2 10°C 99,5 99,7 65,0
3 20°C 99,5 99,8 73,9
4 25°C 99 >99,5 79,2
5 55°C 94,3 97,8 81,8
E.e. = excès énantiomérique
Tableau 9
10 Toutes les conditions expérimentales conduisent à un excès énantiomérique
élevé et à des puretés élevées, dans le domaine de 94,3 % à 99,7 % et dans le
domaine de 97,8 % à 99,7 %, respectivement.
À une température de 55°C, l'excès énantiomérique a diminué légèrement
d'environ 5 % de 99,5 % à 94,3 %. Le sulfoxyde a été produit avec un rendement
15 plus élevé (81,8 %) mais avec une pureté légèrement inférieure (97,8 %»).
Exemple 9 : Influence du temps d'addition de l'agent d'oxydation sur
l'énantiosélectivité et la pureté de l'oxydation asymétrique
L'impact du temps d'addition de l'agent d'oxydation sur l'énantiosélectivité de
20 la réaction a été testé. Ainsi, l'hydroperoxyde de cumène (CuOOH) a été ajouté en 5
ou 40 minutes (dans cet essai, l'oxydant a été dilué dans l'acétate d'éthyle), les autres
paramètres étant tels que défini dans le protocole général ci-dessus et la réaction a été
réalisée dans l'acétate d'éthyle.
25
40
Entrée Temps (minutes) E. e. (%) Pureté (%) Rendement (%)
1 5 99 >99,5 79,2
2 40* >99,8 99,5 64,7
E.e = excès énantiomérique ; CuOOH a été dilué dans l'acétate d'éthyle.
Tableau 10
Le temps d'addition de l'agent d'oxydation n'a pas eu d'influence significative
sur l'énantiosélectivité ou la pureté.
Exemple 10 : Influence de la nature du ligand chiral sur l'énantiosélectivité et
la pureté de l'oxydation asymétrique
Le tableau 11 rapporte des ligands chiraux et les solvants testés, les autres
paramètres étant tels que définis dans le protocole général ci-dessus.
Entrée Ligand chiral Solvant E. e. (%) Pureté (%) Rendement (%)
1 (S,S)-(-)-DET éthyl acétate 99 >99,5 79,2
2 (S,S)-(-)-DET toluène >99,5 >99,5 88,4
3 (R,R)-(+)-DET toluène 98,6 >99,5 98,5
4 (S,S)-(-)-DIT éthyl acétate 92,5 99,2 73,9
10
E.e. = excès énantiomérique ; DET = diéthyle tartrate e; DIT = diisopropyle
tartrate
Tableau 11
15
Dans les conditions expérimentales sélectionnées, une énantiosélectivité égale
à 92,5 % ou allant de 98 % à > 99,5 % et une pureté allant de 99,2 % à > 99,5 % ont
été obtenues quand on utilise le diéthyle tartrate ou le diisopropyle tartrate comme
ligand chiral.
20
Exemple 11 : Influence de l'ordre et de la température d'introduction des
réactifs sur l'énantiosélectivité et la pureté de l'oxydation asymétrique
Les expériences suivantes ont été réalisées dans l'acétate d'éthyle. Les quantités
utilisées sont telles que définies dans le protocole général ci-dessus.
41
Entrée Introduction des réactifs : ordre et température E.e. % Pureté % Rendement %
1/T 2/T 3/T 4/T 5/T 6/T
1 DET/ 20°C SA / 20°C Ti(OiPr)4 / 50°C H20/ 50°C Et3N/. 20°C CHP/ 20°C 99,4 99,7 67,2
2 DET/ 20°C SA/20°C Et3N/ 50°C Ti(OiPr)4 /50°C H20/ 50°C CHP/ 20°C 99,6 99,8 78,9
3 DET/ 20°C SA/20°C Ti(OiPr)4 / 50°C Et3N/ 50°C H20/ 50°C CHP/ 20°C 99,6 99,7 77,6
4 DET/ 20°C Ti(OiPr)4 / 50°C H20/ 50°C SA/ 50°C ET3N/ 20°C CHP/ 20°C 98,8 99,6 64,2
5 DET/ 20°C Ti(OiPr)4 / 50°C H20/ 50°C SA/ 20°C Et3N/ 20°C CHP/ 20°C 99,0 99,6 69,0
6 DET/ 20°C Ti(OiPr)4/ 50°C H20/ 50°C Et3N/ 20°G SA/ 20°C CHP/ 20°C 98,6 99,4 68,4
7 DET/ 20°C Ti(OiPr)4 / 50°C H20/ 50°C Et3N/ 50°C SA/ 50°C CHP/ 20°C 98,8 99,7 77,5
8 DET/ 20°C SA/20°C Ti(OiPr)4 / 50°C H20/ 50°C Et3N/ 50°C CHP/ 20°C 99,0 99,7 78,1
E.e. = excès énantiomérique ; DET = (S,S)-(-)diéthyle tartrate
Ti(OiPr)4 = tétraisopropoxide de titane ; SA = sulfamide ; Et3N = triéthylamine;
CHP= hydroperoxyde de cumène
Tableau 12
L'ordre d'introduction des réactifs et la température a influencé seulement
légèrement l'énantiosélectivité (domaine de 98,6 % à 99,6 %) et la pureté (domaine
de 99,4 % à 99,8 %) de l'oxydation asymétrique du sulfamide étudié, pourvu que la
triéthylamine soit ajoutée avant l'oxydant.
10
42
12 : Influence du temps de contact de l'oxydant dans le mélange réactionnel sur
l'énantiosélectivité et la pureté de l'oxydation asymétrique
L'expérience a été réalisée selon le protocole général dans l'acétate d'éthyle
comme solvant. Le temps de contact entre l'oxydant et le mélange réactionnel a été
étudié à température ambiante.
Entrée Temps de contact E.e. (%) Pureté (%) Sulfonamide (%) Sulfamide (%)
1 30 min 99,6 99,66 0,04 0,28
2 lh 99,6 99,77 0,05 0,17
3 2h 99,6 99,75 0,06 0,17
4 3h 98,8 99,78 0,06 0,15
5 4h 97,0 99,73 0,07 0,16
6 5h 96,4 99,83 0,07 0,09
7 6h 96,8 99,82 0,07 0,09
8 20,5 h 95,5 99,77 0,10 0,12
9 24 h 94,6 99,85 0,08 0,07
10 48 h 94,2 99,85 0,09 0,06
E.e. = excès énantiomérique
Tableau 13
10 Le rendement global de la réaction était de 76,8 %. Le temps de contact entre
l'oxydant et les autres réactifs influence faiblement l'énantiosélectivité de la réaction
qui est légèrement diminuée avec le temps bien que restant acceptable (supérieure à
94 %).
La pureté reste élevée (augmentant de 99,66 % à 99,85 %) avec le temps. Les
15 niveaux de sulfonamide ont augmenté légèrement de 0,04 % à 0,1 % sur une période
de 48 heures alors que le sulfamide a diminué de 0,28 % à 0,1 % avec le temps. Les
meilleurs rapports d'énantiosélectivité par rapport à la pureté ont été obtenus dans les
3 heures après l'introduction de l'oxydant dans le mélange réactionnel.
43
Exemple 13 : Influence de la quantité de l'oxydant sur l'énantiosélectivité et la
pureté de l'oxydation asymétrique
Dans le protocole expérimental général défini au-dessus, la quantité d'oxydant
a été modifiée entre 0,9 à 2 équivalents par rapport à la quantité de sulfamide de 1
équivalent. Le solvant utilisé était l'acétate d'éthyle.
Entrée CuOOH /sulfamide Ee% Pureté % Sulfonamide % Sulfamide % Rendement %
1 0,9/1 99,2 98,88 0,08 0,91 72,8
2 1/1 99,6 99,88 0,02 0,10 72
3 1,1/1 99,6 99,87 0,13 <DL 77,5
4 2/1 99,5 99,29 0,70 <DL 67,8
E.e. = excès énantiomérique ; CuOOH = hydroperoxyde de cumène; DL = limite de
détection
Tableau 14
Les résultats rapportés dans le tableau 14 ont montré que l'énantiosélectivité de
10 la réaction était élevée, étant égale ou supérieure à 99,2 %. La pureté était également
élevée, étant, en particulier, égale à 99,87 % quand 1 et 1,1 équivalent d'oxydant par
rapport au sulfamide (1 équivalent) était ajouté au mélange réactionnel. Pour 1
équivalent d'oxydant, le pourcentage de sulfonamide détecté était aussi faible que
0,02 %. La quantité de sulfure était inférieure à la limite de détection pour 1,1 à 2
15 équivalents d'oxydant.
20
Exemple 14 : Influence de la quantité de ligand chiral sur l'énantiosélectivité et
la pureté de l'oxydation asymétrique
Dans le protocole expérimental général défini au-dessus, la quantité de ligand
chiral [(S,S)-(-)-diéthyle tartrate] a variée entre 1 et 2 équivalents par rapport à la
quantité d'isopropoxyde de titane pris comme 1 équivalent dans le complexe de titane
à ligand chiral. Le solvant utilisé était l'acétate d'éthyle.
44
Entrée DET/Ti/H20 E. e. (%) Pureté (%) Rendement (%)
1 2/1/0,5 99,4 99,7 71,4
2 1,5/1/0,5 94,8 99,7 76,9
3 1/1/0,5 69,4 - -
E.e.= excès énantiomérique ; DET = [(S,S)-(-)diéthyle tartrate; Ti
isopropoxyde de titane; - = non déterminé
Tableau 15
Une énantiosélectivité proche de 95 % ou supérieure à 99 % et une pureté
supérieure à 99 % ont été obtenues par une stoechiométrie de complexe de titane à
5 ligand chiral dans le domaine de 1,5/1/0,5 à 2/1/0,5,
10
Exemple 15 : Reproductibilité de la réaction d'oxydation asymétrique
La reproductibilité de la réaction d'oxydation asymétrique du
diphénylméthylthioacétamide telle que définie dans le protocole général ci-dessus a
été testée de manière répétée dans quatre expériences séparées dans l'acétate d'éthyle
utilisé comme solvant.
Entrée E.e. (%) Pureté (%) Sulfamide (%) Sulfonamide (%) Rendement (%)
1 99,6 99,84 0,10 0,05 73,3
2 99,6 99,86 0,05 0,09 74
3 99,6 99,79 0,13 0,05 73,9
4 99,6 99,88 0,10 0,02 72
E.e. = excès énantiomérique
Tableau 16
15 Comme représenté dans le tableau 16, la reproductibilité des résultats est
élevée. L'énantiosélectivité s'est révélée de manière répétée supérieure ou égale à
99,6 % et la pureté supérieure ou égale à 99,8 %. Les niveaux d'impuretés étaient très
bas avec seulement des niveaux mesurables du sulfonamide dans le domaine de 0,2
% à 0,09 % et du composé sulfamide parent restant dans le domaine de 0,05 % à 0,13
45
%. Des recherches d'autres impuretés telles que par exemple le sulfacide ou l'ester
correspondant ou leurs dérivés sulfonés a été sans résultat.
10
Exemple 16 : Influence de la structure des dérivés sulfures prochiraux sur
l'énantiosélectivité et la pureté de l'oxydation asymétrique
Les dérivés sulfures prochiraux suivants ont été testés dans les conditions
expérimentales telles que définies dans le protocole général ci-dessus et avec l'acétate
d'éthyle comme solvant.
Entrée Dérivés sulfures prochiraux E.e. % Taux de conversion (%)
Rla Rl R2a R2 n Y
1 H H H H CONH2 99,6 -100
2 4-F 4'-F H H CONH2 92,5 99
3 H H H H CONHCH3 96,4 -97
4 H H H H CONHCH2Ph -93 -97
5 H H H H CN -92 -94
Ta ?leau 17
15
Les résultats indiquent que le protocole peut être appliqué aux composés, en
donnant une bonne énantiosélectivité aussi élevée que 92 % à 99,6 % dans la plupart
des cas et à un bon taux de conversion dans le domaine de 94 % à 100 %. En plus,
une étape de cristallisation peut être appliquée au produit final isolé de la réaction
afin d'améliorer la conversion énantiomérique et/ou la pureté de l'énantiomère désiré.
Exemple 17 :
L'exemple 17 correspond aux exemples comparatifs 1 à 3. Le protocole général
utilisé pour préparer les sulfoxydes est tel que décrit au-dessus.
46
Protocole général
L'oxydation de sulfure selon le procédé décrit par Kagan et al. Organic Syntheses,
John Wiley and Sons INC. éditeurs., 1993 ; vol. VIII, 464-467.
5 De 1'eau (0,27 mL, 0,015 mol, 1,0 eq) a été ajouté goutte-à-goutte à
température ambiante (20°C) à une solution de diéthyltartrate (DET) (6,19 g, 0,03
mol, 2,0 eq) et d'isopropoxyde de titane (IV) (4,26 g, 4,43 mL, 0,015 mol, 1,0 eq)
dans 125 mL de chlorure de méthylène anhydre, sous azote. L'agitation a été
maintenue jusqu'à ce que la solution jaune devienne homogène (30 min) et le sulfure
10 (0,03 mol, 2,0 eq) a été ajouté. La solution a été refroidie à -30°C et laissée en
contact pendant 50 minutes à -30°C. Ensuite, de l'hydroperoxyde de cumène (4,57 g,
5,0 mL, 0,03 mol, 2,0 eq) a été ajouté et le mélange a été maintenu à -25°C pendant
15 heures. Après ce temps, 5 mL d'eau ont été ajoutés, et la solution a été agitée
pendant 1 h 30. Le milieu a été filtré sur un tamis et le filtrat a été traité selon le
15 sulfoxyde obtenu. Par exemple, quand le sulfoxyde d'acide
diphénylméthylthioacétique est généré, le composé a été extrait avec 3 x 100 ml
d'une solution aqueuse de K2C03 (0,6 M). Les phases aqueuses ont été recueillies,
filtrées sur un tamis, acidifiées par l'addition de 150 mL d'une solution aqueuse
d'acide chlorhydrique 4N (pH = 1). Le précipité formé est filtré sur un verre fritte,
20 rincé avec de l'eau et ensuite séché sous vide à 35°C.
Exemple comparatif 1 :
Enantiosélectivité de l'oxydation asymétrique de sulfures de formule (II) avec n = 1
selon X = -NHZ. -OCH3, -OH
25 Le protocole général ci-dessus pour les exemples comparatifs a été appliqué au
diphénylméthylthioacétamide, au méthyldiphénylméthylthioacétate ou à l'acide
diphénylméthylthioacétique en tant que sulfure, et en utilisant soit (R,R)-DET ou
(S.S)-DET.
30
47
Précurseur DET Ee% Taux de conversion (%)
Diphénylméthylthioacétamide (R,R)-(+)-DET 42 90
Méthyldiphénylméthylthioacétate (R,R)-(+)-DET 10 40
Acide diphénylméthylthioacétique (R,R)-(+)-DET 50 70
Acide diphénylméthylthioacétique (S,S)-(-)-DET 50 83
Tableau 18
Exemple comparatif 2 :
Influence de la quantité de l'agent d'oxydation sur l'énantiosélectivité de
l'oxydation de l'acide diphénylméthylthioacétique
Le protocole général ci-dessus pour les exemples comparatifs a été appliqué à
l'acide diphénylméthylthioacétique en faisant varier la quantité d'hydroperoxyde de
cumène de 1 à 4 équivalents.
10
Hydroperoxyde de cumène (eq) Ee (%) Taux de conversion (%)
1 50 83
2 50 92
4 50 97
Tableau 19
15
L'augmentation de la quantité de l'agent d'oxydation permet d'améliorer le taux
de conversion de sulfure en sulfoxyde mais n'améliore pas l'énantiosélectivité de la
réaction, selon le protocole de Kagan.
Exemple comparatif 3 :
Influence de la stoechiométrie du complexe de titane chiral sur
l'énantiosélectivité de l'oxydation de l'acide diphénylméthylthioacétique
48
Le protocole général ci-dessus pour les exemples comparatifs a été appliqué à
l'acide diphénylméthylthioacétique en faisant varier la stoechiométrie du complexe
de titane chiral (S,S)-(-)-DET/Ti/H20.
(S,S)-(-)-DET/Ti/H20 Ee (%) Taux de conversion (%)
2/1/1 50 92
2/1/0 0 97
4/1/0 0 97
Tableau 20
L'eau est nécessaire pour obtenir une énantiosélectivité, selon le protocole de
Kagan.
10 Exemple 18 à 24
Les exemples 18 à 23 correspondent à des exemples de procédé de retraitement
optionnels qui peuvent être appliqués au produit final recristallisé résultant de
l'oxydation asymétrique et isolé par filtration afin d'obtenir soit :
une forme énantiomériquement enrichie de l'énantiomère cible,
15 une forme polymorphe spécifique de l'énantiomère,
et/ou pour atteindre un degré plus élevé de pureté en éliminant des impuretés
telles que, par exemple, le sulfure initial prochiral et/ou le sulfone.
Tel qu'utilisées ici, les formes I, II et IV désignent les formes polymorphes du
(-)-modafinil décrites dans le document WO 2004/060858.
20
Exemples 18 :
Une suspension de (-)-modafinil énantiomériquement enrichie (5 g; 0,018
mole) et de l'éthanol à 95% (20 à 25 mL; 4 à 5 volumes) ont été porté au reflux sous
agitation pendant 5 minutes. La solution obtenue a été d'abord refroidie à température
25 ambiante (25°C) et ensuite maintenue à 4°C pendant 1 ou 2 heures. Le sulfoxyde
cristallisé a été filtré sous vide, lavé avec de l'éthanol froid (95 %) et séché sous vide
dans un four à 40°C. Les résultats sont reportés dans le tableau 21.
49
Initial Final
Entrée E.e. (%) Pureté (%) Forme polymorphe E.e. (%) Pureté (%) Forme polymorphe
1 93,0 - - 98,6 - -
2 91,6 - - 99,1 - -
3 94,0 - - 98,4 99,5 I
4 98,8 99,4 II 99,0 99,6 I
5 95,4 99,9 - 97,2 99,8 I
6 96,8 99,5 I 98,0 99,7 I
E.e. = excès énantiomérique; - : non déterminé
Tableau 21
Comme représenté dans le tableau 21, l'excès énantiomérique a augmenté par
cristallisation dans un mélange d'éthanol/H20 (95/5). De tels traitements ont conduit
à la forme polymorphe I du (-)-modafinil.
10
Exemple 19 :
La cristallisation du (-)-modafinil énantiomériquement enrichi a été réalisée
dans des mélanges de tétrahydrofuranne/H20 (95/5) et d'acétone/H20 (95/5) selon les
conditions expérimentales décrites dans l'exemple 18.
Initial Final
Entrée Solvant E.e. (%) Sulfamide (%) Sulfonamide (%) E.e. (%) Sulfamide (%) Sulfonamide (%)
1 THF/H20 (95/5) 94,2 1,10 1,90 99,8 ND 0,40
2 THF/H20 (95/5) 94,8 0,12 0,11 99,4 ND 0,10

50
Acétone/
H20
(95/5)
94,8
0,06
0,24
98,2
ND
0,30
E.e. = excès énantiomérique ; ND = non détectable
Tableau 22
Les résultats reportés dans le tableau 22 montrent une augmentation de l'excès
énantiomérique de même qu'une diminution du sulfamide prochiral inférieur à la
5 limite de détection. La quantité de sulfonamide a diminuée également.
Exemple 20 :
Une suspension de (-)-modafinil énantiomériquement enrichi (12,15 g ; 0,044
moles) et THF (122 mL) a été chauffée lentement sous agitation jusqu'à dissolution
complète et portée ensuite à reflux. La solution a été refroidie à une vitesse contrôlée
de 0,5°C/min à 0°C et maintenue à cette température pendant 45 minutes. Le
sulfoxyde cristallisé a été filtré et séché à 40°C sous vide. Les résultats sont reportés
dans le tableau 23.
Rendement: 77,1 %
10
15
Initial Final
E.e. (%) Pureté (%) Sulfonamide (%) Sulfamide (%) E.e. (%) Pureté (%) Sulfonamide (%) Sulfamide (%)
99,2 98,50 0,25 0,28 100 99,71 0,05 0,01
E.e. = excès énantiomérique
Tableau 23
20
Dans les conditions expérimentales décrites au-dessus, l'étape de cristallisation
ajoutée a augmenté l'excès énantiomérique et le pourcentage global de pureté, tout en
diminuant les niveaux de sulfone formé ainsi que les niveaux de sulfamide prochiral
non traité restant.
51
Exemple 21 :
On a ajouté à un ballon de 250 mL contenant 180 mL de dichlorométhane, la
forme II du (-)-modafinil énantiomériquement enrichi (10 g ; 0,0 36 mole). Le
mélange a été chauffé à reflux et agité jusqu'à ce qu'une solution soit obtenue. 125
mL de solvant ont été condensés dans une extension de Dean Starck. La suspension
restante a été refroidie à température ambiante et placée ensuite dans un bain d'eau
glacée pendant 1 heure. Le sulfoxyde cristallisé a été filtré et séché à 40°C sous vide.
Rendement : 84,6 %.
initial Final
E.e. (%) Pureté (%) Sulfonamide (%) Sulfamide (%) E.e. (%) Pureté (%) Sulfonamide (%) Sulfamide (%)
99,2 98,50 0,25 0,28 100 99,71 0,03 0,02
E.e. = excès énantiomérique
10 Tableau 24
Dans les conditions expérimentales décrites au-dessus, l'étape de cristallisation
a augmenté le niveau de pureté. Les niveaux du sulfonamide et de sulfamide
prochiral ont diminués après ce traitement supplémentaire. Le sulfoxyde final a été
cristallisé sous la forme polymorphe IV.
15
Exemple 22 :
Une suspension de (-)-modafinil énantiomériquement enrichie (10 g ; 0,036
mole) dans l'acétonitrile (100 mL) a été chauffée à reflux sous agitation (350 tpm)
jusqu'à dissolution complète. Ensuite, la solution a été refroidie à 0°C à une vitesse
20 de -0,5°C/min et agitée (350 tpm) pendant 1 heure. Le sulfoxyde cristallisé a été
filtré et séché à 40 °C sous vide.
Rendement : 69,3 %.
25
52
Initial Final
E.e. (%) Pureté (%) Sulfonamide (%) Sulfamide (%) E.e. (%) Pureté (%) Sulfonamide (%) Sulfamide (%)
99,2 98,50 0,25 0,28 100 99,90 0,02 0,03
E.e. = excès énantiomérique
Tableau 25
Le (-)-diphénylméthylsulfinylacétamide a été obtenu avec un excès
énantiomérique de 100 % et les niveaux de sulfonamide et de sulfamide prochiral ont
5 diminué après le traitement de cristallisation supplémentaire.
10
Exemple 23
Une suspension de (-)-modafinil énantiomériquement enrichie (10 g ; 0,036
mole) dans l'acétate d'éthyle (150 mL) a été chauffée à reflux sous agitation (350
tpm). Ensuite du methanol (25 mL) a été ajouté pour atteindre la dissolution
complète. Ensuite, la solution a été refroidie à 0° C à une vitesse de -0,5°C/min et
agitée (350 tpm) pendant 45 minutes. Le sulfoxyde cristallisé a été filtré et séché à
40°C sous vide.
Rendement : 38 %.
Initial Final
E.e. (%) Pureté (%) Sulfonamide (%) Sulfamide (%) E.e. (%) Pureté (%) Sulfonamide (%) Sulfamide (%)
99,2 98,50 0,25 0,28 99,8 99,54 0,04 0,03
E.e. = excès énantiomérique
15
Tableau 26
20
Comme reporté dans le tableau 26, l'étape de cristallisation dans un mélange
d'acétate d'éthyle et de methanol a diminué les niveaux de sulfonamide et de
sulfamide prochiral de 84 % et 89 %, respectivement.
53
Exemple 24 : synthèse du diphénylméthylthioacétamide
Un réacteur équipé d'un agitateur et d'un tube d'introduction de gaz a été chargé
avec du méthyldiphénylméthylthioacétate (100 g ; 1 équivalent) et du methanol (300
mL ; 3 volumes) à température ambiante. Le mélange a été chauffé à 35°C. De
5 l'ammoniaque (7 équivalents) a été introduite en 3 heures, et le mélange a été mis en
contact à 35°C pendant 16 heures avant d'ajouter 3 équivalent d'ammoniaque. Quand
la réaction est terminée, le mélange est refroidi à 25°C et de l'eau (90 ml ; 0,9
volume) est ajoutée. Le mélange a été filtré et séché sous vide.
Rendement : 83 %
10 RMN-'H (CDC13, 400MHz): ô H 7,41 (d, 4H, H arom), 7,32 (t, 4H, H arom),
7,25 (t, 2H, H arom), 6,53 (s, IH, NH2), 6,22 (s, IH, NH2), 5,18 (s, IH, CH), 3,07 (s,
2H, CH2).
EP 04 769 402.1
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'un composé sulfoxyde de formule (I) soit comme un seul
énantiomère ou sous une forme énantiomériquement enrichie :
5 dans laquelle :
Y est -CN, -C(=0)X dans laquelle X est choisi parmi, -NR3R4, -OH, -OR5, -
NHNH2;
Ri, Ria, R2 and R2a sont identiques ou différents et sont choisis parmi un H,
halo, (Ci-C8)alkyle, (C2-C8)alcényle, (C2-C8)alcynyle, (C6-C10)aryle, (C5-
10 Cio)hétéroaryle, -CN, -CF3 , -N02, -OH, (CrC8)alkoxy, -0(CH2)mNR6R7, -
0C(=O)R8, -C(=0)ORg -C(=0)Rs, -OC(=0)NRoR7, -0(CH2)mORs -(CH2)mORs, -
NReR7, -C(=0)NRoR7;
R3 et R4 sont identiques ou différents et sont chacun choisi parmi un H, (Ci-Cô)
alkyle, hydroxy(Ci-C6)alkyle, -NHOH ou -OH, ou R3 et R4 peuvent également être
15 pris conjointement avec l'atome N par lequel R3 et R4 sont liés pour former un groupe
N-hétérocyclique à 5 à 7 chaînons;
R5 représente un alkyle, cycloalkyle, aralkyle, alkaryle, ou aryle;
Rô and R7 sont identiques ou différents et choisis parmi un H, (Ci-Cô) alkyle,
hydroxy(Ci-C6)alkyle, ou Rö et R7 peuvent également être pris conjointement avec
20 l'atome N par lequel Rô et R7 sont liés pour former un groupe N-hétérocyclique à 5 à
7 chaînons;
R8 représente un H, alkyle, cycloalkyle, aralkyle, alkaryle, ou aryle;
25
nest égal à 1, 2 ou 3 ; et
m est égal à 1, 2, 3, or 4 ;
comprenant les étapes consistant à :
a) mettre en contact un sulfure pro-chiral de formule (II)
dans laquelle Rl, R2, Rla, R2a, Y et n sont tel que définis au dessus,
avec un complexe métallique à ligand chiral, chois parmi un complexe à ligand chiral
de titane, zirconium, manganèse ou vanadium, une base organique et un agent
oxydant dans un solvant organique ; et éventuellement
10 b) isoler le sulfoxyde obtenu de formule (I).
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel Y est -C(=0)X.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel Ri, R2, Ria et R2a représentent
15 un H.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel n est
égal à 1.
20 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel X est
NH2 ou NHOH.
6. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le complexe métallique à ligand
chiral est un complexe à ligand chiral de titane.
7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel le ligand métallique chiral est un
complexe dialkyltartrate de titane.
5
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le
complexe métallique chiral est préparé à partir d'un composé métallique, un ligand
chiral et de l'eau.
9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel le complexe métallique à ligand
chiral est préparé avec 0,1 à 1 équivalent d'eau par rapport au composé métallique.
10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le complexe métallique à ligand
10 chiral est préparé avec 0,4 à 0,8 équivalent d'eau par rapport au composé métallique.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la
base est une amine tertiaire.
15 12. Procédé selon la revendication 11, dans lequel l'aminé tertiaire est la
diisopropyléthylamine ou la triéthylamine.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel
l'étape a) est réalisée en présence de 0,05 à 0,5 équivalent de base par rapport au
20 sulfure.
14. Procédé selon la revendication 13, dans lequel l'étape a) est réalisée en présence
de 0,1 à 0,3 équivalent de base.
25 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel
l'étape a) est réalisée en présence de 0,05 à 0,5 équivalent du complexe métallique à
ligand chiral par rapport au sulfure.
16. Procédé selon la revendication 15, dans lequel l'étape a) est réalisée en présence
30 de 0,1 à 0,3 équivalent du complexe métallique à ligand chiral.
17. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le
complexe métallique à ligand chiral est préparé à une température comprise entre
20°C et 70°C.
5 18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel le complexe métallique à ligand
chiral est préparé à une température comprise entre 40°C et 60°C.
19. Procédé selon la revendication 18, dans lequel le complexe métallique à ligand
chiral est préparé à une température comprise entre 50°C et 55°C.
10
20. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel
l'agent oxydant est mis en contact avec le sulfure, le complexe métallique à ligand
chiral et la base à une température comprise entre 0°C et 60°C.
15 21. Procédé selon la revendication 20, dans lequel l'agent oxydant est mis en contact
avec le sulfure, le complexe métallique à ligand chiral et la base à température
ambiante.
22. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel
20 l'agent oxydant est un peroxyde d'hydrogène, un hydroperoxyde de tert-butyle ou un
hydroperoxyde de cumène.
23. Procédé selon la revendication 22, dans lequel l'agent oxydant est
l'hydroperoxyde de cumène.
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24. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le
sulfoxyde obtenu est directement isolé par filtration.
25. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le
30 procédé comprend en outre une étape de cristallisation du produit obtenu dans l'étape
b).
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26. Procédé selon la revendication 25, dans lequel la cristallisation est réalisée dans
un mélange d'un solvant organique avec de l'eau.
27. Procédé selon la revendication 26, dans lequel le solvant organique est un alcool.
28. Procédé selon l'une quelconque des revendications 26 ou 27, dans lequel l'eau
représente jusqu'à 40 % en volume du mélange.
29. Procédé selon la revendication 25, dans lequel la cristallisation est une
10 cristallisation préférentielle.
30. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6 à 29, dans lequel Y
du composé sulfoxyde de formule (I) est -C(=0)X et X est -OH.
15 31. Procédé selon la revendication 30, dans lequel le composé sulfoxyde de formule
(I) est l'acide modafinique.
32. Procédé selon la revendication 30 ou 31, qui comprend en outre les étapes
ultérieures de conversion de X = -OH du sulfoxyde de formule (I) en X = -NH2.
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33. Procédé selon la revendication 32, qui comprend les étapes de :
a) estérification de la fonction acide carboxylique; et
b) amidation de l'ester résultant.
25 34. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6 à 29, dans lequel Y
du composé sulfoxyde de formule (I) est -C(=0)X et X est OR5, R5 étant comme
défini dans la revendication 1.
35. Procédé selon la revendication 34, dans lequel le composé sulfoxyde de formule
30 (I) est un ester de l'acide modafinique.
36. Procédé selon l'une quelconque des revendications 34 ou 35, qui comprend en
outre l'étape de conversion de X = -OR5 du composé sulfoxyde de formule (I) en X =
-NH2.
5 37. Procédé selon la revendication 36, dans lequel X = -OR5 du composé sulfoxyde
de formule (I) est converti en X = -NH2 par une réaction d'amidation.
38. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 3, 4 à 29, dans lequel Y du
sulfoxyde de formule (I) est CN.
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39. Procédé selon la revendication 38, qui comprend en outre l'étape de conversion
de Y = CN du composé sulfoxyde de formule (I) en Y = C(=0)NH2.
40. Procédé selon la revendication 39, dans lequel Y = CN est converti en Y =
15 C(=0)NH2 par oxydation ou hydrolyse du groupe CN.
41. Procédé selon la revendication 39 ou 40, dans lequel le
diphénylméthylsulfinylacétonitrile est converti en modafînil.
20 42. Procédé selon la revendication 4, dans lequel le sulfure de formule (Ha) dans
laquelle X = -NH2 est préparé à partir d'un sulfure de formule (IIb) dans laquelle X =
-OR5
R2a,
R2â

JL. mjX^X
^fCl-u OR,---------*- R1â T (CHï)n
Ri, Ria, R2, R2a, R5 et n étant tel que défini dans la revendication 1.
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43. Procédé selon la revendication 42, dans lequel Ri, Ria, R2, R2a sont un H, n est
égal à 1 et R5 est un alkyle.
44. Procédé selon la revendication 43, dans lequel le composé de formule (IIb) est le
5 méthyldiphénylméthylthioacétate (MDMTA).
45. Procédé selon l'une quelconque des revendications 43 ou 44, dans lequel le
composé de formule (IIb) est préparé à partir du benzhydrol.
10 46. Procédé selon la revendication 44, dans lequel le MDMTA est préparé à partir du
benzyhydrol par le procédé comprenant les étapes de :
al) conversion de benzhydrol en carboxylate de benzhydryle, et
bl) conversion de carboxylate de benzhydryle en MDMTA.
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